Вегетотропные средства Лекция 4 Холинергические средства. - презентация

1 Вегетотропные средства Лекция 4 Холинергические средства

2 «Вегетотропные средства» – вещества, влияющие на функции вегетативной нервной системы Органы, получающие вегетативную иннервацию, обладают физиологической активностью и нервное воздействие только усиливает или ослабляет изначальную их функцию. Фармакологическое воздействие способствует имитации реакций, которые можно получить при стимуляции того или иного отдела вегетативной нервной системы. Поэтому не только фармакологические свойства вегетропных средств, но и их побочные и токсические эффекты предопределены функциями вегетативной нервной системы. Все это обязывает четко знать анатомо-физиологические особенности различных отделов вегетативной нервной системы, классификации фармакологических средств, влияющих на различные отделы вегетативной нервной системы, механизмы действия этих препаратов, а также побочные и токсические эффекты.

3 Анатомические особенности вегетативной нервной системы. Вегетативная нервная система состоит из двух отделов: симпатической и парасимпатической. В обоих отделах нервный импульс передается от вегетативных центров к периферии посредством двух нейронов. Первый из которых находится в ЦНС. Второй - в вегетативном ганглии. Нервные центры симпатической нервной системы имеют тораколюмбальную локализацию. Нейроны этих центров расположены в боковых рогах серого вещества в спинном мозге на протяжении от верхнего грудного до 4-5 поясничного сегментов (Th 1-L5). Преганглиорнарные проводники симпатической нервной системы покидают спинной мозг и входят в ганглии. Второй нейрон (постганглионарный) находится в симпатическом вегетативном ганглии, имеющем превертебральную локализацию. В связи с этим аксон преганглионарного нейрона симпатической нервной системы – короткий, а постганглионарный – длинный (протягивается до эффекторной ткани иннервируемого органа).

4 Преганглионарные нейроны парасимпатической нервной системы имеют краниосакральную локализацию. Краниальные нейроны находятся в ядрах черепно- мозговых нервов (3, 7, 9, 10 пар). Спинномозговая часть нейронов находится в боковых рогах трех сегментов крестцового отдела. Аксоны этих нейронов иннервируют органы брюшной полости. Вегетативные ганглии парасимпатической нервной системы находятся вблизи иннервируемого органа или в органе (интрамуральная локализация). Поэтому аксон преганглионарного нейрона – длинный, а постганглионарного – короткий.

5 Анатомические отличия отделов вегетативной н.с. Отдел н.с.Симпатическая Парасимпатическая Локализация преганглионарных нейронов Тораколюмбальная локализация: Th 1-L5 Краниосакральная локализация: в ядрах 3, 7, 9, 10 пар черепно-мозговых нервов и S1-3 Локализация вегетативных ганглиев Паравертебральная Интрамуральная Аксон 1 нейрона Короткий.Длинный Аксон 2 нейрона Длинный Короткий.

6 Парасимпатическая нервная система выполняет трофические функции. Симпатическая нервная система выполняет функции адаптации организма к стрессу, а также некоторые трофические функции. Поскольку большинство эффектов симпатического и парасимпатического отделов являются противоположными их взаимоотношения характеризуются иногда как антагонистические. Вместе с тем, существующие взаимосвязи между высшими вегетативными центрами и даже на уровне постганглионарных синапсов в тканях, получающих двойную иннервацию Физиологические особенности вегетативной нервной системы.

7 Холинергические средства – это группа лекарственных средств, обладающие способностью влиять на холинорецепторы в синапсах эфферентной иннервации. В холинергических синапсах передача возбуждения осуществляется медиатором ацетилхолином. Ацетилхолин образуется из холина и ацетилкоэнзима А в цитоплазме окончаний холинергических нервов Ац=Ац КоА+холин Ац Холинорецепторы Холинорецепторы, возбуждаемые ацетилхолином, обладают неодинаковой чувствительностью к некоторым фармакологическим средствам. На этом основано выделение так называемых: 1) мускариночувствительных и 2) никотиночувствительных холинорецепторов, то есть М- и Н -холинорецепторы АХЭ холин Уксусная кислота

