Несовместимость. Рациональное комбинирование. Лекция по фармакологии: Романов Борис Константинович, доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии

Определения терминов Фармакотерапия – лечение заболеваний ЛС: 1. Монотерапия – терапия одним ЛС. 2. Политерапия – терапия несколькими ЛС (у 1 пациента): Комбинированная терапия – политерапия одного заболевания (этио.. + пато..+ симптом..). Комплексная терапия – политерапия полипатии (нескольких болезней). Полипрагмазия – необоснованная политерапия. Политерапия 1-5 ЛП приводит к развитию НЯ у 4% пациентов (16-20 ЛП - у 54%). В норме врач редко назначает более 3-5 ЛП. Для большинства болезней достаточно 200 ЛП. > 60 лет = 8-14 Ds

4 класса взаимодействия КлассОписаниеПримерДействия АНе значимое взаимодействие Ранитидин+ Фенобарбитал Корректи- ровка фармако- терапии не требуется ВВзаимодействие не описано - СИзменение эф- фекта терапии Варфарин + Фенобарбитал Корректи- ровка дозы + мониторинг DНеэффектив- ность терапии. Риск тяжелых НЯ Пропранолол + Верапамил (полная АВБ) Применение недопустимо

ФАКТОРЫ РИСКА ОСЛОЖНЕНИЙ ПОЛИТЕРАПИИ: 1. ЛС - большие дозы и быстрый темп их увеличения, средства агрессивной терапии – реанимация, ГКС, АБ, цитостатики, иммуннодепрессанты. 2. Пациент - детский или старческий возраст, недостаточная самодисциплина, нарушения функции выделительных органов (почечная, печеночная недостаточность) - гипоксемия, нарушения КЩБ.

Политерапия – факторы «Против» 1.Снижение «Комплайенса» (сотрудничества): ошибки при приеме 1 таблетки – в 7% случаев, 2 таблеток – 30%, 3 – 60%, 4 – 70%. У 15-82% больных – недостаточный прием медикаментов (причина неэффективности терапии). 2.Сложность оценки терапевтических и токсических эффектов, диагностики ex juvantibus 3.Повышение стоимости лечения 4.Появление «стертых» форм болезней 5.Прогрессивный риск НЕСОВМЕСТИМОСТИ

Комбинированные ЛС Коррекция эффекта BASIS (TBC + Вит.В) Решение проблем терапии полипатий и комплайнса Маркетинговый ход («новый» ЛП из «старых», РФ).

Условия рационального комбинирования 1.Точный диагноз - учет нозологии основного и сопутствующих заболеваний, их стадий, формы, степени тяжести, наличия осложнений и индивидуальных особенностей пациента. 2.Знание патогенеза и патофизиологии заболевания. 3.Знание фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных препаратов, их метаболизма и элиминации в норме и при данной патологии, нежелательных побочных явлений и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ в организме.

ПРИНЦИПЫ РАЦИОНАЛЬНОГО КОМБИНИРОВАНИЯ ЛВ 1.ПРИЦЕЛЬНОСТЬ, прямо направленная на причину или главное обратимое звено болезни 2.СТУПЕНЧАТОСТЬ (этапность) хронических доброкачественно протекающих болезней 3.ИНДИВИДУАЛИЗАЦИЯ – адаптация избранной схемы лечения к конкретному больному 4.УЧЕТ ПРОТИВОПОКАЗАНИЙ 5.АДЕКВАТНЫЙ КОНТРОЛЬ ТЕРАПИИ 6.КОМПЛАЙНС – сотрудничество пациента и врача.

Несовместимость ЛВ с другими лекарственными веществами I. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ II. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ (вне организма человека)(в организме человека) ИЗУЧАЕТ ФАРМАЦЕВТИКА Vertae

II. Фармакологическая несовместимость ЛВ с другими лекарственными веществами 1. ФАРМАКО-2. ФAРМАКО- КИНЕТИЧЕСКАЯДИНАМИЧЕСКАЯ На этапах: 1.Всасывания, 2. Распределения, Синергизм Антагонизм 3. Метаболизма, 4. Экскреции Появление новых эффектов (в т.ч. неблагоприятных)

Фармакокинетическая несовместимость ЛВ НА ЭТАПЕ ВСАСЫВАНИЯ в ЖКТ 1.Влияние ЛВ на величину рН в ЖКТ (повышение рН повышает степень ионизации слабых кислот, что замедляет их всасывание) Пример несовместимости: Антациды и прямые антикоагулянты, НПВС, сердечные гликозиды, сульфаниламиды, нитрофураны

