Опыт применения Топирамата (топамакс) у больных эпилепсией детского возраста Зыков В.П., Милованова О.А., Степанищев И.Л., Бадалова С.Т.

Немного истории 1980 г – синтезирована молекула топирамата 1985 г. – Топамакс испытан на добровольцах 1986 г. – Топамакс назначен первому пациенту С 2004 – более четырех миллионов пациентов в мире принимают Топамакс

Монотерапия эпилепсии (новые противоэпилептические препараты) Зарегистрированы 3 препарата - окскарбазепин (Трилептал), ламотриджин (Ламиктал) и топирамат (Топамакс) при монотерапии эпилепсии. Только топирамат (Топамакс) и ламотриджин (Ламиктал) зарегистрированы для монотерапии генерализованных эпилептических приступов. Только топирамат (Топамакс) разрешен к применению у детей старше двух лет как в дополнительной, так и в монотерапии эпилепсии

Препарат Топамакс введен в Федеральный льготный список с 1 июня 2005 года. Приказ 245 от 8 апреля 2005 года Регистрационный номер 6485

Механизм действия Топирамата Блокада вольтаж-зависимых натриевых каналов. Блокада вольтаж-зависимых кальциевых каналов. Усиление действия GABA на GABA A рецепторы. Блокада медиаторов возбуждения (глутамата).

ВНУТРИ-клеточная среда Действие на натриевые каналы

Действие на кальциевые каналы топирамат Инактивация канала

Действие на ГАМК-А рецепторы Место связывания ГАМК Место связывания топирамата

Действие на рецепторы глутамата Глутамат

Особенности фармакокинетики : Выраженный период полужизни препарата – часа Линейная зависимость между суточной дозой и плазменной концентрацией Быстрое достижение пика концентрации – 2-3 ч Незначительное связывание с белками плазмы – % Вывод в неизменном виде через почки Преимущества Топирамата

Уровень ремиссий при монотерапии у 119 детей с впервые выявленной эпилепсией (генерализованные и парциальные приступы) Wheless et al.; Neurology; 2001; V.56 (3)

Монотерапия Топамаксом ® у детей и взрослых позволяет добиться отсутствия приступов у 54,5% больных

Парциальные или генерализованные тонико- клонические приступы у детей (в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиэпилептическими препаратами, Дополнительная терапия при лечении приступов, связанных с синдромом Леннокса – Гасто, Впервые диагностированная эпилепсия у взрослых и детей старше 2 лет. Инструкция по медицинскому применению препарата Топамакс. Фармакологический комитет МЗ РФ (2002)

Рекомендации Международной противоэпилептической лиги (ILAE) по лечению эпилепсии (2004г). Парциальная эпилепсия у детей: карбамазепин, топирамат, клобазан. Генерализованная эпилепсия у детей: Вальпроаты (только у мальчиков), топирамат, Ювенильная миоклоническая эпилепсия: Вальпроаты (только у мальчиков), топирамат, леветирацетам, ламотриджин. Рекомендации разработаны с участием 10 всемирноизвестных эпилептологов:Elinor Ben-Menachem (Швеция), Reetta Kalviainen (Финляндия), David Chadwick (Великобритания), Emilio Perucca (Италия), Tracey Glauser (США), Blaise Bourgeois (США), Marelisa Guerreiro (Бразилия).

Клиническая база кафедры Детская Тушинская Городская Больница

Материалы и методы обследования Проанализирован опыт применения топирамата (топамакса) у 20 пациентов за период с января 2004 г по апрель 2005 г Монотерапия - 12 пациентов, Политерапия - 8 больных. Возраст: от 8 мес до 14 лет 6 мес.

Распределение больных по формам эпилепсии

Длительность заболевания

Виды эпилептических приступов: простые, сложные парциальные их сочетание, генерализованные, cочетание парциальных и генерализованных. Средняя частота приступов/мес: Варьировала от единичных приступов в месяца до десятков в течение дня. Все пациенты до назначения топамакса принимали один-два антиэпилептических препарата в предельной суточной дозе без эффекта.