8 Локализация и функции рецепторов холинергического синапсов. цнс Симп нс Парасим нс Ядра двиг нейр Ганглий надпочечник Синокаротидные клубочки Ганглий Эффекторный орган пснс Скелетн. мышцы Эффекторный орган снс Н-холинорец Адренорец Н-холинорец М-холинорец Н-холинорец

9 Холинергические синапсы локализованы в вегетативных ганглиях как симпатической, так и парасимпатической нервной систем. В этих синапсах импульсы передаются на Н-холинорецепторы постсинаптической мембраны постганглионарного нейрона. Н- холинорецепторы имеют еще ряд локализаций: -холинорецепторы мозгового вещества надпочечников, стимуляция которых приводит к выбросу в кровь эндогенного адреналина; -холинорецепторы синокаротидной зоны, стимуляция которых приводит к рефлекторному возбуждению дыхательного центра; -у окончания двигательных нейронов находятся Н-холинорецепторы скелетной мускулатуры, чья стимуляция приводит к повышению тонуса скелетной мускулатуры; -холинорецепторы ЦНС (в ядрах двигательных нейронов, в продолговатом мозге и др.)

10 Посредством холинергических синапсов передается возбуждение на М- холинорецепторы эффекторной ткани от окончаний постганглионарных нейронов парасимпатической нервной системы. Таким образом все органы, иннервируемые парасимпатической нервной системой, имеют М-холинорецепторы: все гладкомышечные органы (стимуляция приводит к повышению тонуса этих органов) все железы внешней секреции (стимуляция приводит к повышению секреции) проводящая система сердца имеет вагусную иннервацию (стимуляция приводит к брадикардии) в органе зрения, иннервируемом глазодвигательным нервом, имеется 2 локализации М- холинорецепторов: 1) В круговой мышце глаза, повышение тонуса которой приводит к сужению зрачка и снижению внутриглазного давления; 2) в ресничной мышце, сокращение которой приводит к спазму аккомодации в ЦНС (во всех отделах).

11 Классификация холинергических средств I. М-, Н-холиномиметические средства: ацетилхолин, карбохолин II. М-холиномиметические средства (антихолинэстеразные средства, АХЭ) а) обратимого действия: прозерин, галантамин, физостигмин, оксазил, эдрофоний, пиридостигмин б) необратимого действия: фосфакол, армен - инсектициды (хлорофос, карбофос, дихлофос) - фунгициды (пестициды, дефолианты) - боевые отравляющие вещества (зарин, зоман, табун) III. М-холиномиметики: пилокарпин, ацеклидин, мускарин IV. М- холиноблокаторы (препараты группы атропина) а) неселективные: атропин, скополамин, платифиллин, метацин б) селективные (М1 - холиноблокаторы): пирензипин (гастроцепин) V. Н-холиномиметики: цититон, лобелин, никотин VI. Н-холиноблокаторы а) ганглиоблокаторы: бензогексоний, перилен, гигроний, арфонад, пентамин б) миорелаксанты: тубокурарин, панкуроний, анатруксоний, дитилин

12 М-, Н-холиномиметики: Ацетилхолин (синтетические аналоги – Карбохолин, метахолин) В качестве лекарственного средства ацетилхолин практически не применяют, так как он действует резко, быстро, практически молниеносно, очень кратковременно (минуты). При приеме внутрь неэффективен, так как гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой. В виде хлорида ацетилхолин используют в экспериментальной физиологии и фармакологии. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АЦЕТИЛХОЛИНА Взаимодействуя с холинорецепторами и изменяя их конформацию, ацетилхолин изменяет проницаемость постсинаптической мембраны. При возбуждающем эффекте ацетилхолина ионы Na проникают внутрь клетки, приводя к деполяризации постсинаптической мембраны. Это проявляется локальным синаптическим потенциалом, который достигнув определенной величины, генерирует потенциал действия. Местное возбуждение, ограниченное синаптической областью, распространяется по всей мембране клетки