2. Влияние ЛВ на моторику ЖКТ (основная часть ЛВ всасывается в проксимальном отделе тонкого кишечника, поэтому от скорости эвакуации содержимого желудка зависит время наступления эффекта и его интенсивность) Пример несовместимости: М-холиноблокаторы и наркотики замедляют эвакуацию и повышают токсичность препаратов железа, сердечных гликозидов и НПВС Метоклопрамид ускоряет перистальтику ЖКТ, на его фоне быстрее начинается действие этилового спирта, парацетамола, тетрациклинов и бенздиазепинов. Однако медленно резорбирующиеся ЛВ (сердечные гликозиды, циметидин и др.) не будут успевать всасываться, и это снизит терапевтический эффект.

3. Влияние ЛВ на мембранные транспортные системы ЖКТ (активность ферментов и состояние мембран эпителия кишечника) Некоторые ЛВ повреждают клетки слизистых оболочек Пример несовместимости: Аминогликозиды, полимиксины, тетрациклины – снижают резорбцию железа, цианокобаламина и фолиевой кислоты Так, прием аминогликозидов в 3 раза снижает уровень дигоксина в крови. Дифенин – тормозит всасывание фолиевой кислоты с развитием мегалобластической анемии.

Фармакокинетическая несовместимость ЛВ с другими лекарственными веществами НА ЭТАПЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ Связь с белками и ТранспортТранспорт форменными через тканевыев очаг элементами кровибарьерывоспаления и к рецепторам

Несовместимость ЛВ с другими лекарственными веществами НА ЭТАПЕ СВЯЗИ С БЕЛКАМИ Большинство ЛВ - органические вещества с высоким сродством к белкам плазмы крови (в основном - к альбуминам, имеющим 4 вида «точек связывания»). Поэтому они могут вытеснять из связи с белками другие ЛВ, являющиеся органическими веществами, но имеющими меньшую степень сродства, или вытесняться ЛВ с большим сродством. Альбумин (полианион) _ _ _ _ Лекарство (катион)

Эффект «вытеснения» непродолжителен: увеличение концентрации свободной формы препарата не только оказывает влияние на активные центры, но и изменяет его распределение в тканях и элиминацию. В конечном итоге достигается новое равновесие, при котором концентрация свободной формы препарата достигает того же уровня, что и до его вытеснения. С t

Длительное повышение концентрации (и клинические последствия) возможны : При насыщении мест распределения и элиминации. При малой широте терапевтического действия вытесняемого препарата С t

Вытесняются большинством НПВС Метотрексат (особенно салицилатами, угнетающими его секрецию в проксимальных канальцах почек) Прямые (включая малые дозы гепаринов) и непрямые антикоагулянты (особенно при парентеральном введении диклофенака и кеторолака) Хинолоны (включая фторхинолоны) и аминогликозиды (включая III поколение – амикацин) Сульфаниламиды (включая пероральные анти- диабетические средства) Противоэпилептические средства (особенно фенитоин), угнетающие его секрецию в проксимальных канальцах почек)

НЕСОВМЕСТИМОСТЬ при изменении реологических свойств крови и изменения степени вентиляции бронхов АСК, ксантинола никотинат, пентоксифиллин, этамзилат, дипиридамол – снижают вязкость крови и агрегацию тромбоцитов. Бета-адреномиметики расширяют бронхи для лучшего поступления кромолина-натрия или беклометазона дипропионата.

Несовместимость ЛВ с другими лекарственными веществами НА ЭТАПЕ ТРАНСПОРТА ЧЕРЕЗ ТКАНЕВЫЕ БАРЬЕРЫ Ускорение транспортаЗамедление транспорта МетилксантиныАнтибрадикининовые Нейтральный заряд,средства (пармидин)

Несовместимость ЛВ с другими лекарственными веществами НА ЭТАПЕ ТРАНСПОРТА В ТКАНИ - В ОЧАГ ВОСПАЛЕНИЯ или к РЕЦЕПТОРУ Ускорение транспортаЗамедление транспорта Липофильность, малыйБольшой размер размер и плоская формамолекулы, + заряд

Несовместимость ЛВ с другими лекарственными веществами НА ЭТАПЕ МЕТАБОЛИЗМА I фаза метаболизмаII фаза метаболизма БиотрансформацияКонъюгация (снижение фармако-(увеличение гидро- логической актив-фильности – водо- ности)растворимости)

