Гомеостатические реакции Активация ГГНС Пирогенез Медленноволновой сон Sickness behavior Подавление пищевой и половой мотивации Снижение социальной активности Уменьшение двигательной и исследовательской активности

Подавление LTP Нарушение обучения Bellinger et al., Brain Res Nov 19;628(1-2): Katsuki et al., 1: Eur J Pharmacol Jun 8;181(3):323-6 Murray et al., Neurobiol Aging May-Jun;18(3): Griffin et al., J Neurochem Nov;99(4): Lai et al., Neuroimmunol Jun;175(1-2): Высокая плотность рецепторов ИЛ-1 выявлена в гиппокампе. 2.Влияние на обучение в различных тестах. 3.Действие на долговременную потенциацию (LTP). 4.Влияние на активность нейромедиаторных систем, связанных с процессами памяти. 5.Действие на продукцию белков, вовлеченных в регуляцию процессов нейропластичности. Matsumoto et al., Eur J Pharmacol Nov 2;430(2-3): Zafra et al., Journal of Neuroscience, 1992, Vol 12, Taishi et al., Brain Res. 2008;1226: Rage et al., Neurochem Int ;49(5): Wilczynska et al., J Biol Chem. 2006;281(46): Spulber et al., J Neuroimmunol (1-2):46-53.

Депрессия Изменения поведения при стрессе Болезнь Альцгеймера и др. нейродегенеративные заболевания (Swardfager, 2010; Martina, 2003; Daniele, 2005; Di Bona, 2008; Di Bona, 2009; Griffin, 1995 и мн. др)

1. Когнитивные дисфункции у детей и подростков часто являются следствием родовых травм, перинатальных гипоксий, инфекционных заболеваний, перенесенных в раннем возрасте. Общим звеном этих патологических состояний является повышение уровня провоспалительных цитокинов в крови и мозге. Kuster, 1996; Saliba, 2001; MARTIN- ANCEL A, 1997; Chiesa, 2003; Bartha, 2004; Aly с соавторами, 2006

рождение Дни эмбрионального развития Дни после родов подростки дифференцировка и синаптогенез нейруляция пролиферация и миграция апоптоз глиогенез миелинизация

2. Провоспалительные цитокины влияют на развитие и созревание в раннем онтогенезе клеток глии и нейронов Bilbo et al., 2009

2. Провоспалительные цитокины влияют на развитие и созревание в раннем онтогенезе клеток глии и нейронов Нормальные нейроны ИЛ-1β+ФНОα Gilmore et al. (2004)

3. Введение в раннем постнатальном онтогенезе крысам бактериального ЛПС приводит к отдаленным нарушениям исследовательского поведения и памяти Rico J.L., 2010; Bilbo, 2005, 2011; Boisse, 2005; Kohman, 2008

1. Дифференциальная роль отдельных провоспалительных цитокинов в индукции когнитивных дисфункций. 2.Критические периоды их действия. 3.Механизмы когнитивных нарушений, вызванных повышением уровня провоспалительных цитокинов в раннем возрасте. ? ? ????????

Дни жизни 1-7 или 8-14 или введения тестирование ИЛ-1β чел. рек., 1 мкг/кг, 100 нг/кг 1 раз в день в течение 7 дней Тесты на память Тесты на двигательную активность и исследо- вательское поведение

Достоверные отличия от контрольной и интактной групп, p

Достоверные отличия от контрольной и интактной групп, p

Введение ИЛ-1 в течение 3 недели жизни, тест в возрасте 2-х месяцев Введение ИЛ-1 в течение 1 недели жизни, тест в возрасте 2-х месяцев ** Число подходов к новым предметам F=8,2; p=0,0007 Число подходов к новым предметам ** - достоверные отличия от контрольных групп по t- критерию Стьюдента

Достоверные отличия от контрольных групп по U- критерию Манна- Уитни попытки Введение ИЛ-1 в течение 1-ой неделиВведение ИЛ-1 в течение 3-ей недели

Суммарное время в темном отсеке с * - достоверные отличия от теста до обучения по Т- критерию Вилкоксона

*- достоверные отличия от контроля #-достоверные отличия от интактных по t-критерию Стьюдента * #

У взрослых крыс, которым вводили ИЛ-1 в течение 3 недели жизни, нарушена пространственная память (обучение в водном лабиринте Морриса) * *- достоверные отличия от интактных по U-критерию Манна – Уинтни, р

** Достоверные отличия от контрольных групп по t- критерию Стьюдента, **- p

Причинами долговременных нарушений когнитивных функций, вызванных повышением уровня ИЛ-1 в течение 3 недели жизни могут быть изменения: 1.активности фронтальной и гиппокампальной областей мезокортиколимбической дофаминергической системы мозга; 2.продукции белков, вовлеченных в регуляцию мозговых процессов нейропластичности, в гиппокампе и фронтальной коре; 3.субъединичного состава NMDA- глутаматных рецепторов гиппокампа.