13 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ АЦЕТИЛХОЛИНА При системном действии ацетилхолина (в/в введение недопустимо, так как резко понижается АД) преобладают М-холиномиметические эффекты: брадикардия, расширение сосудов, повышение тонуса и сократительной активности мышц бронхов, ЖКТ. Стимулирующее влияние ацетилхолина на Н- холинорецепторы вегетативных ганглиев также имеет место, но оно маскируется М- холиномиметическим действием. Ацетилхолин вызывает стимулирующий эффект и на Н- холинорецепторы скелетных мышц

14 Антихолинэстеразные средства (АХЭ) прозерин, галантамин, физостигмин, оксазил, эдрофоний, пиридостигмин, фосфакол, армен МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ. АХЭ ингибирует, блокирует ацетилхолинэстеразу. Ингибирование фермента сопровождается накоплением медиатора ацетилхолина в области синапса, то есть в области холинорецепторов. Под влиянием АХЭ замедляется скорость разрушения ацетилхолина, который и проявляет более длительное действие на М- и Н-холинорецепторы. Таким образом, эти препараты действуют аналогично М, Н- холиномиметикам, но эффект антихолинэстеразных средств опосредован через эндогенный (собственный) ацетилхолин. АХЭ обладают также некоторым и прямым возбуждающим действием на М- и Н-холинорецепторы.

15 Исходя из стойкости взаимодействия антихолинэстеразных препаратов с ацетилхолинэстеразой, их подразделяют на 2 группы: 1) АХЭ средства обратимого действия. Их действие длится 2-10 часов. К ним относятся: физостигмин, прозерин, галантамин и другие. 2) АХЭ средства необратимого типа действия. Эти средства очень мощно связываются с ацетилхолинэстеразой на много дней, даже месяцев. К ним относятся: армен, фосфакол и другие антихолинэстеразные средства из группы фосфорорганических соединений (инсектициды, фунгициды, гербициды, БОВ).

16 ПРИЗНАКИ ОТРАВЛЕНИЯ ФОС И АХЭ ВЕЩЕСТВАМИ: Эффекты связаны с возбуждением М-холинорецепторов (мускариновые эффекты) соответствуют клинике при отравлении грибами (мухоморами), содержащими мускарин: 1) спазм зрачка (миоз); 2) сильнейший спазм ЖКТ (тенезмы, боли в животе, диарея, рвота, тошнота); 3) тяжелый спазм бронхов, удушье; 4) гиперсекреция всех желез (слюнотечение, отек легких - булькание, хрипы, чувство стеснения за грудиной, одышка); 5) кожа мокрая, холодная, липкая. Никотиновые эффекты проявляются судорогами, подергиваниями мышечных волокон, сокращениями отдельных групп мышц, общей слабостью и параличом вследствии деполяризации. Со стороны сердца может отмечаться как тахикардия, так и (чаще) брадикардия. Центральные эффекты: головокружение, возбуждение, спутанность сознания, гипотензия, угнетение дыхания, кома. Смерть обычно наступает вследствие недостаточности дыхательной функции.

17 Побочные эффекты АХЭ: При передозировке или повышенной чувствительности могут быть такие нежелательные реакции как усиление тонуса кишечника (вплоть до поноса), брадикардия, бронхоспазм (особенно у лиц, склонных к этому). Противопоказания: эпилепсия, гиперкинезия, бронхиальная астма, стенокардия, атеросклероз, у больных с нарушением глотания и дыхания. Выбор препаратов АХЭ средств определяется их активностью, способностью проникать через тканевые барьеры, длительностью действия, наличием раздражающих свойств, токсичностью.