Изоферменты цитохрома Р-450 (их вклад в окисление ЛВ в печени, %) Изоф. вклад % ИндукторыИнгибиторы 1А12,5Полициклические углеводороды 1А28,2Полициклические углеводороды, барбитураты, дифенин, рифампицин Амитриптилин, верапамил, тиклопидин, макролиды, фторхинолоны, нитрофураны, эстрогены 2А62,5БарбитуратыРитонавир 2В63,4Барбитураты, гексамидин, дифенинОрфенандрин 2С8?Барбитураты, гексамидин- 2С915,8Дифенин, рифампицинНПВС, амиодарон, флувастатин, зафирлукаст, тетурам, сульфаметоксазол 2С18?-Циметидин 2С198,3Барбитураты, гексамидин, дифенин, рифампицин Имипрамин, флувоксамин, флуоксетин, омепразол, этиловый спирт 2D618,8-Галоперидол, имипрамин, флуоксетин, пароксетин, сертралин, хинидин, амиодарон, циметидин, эстрогены 2Е14,1Этиловый спирт, пиразол, пиридинТетурам, ритонавир 3А434,1Барбитураты, противоэпилептич., ГКС, рифампицин, зверобой. Антидепрессанты, бензодиазепины, макролиды, азолы, грейпфрутовый сок. 3А511Барбитураты, противоэпилептич., рифампицин Азолы - противогрибковые и антипротозойные (кроме Гайро).

Ингибиторы монооксигеназной активности - варфарин, сульфаниламиды, метронидазол, изониазид и др. Эти препараты могут воздействовать на метаболизм любого другого препарата, инактивируемого в печени, но лишь тогда, когда оба препарата связываются активным центром одной и той же монооксигеназы. МАО 1 2 Варфарин, СА, метронидазол, изониазид и др. ЛВ

НПВС тормозят метаболизм Противоэпилептических средств (особенно фенитоина) и наоборот, метаболизм НПВС может тормозится другими ЛС: так, Циклоспорин тормозит метаболизм диклофенака (надо снизить в 2 раза дозу диклофенака)

Несовместимость ЛВ с другими лекарственными веществами НА ЭТАПЕ КОНЪЮГАЦИИ Нуждаются в конъюгации Не нуждается в конъюгации Органические кислоты: Нимесулид 1. Сульфатирование 2. Глюкуронирование (гидролиз NO 2 в 4 положении) 3. Гидроксилирование NO 2 – ингибитор экспрессии + глутатион !!! гена ЦОГ-2 в 1-й хромосоме – некроз гепатоцитов !!! } 80%

Несовместимость ЛВ с другими лекарственными веществами НА ЭТАПЕ ЭЛИМИНАЦИИ Большинство НПВС (особенно индометацин) снижают (за счет угнетения ЦОГ-1): скорость клубочковой фильтрации, скорость образования мочи, клиренс свободной воды, экскрецию электролитов. и нарушают элиминацию лекарственных средств, выделяющихся преимущественно через почки: Vertae

НВПС снижают элиминацию Метотрексата – снижение почечной фильтрации -лактаминов (пенициллины, цефалоспорины) Сердечных гликозидов (дигоксина), особенно индометацин – снижение почечной фильтрации Аминогликозидов, особенно индометацин у недоношенных детей Препаратов лития, фуросемида, гидрохлортиазида и бакелофена (имеет малое клиническое значение)

Препараты с плохой элиминацией и, соответственно, с длительным периодом выведения (мелоксикам): кумулируют, особенно у пациентов с заболеваниями почек.

Фармакодинамическое взаимодействие ЛВ СИНЕРГИЗМ: 1- потенцирование 2- суммирование 3- инфрааддитивный эффект 4- АНТАГОНИЗМ 5- Синергоантагонизм

Синергизм ЛВ – потенцирование риска НЯ !!! 1.Глюкокортикоиды и бифосфонаты (алендрониевая кислота) – потенцируется риск гастродуоденопатии 2.Антипсихотические средства (производные фенотиазина - галоперидол) потенцируют угнетение ЦНС индометацином – сонливость, кома.