Предпосылки работы: Внутримозговое введение крысятам ЛПС на 5 день после рождения приводит к уменьшению числа дофаминергических нейронов в SN и NA (Fan et al., 2011) Введение ИЛ-1 в течение первых дней жизни приводит к уменьшению содержания дофамина в гипоталамусе взрослых животных (Kabiersch et al., 1998) Задача: Исследование влияния повышения уровня ИЛ-1 течение 3 недели жизни на активность дофаминергической системы взрослых крыс в условиях когнитивной нагрузки

Без обученияУРАИ Достоверные отличия по U –критерию Манна- Уитни

* *- достоверные отличия от интактных по U- критерию Манна- Уитни

Без обучения УРАИ Достоверные отличия по U –критерию Манна- Уитни 5-HT

Стрелками указаны достоверные различия по U- критерию Манна- Уитни

Изучение особенностей экспрессии мРНК генов белков, вовлеченных в регуляцию мозговых процессов нейропластич- ности у взрослых животных, которым в раннем возрасте вводили ИЛ-1 Предпосылки работы: TIMP1 и FGF2 вовлечены в регуляцию процессов нейропластичности, обучения и памяти (Jourquin et al., 2005; Zechel et al, 2010) ИЛ-1 влияет на продукцию TIMP1 (Surydavara et al., 2003), FGF2 подавляет стимулированную продукцию ИЛ-1 (Bovolenta et al., 2010) в глиальных клетках

гиппокамп В условиях когнитивной нагрузки (при выработке УРАИ) пониженная продукция мРНК Fgf2 и Timp1 обнаружена в гиппокампе, но не фронтальной коре опытных крыс. * фронтальная кора Относительный уровень мРНК Относительный уровень мРНК) Относиельный уровень мРНК

Исследование влияния введения ИЛ- 1 в течение 3 недели жизни на экспрессию генов отдельных субъединиц NМDA- глутаматных рецепторов Предпосылки работы: Первые недели жизни крыс – критический период созревания NMDA рецепторов гиппокампа (Wenzel el al, 1997). Введение ЛПС в раннем постнатальном периоде приводит к долговременным изменениям продукции отдельных субъединиц NMDA рецепторов гиппокампа и фронтальной коры (Harre, 2008).

Введение ИЛ-1 в течение 3 недели изменяет экспрессию в клетках гиппокампа мРНК генов отдельных субъединиц глутаматных рецепторов (забор материала через 2 часа после последнего введения ИЛ-1, определение методом real-time PCR) ** Относительный уровень мРНК

Достоверные различия по U- критерию Манна- Уитни, * - р

Причинами возникновения СДВГ часто являются различные виды перинатальной патологии, сопровождающиеся высокой продукцией провоспалительных цитокинов (Millichap, 2008 и др.). Нарушения поведения, возникающие после неонатальных введений крысам ИЛ-1β выявляет их большую схожесть с проявлениями СДВГ (Зубарева и др., 2008). Обнаружена связь риска развития СДВГ с генетическим полиморфизмом гена рецепторного антагониста ИЛ-1 – ИЛ-1 р.а. (Segman с соавторами (2002), ИЛ-6 и ФНОα (Drtilkova, 2008).

Есть клинические наблюдения о связи пренатальных инфекционных заболеваний с риском развития шизофрении (Brown, 2000, и др.) Нарушение реакции преимпульсного ингибирования (Tohmi, 2007 и др.) Neurodevelopmental Hypothesis of Schizophrenia) (Miyamoto, 2003, Fatemi, 2009, и мн. другие) и гипотеза «двойного удара» («Тwo-hit» Hypothesis) (Bayer, 1999 и др.)

Процессы воспаления в ЦНС в эмбриональный и перинатальный период Вутри- утробные инфекции ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО Инфекционные заболевания в постнатальном периоде Нарушение развития ЦНС Нарушения функций глии Пренатальный периодПостнатальный период Психопа- тология Долговременные изменения в ЦНС – основа предраспо- ложенности к психопатологии Процессы воспаления в ЦНС в постнаталь- ном периоде ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО стрессы + Гипоксия, ишемия

Е. ВениаминоваА.Н. Трофимов А.П. Шварц БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