18 ПОМОШЬ ПРИ ОТРАВЛЕНИИ ФОС И АХЭ Удалить ФОС с места введения. С кожных покровов и слизистых ФОС следует смыть 3-5% раствором НАТРИЯ ГИДРОКАРБОНАТА или просто водою с мылом. При интоксикации вследствие попадания веществ внутрь, необходимо промывание желудка, назначение адсорбирующих и слабительных средств, используют высокие сифонные клизмы. Если ФОС попало в кровь, ускоряют его выведение с мочой (форсированный диурез). Эффективно применение ГЕМОСОРБЦИИ, гемодиализа и перитонеального диализа. Медикаментозная терапия (антидоты) М-холиноблокаторы: в/в ввести АТРОПИН в больших дозах ( мл суммарно) в зависимости от степени интоксикации. При этом частота пульса не должна превышать 120 ударов в 1 минуту. Реактиваторы ацетилхолинэстеразы: ДИПИРОКСИМ - четвертичный амин, а также ИЗОНИТРОЗИН - третичный амин; (aмпp., 15% - 1 мл). Дипироксим назначают парентерально (по 1-3 мл п/к и только в особо тяжелых случаях в/в).

19 Исходя из стойкости взаимодействия антихолинэстеразных препаратов с ацетилхолинэстеразой, их подразделяют на 2 группы: 1) АХЭ средства обратимого действия. Их действие длится 2-10 часов. К ним относятся: физостигмин, прозерин, галантамин и другие. 2) АХЭ средства необратимого типа действия. Эти средства очень мощно связываются с ацетилхолинэстеразой на много дней, даже месяцев. К ним относятся: армен, фосфакол и другие антихолинэстеразные средства из группы фосфорорганических соединений (инсектициды, фунгициды, гербициды, БОВ).

20 Эффекты АХЭ, связанные с воздействием на М-холинорецепторы: а) суживают зрачок (миоз), что связано с опосредованным возбуждением М- холинорецепторов круговой мышцы радужки (m. sphincter puрillae) и сокращением этой мышцы; б) снижают внутриглазное давление, что является результатом миоза. Радужка при этом становится тоньше, в большей степени раскрываются углы передней камеры глаза и в связи с этим улучшается отток (реабсорбция) внутриглазной жидкости через Фонтановы пространства и Шлеммов канал. в) вызывают спазм аккомодации (приспособления). В этом случае, средства опосредованно стимулируют М-холинорецепторы ресничной мышцы (m. ciliaris), имеющей только холинергическую иннервацию. Сокращение указанной мышцы расслабляют Циннову связку и, соответственно, увеличивает кривизну хрусталика. Хрусталик становится более выпуклым, а глаз устанавливается на ближнюю точку видения (вдаль плохо видит). г) усиливают тонус всех гладкомышечных органов (ЖКТ, бронхи, мочевыводящие, желчевыводящие пути) д) усиливают секреторную активность желез внешней секреции (слюнных, бронхиальных, кишечника, потовых) е) СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА. Снижают частоту сокращений сердца и обладают тенденцией к снижению АД. Круговая мышца зрачок Циннова связка Ресничная м-ца хрусталик

21 ЭФФЕКТЫ АХЭ ПРИ ДЕЙСТВИИ НА Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ (НИКОТИНОПОДОБНЫЕ ЭФФЕКТЫ): Облегчение нервно-мышечной передачи и передачи возбуждения в вегетативных ганглиях Результат: значительное повышение силы сокращения скелетных мышц

22 Показания к применению АХЭ, связанные с М-рецепторами: при открытоугольной форме глаукомы (0, 5% р-р 1-2 капли 1- 4 раза в день); для устранения послеоперационных атонии кишечника и мочевого пузыря. Показания к применению АХЭ, связанные с Н-рецепторами: Миастения. Miasthenia gravis - нервно мышечное заболевание с двумя характерными, протекающими параллельно процессами: а) поражение мышечной ткани по типу полимиозита (аутоиммунные нарушения); б) поражение синаптической проводимости, синаптический блок (синтез Ацетилхолина меньше, затруднение его освобождения, недостаточная чувствительность рецепторов). Клиника: мышечная слабость и резкая утомляемость. В неврологической практике при параличах, парезах, возникающих после механических травм, после перенесенного полиомиелита (остаточные явления), энцефалита, неврита зрительного нерва, при невритах. При отравлениях ганглиоблокаторами. При передозировке миорелаксантов (мышечная слабость, угнетение дыхания) антидеполяризующего действия (в/в до мл 0, 05% р-ра) например d-тубокурарином.