Антагонизм ЛВ (на примере НПВС) 1. С другими НПВС : конкурентное вытеснение из связи с ЦОГ («маленькие и быстрые» вытесняют «большие и медленные») 2. С ингибиторами АПФ (каптоприл, эналоприл) антагонизм по влиянию на величину АД повышается риск ПН и гиперкалиемии (особенно опасен – кеторолак) 3. С -адреноблокаторами и антагонистами Са 2+ (неселективные - по гипотензивному эффекту)

СОЧЕТАНИЯ, ОПАСНЫЕ ДЛЯ ЖИЗНИ Бета-адреноблокатор + БКК, СГ, ср-ва, угнетающие ЦНС. Адреномиметики + И-МАО, ср-ва, угнетающие ЦНС (наркоз). И-МАО + другие антидепрессанты. Миорелаксанты + Аминогликозиды, СГ. ТОКСИЧНЫЕ СОЧЕТАНИЯ Аминогликозид + Цефалоспорин (нефротоксичность) + Фуросемид (ото…). Рифампицин + Изониазид (гепато…) Макролид + Метилксантин, Карбамазепин (нейро…) Наркотик + Нейролептик (нейро…., НЛА-1, 2) Аминазин + Атропин и др. М-ХБ, гликозиды (ТЭЛА). ГКС + НПВС (гастро-дуодено-ульцеро…).

Холиномиметики и ингибиторы ацетилхолинэстеразы ПрепаратыВзаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия Пилокарпин, Ацеклидин, Цисаприд. Пиридо- стигмина бромид М-холиноблокаторы Морфин Барбитураты Антагонизм (снижение эффектов х- миметиков) Взаимное потенцированиед ействия препаратов

М-холиноблокаторы ПрепаратыВзаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия Атропина сульфат, Платифиллин, Метацин Активированный угольСнижение всасывания атропина КетоконазолСнижение всасывания кетоконазола М-холиномиметики Ингибиторы холинэстеразы Антагонизм

Курареподобные средства (миорелаксанты) ПрепаратыВзаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия Мио- релаксанты Средства для наркозаПотенцирование угнетения ЦНС, брадикардия Аминогликозиды, полимиксины, лидокаин, новокаин, новокаинамид, хинидин, салуретики Потенцирование миорелаксации Сердечные гликозидыАритмии сердца

Ганглиоблокаторы ПрепаратыВзаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия Ганглио- блокаторы Гипотензивные средства Резкое усиление гипотензивного действия

Адреномиметики ПрепаратыВзаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия Адрено- миметики Средства для наркоза, ингибиторы МАО, сердечные гликозиды Аритмии Гипогликемические средства Снижение гипо- гликемического эффекта НитратыСнижение эффекта нитратов

Антиадренергические средства ПрепаратыВзаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия Адрено- блокаторы Диуретики, средства для наркоза, нитраты Коллапс, аритмия НПВС, эстрогеныСнижение гипотензивного эффекта ФенотиазиныПовышение концентрации фенотиазинов в крови ЛеводопаСнижение эффекта леводопы (истощение депо)

Дофаминергические средства ПрепаратыВзаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия ДофаминСредства для наркоза, Трициклические антидепрессанты Коллапс, аритмия ЛеводопаБензодиазепиныОслабление анксиолитического эффекта Мето- клопрамид Ацетилсалициловая кислота, Парацетамол Усиление абсорбции и потенцирование токсичности НПВС

Антигистаминные средства ПрепаратыВзаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия Дифен- гидрамин Хлоропирамин Клемастин Прометазин Кетотифен Средства угнетающие ЦНС (наркозные, снотворные, наркотические анальгетики, алкоголь) Усиление эффектов взаимодействую- щих препаратов ПрометазинГипотензивные средстваУсиление гипотензивного действия

Серотонинергические средства ПрепаратыВзаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия Серотонин Мексамин Снотворные средства, Наркотические анальгетики, Ингибиторы МАО Потенцирование угнетающего и токсического влияния на ЦНС Лизурид Метисергид Гипотензивные средстваПотенцирование гипотензивного эффекта, риск развития коллапса

Эйкозаноиды ПрепаратыВзаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия МизопростолНПВС, Ингибиторы ЦОГ-1 Снижение риска язво-образования АлпростадилАнтикоагулянты, Антиагреганты, Вазодилататоры Взаимное усиление эффектов взаимодейству- ющих средств

Снотворные средства ПрепаратыВзаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия Нитразепам и др. бензо- диазепины Средства, угнетающие ЦНС (барбитураты, нейролептики, наркотические анальгетики, антигистаминные и седативные средства), этанол. Потенцирование угнетающего действия на ЦНС ФенобарбиталТрициклические антидепрессанты Парацетамол, Непрямые антикоагулянты Ускорение метабо- лизма взаимодей- ствующих средств

Противосудорожные средства ПрепаратыВзаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия Кислота вальпроевая Средства, угнетающие ЦНС, алкоголь Выраженное потенцирование эффектов КарбамазепинАнтикоагулянты, оральные контрацептивы, противоэпилептические средства, сердечные гликозиды, кортикостероиды. Уменьшение эффектов указанных групп ЛС за счёт индукции микросомальных ферментов карбамазепином.