Эффективность монотерапии при лечении топираматом различных форм эпилепсии

Результаты исследования монотерапия (собственные данные) Минимальная эффективная доза топирамата при монотерапии 5 мг/кг/сут (собственные данные).

К.Д.8 л, девочка. Диагноз: Доброкачественная идиопатическая парциальная эпилепсия с центро- темпоральными спайками. Монотерапия топамаксом в дозе 4,5 мг/кг/сут. Клиническая ремиссия – 9 мес. Побочные эффекты: не выявлены.

До лечения Топамаксом К.Д. 8 лет (Доброкачественная идиопатическая парциальная эпилепсия с центро-темпоральными спайками)

К.Д. 8 лет (Доброкачественная идиопатическая парциальная эпилепсия с центро-темпоральными спайками). Повторная ЭЭГ на монотерапии топамаксом в дозе 4,5 мг/кг/сут

Результаты исследования политерапия 8 пациентов получали политерапию топамаксом из расчета - 4 до 10 мг/кг/сут в комбинации с депакином, один больной из расчета - 5 мг/кг/сут в сочетании с тегретолом. Клиническая ремиссия от 6 мес до 1 года 6 мес. Побочные эффекты - не выявлены.

Топирамат (топамакс) Монотерапия Детям старше 2 лет - 0,5 - 1 мг/кг/сут в первую неделю лечения, в течение 1 нед однократно, на ночь, со 2 нед наращивание дозы на 0,5 - 1 мг/кг/сут, разделив на 2 приема до достижения клинического эффекта. Максимальная доза - 10 мг/кг/сут. Отменять постепенно: уменьшение на 100 мг в течение недели.

Рекомендуемый начальный целевой диапазон доз при монотерапии топираматом у детей в возрасте старше 2 лет составляет мг/кг/сут. Инструкция по медицинскому применению препарата (2002). Минимальная эффективная доза топирамата при монотерапии 5 мг/кг/сут (собственные данные). Средняя эффективная доза топирамата в составе комбинированной терапии у детей старше 2 лет от 5,0 до 9,0 мг/кг/сут (с соблюдением 2х кратного приема) Инструкция по медицинскому применению препарата (2002).

TPM 100 мг (N=210) CBZ 600 мг (N=126) VPA 1250мг (N=78) Парестезии Уменьшение аппетита Потеря веса Слабость Головная боль Тошнота Головокружение Боль в животе Сыпь Менструальные нарушения Тремор Сонливость Аллопеция Прибавка в весе Число больных, % Privitera MD et al. Acta Neurol Scand 107:165, 2003 Наиболее распространенные побочные эффекты при монотерапии

Некоторые побочные эффекты при монотерапии Топамаксом значительно реже встречаются у детей, чем у взрослых При суточной дозе от 200 до 500 мг Парестезии – в 5 раз реже; Сонливость – в 17 раз реже; Потеря веса – в 4 раза реже; S.D. Silberstein et al. Clin. Therapeutics; 2004; V.27 (2); p

Рекомендации по ведению пациентов на ТМП 1. Общий анализ мочи 2. Исследование мочи назначают до начала терапии антиконвульсантами, далее в динамике ежемесячно в течение первого года, после года – 1 раз в 3 месяца.) 3. Повышенный риск нефролитиаза при приёме топирамата. Для снижения риска нефролитиаза увеличение объёма потребляемой жидкости. 4. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек.

Международный опыт и результаты собственных наблюдений при использовании Топирамата (топамакса) в монотерапии и политерапии эпилепсии в детском возрасте свидетельствуют о его эффективности.

R. Guerrini: Топирамат эффективный и хорошо переносимый препарат, который может использоваться в качестве препарата первой очереди выбора в лечении эпилепсии. Epilepsia; 2004; V.45 (Suppl.3)