Нейролептические средства ПрепаратыВзаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия ФенотиазиныСредства, угнетающие ЦНС Усиление угнетения ЦНС и дыхания, увеличение гипотензивного эффекта. Антитиреоидные средства Агранулоцитоз ГалоперидолПрепараты литияНеобратимая нейротоксичность

Транквилизаторы, седативные средства ПрепаратыВзаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия БенздиазепиныСредства, угнетающие ЦНС Гипотензивные средства Усиление угнетения ЦНС и дыхания, увеличение гипотензивного эффекта. Калия бромидХлорид натрияУсиление выведения брома почками Ртутная желтая мазьОбразование бромида ртути в слезной жидкости (раздражение)

Антидепрессанты ПрепаратыВзаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия Амитриптилин,Неизбирательные ингибиторы МАО Потенцирование симпатомиметичес- ких эффектов МапротилинСредства, угнетающие ЦНС Потенцирование угнетения ЦНС ПароксетинДигитоксин, вырфаринВытеснение ЛС из связи с белками плазмы

Психостимуляторы ПрепаратыВзаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия КофеинИнгибиторы МАОГипертензия, аритмии Циметидин, пероральные противозачаточные средства Снижение этими препаратами метаболизма кофеина в печени, увеличение его концентрации в крови и усиление побочных эффектов кофеина.

НПВС ПрепаратыВзаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия НПВСВальпроат натрияНарушение метаболизма вальпроевой кислоты, увеличение риска ее токсичности Антибиотики из группы аминогликозидов Нефротоксичность

Сердечные гликозиды ПрепаратыВзаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия СГАмиодаронПовышение концентрации гликозидов, вплоть до токсического уровня. Глюкоза (раствор для внутривенного введения) Инактивация гликозидов в растворе стабилизаторами глюкозы

Антиаритмические средства ПрепаратыВзаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия АмиодаронХинидин, Дизопирамид, Прокаинамид, Дифенин, Дигоксин Амиодарон увеличивает концентрации взаимодействую щих препаратов в плазме крови. Дозы препаратов должны быть уменьшены на 30%.

Антигиперлипопротеинемические средства ПрепаратыВзаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия СтатиныЦиклоспорины, Макролиды, Иммунодепрессанты, Кислота никотиновая ОПН ПробуколДигоксин, Бета- адреноблокаторы Брадикардия

Антиангинальные средства ПрепаратыВзаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия ВерапамилБета-адрено- блокатры «Летальная комбинация» ЭстрогеныГипертензия Препараты литияНейротоксичес- кое действие

Средства, влияющие на эритро-, и лейкопоэз ПрепаратыВзаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия Железа закис- ного сульфат и его комбини- рованные препараты Антациды, содержащие алюминий, магний, кальций Нарушение всасывания железа за счет образования комплексов Циано- кобаламин Фолиевая кислота (длительный прием больших доз) Снижение плазменной концентрации витамина В12 Витамины В1 и В6 (в одном шприце) Разрушение витаминов В1 и В6

Диуретические средства ПрепаратыВзаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия Все диуретические средства Сердечные гликозиды, Препараты лития Повышение токсичности взаимодействую- щих средств ФуросемидНепрямые антикоагулянты Уменьшение объема циркулирующей крови и повышение риска тромбоза

Средства, влияющие на функции органов пищеварения ПрепаратыВзаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия Фенфлурамин Сибутрамин Ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты, седативные и гипотензивные средства Сульфаниламиды Взаимное потенцирование главных и токсических эффектов. Потенцирование гипогликемии Метоклоп- рамид Нейролептики,Алкоголь, Противопаркинсони- ческие средства Фармакодинами- ческая несовместимость

Витамины ПрепаратыВзаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия Препараты витамина А Нитраты и нитритыПовышение внутричерепного давления Препараты витамина В6 Противопаркинсони- ческие средства (L- допа, мадопар, наком) Ослабление эффекта противопаркинсо- нических средств Витамин В1Пенициллины, аминогликозиды Химическое взаимодействие с образованием неактивных метаболитов

Антимикробные средства ПрепаратыВзаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия Нитрофураны, метронидазол Этиловый спиртТетурамоподобная реакция ФторхинолоныНПВСНейротоксичность Антикоагулянты непрямого действия Риск кровотечений