проф. С.В. Шалаев СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ Окружная научно-практическая телеконференция «Избранные вопросы кардиологии», г. Салехард, мая 2010 г. Областной кардиологический диспансер ГЛПУ «Тюменская областная клиническая больница», кафедра кардиологии ФПК и ППС «ТюмГМА»

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ: Группа заболеваний, характеризующихся прогрессирующим повышением легочного сосудистого сопротивления, которое приводит к развитию правожелудочковой СН, преждевременной гибели пациентов ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ: Среднее давление в ЛА 25 мм рт.ст. в покое при катетеризации правых отделов сердца (N= 14±3 мм рт.ст., ВГН – 20 мм рт.ст.) Среднее давление в ЛА > 30 мм рт.ст. при ФН * * - исключено из «Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension» (2009 г.)

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ: Норма Среднее АД в легочной артерии 20 мм рт.ст. ? 25 мм рт.ст. ЛАГ

ЛГ, связанная с поражением левых отделов сердца ЛГ, связанная с заболеваниями легких и/или гипоксией ЛГ вследствие хронических тромботических и/ или эмболических поражений Смешанные состояния Смешанные состояния КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ (Dana Point, 2008) Лёгочная артериальная гипертензия

1. ЛАГ Идиопатическая ЛАГ (ИЛАГ) Идиопатическая ЛАГ (ИЛАГ) Наследственная ЛАГ Наследственная ЛАГ Вызванная медикаментами и токсинами Вызванная медикаментами и токсинами Ассоциированная ЛАГ (АЛАГ): Ассоциированная ЛАГ (АЛАГ): Заболевания соединительной ткани Заболевания соединительной ткани ВИЧ ВИЧ Портальная гипертензия Портальная гипертензия Врожденные заболевания сердца Врожденные заболевания сердца Шистозомиаз Шистозомиаз Хроническая гемолитическая анемия Хроническая гемолитическая анемия персистирующая легочная гипертензия новорожденных персистирующая легочная гипертензия новорожденных 1 # Легочная вено-окклюзионная болезнь и /или легочный капиллярный гемангиоматоз 1. ЛАГ Идиопатическая ЛАГ (ИЛАГ) Идиопатическая ЛАГ (ИЛАГ) Наследственная ЛАГ Наследственная ЛАГ Вызванная медикаментами и токсинами Вызванная медикаментами и токсинами Ассоциированная ЛАГ (АЛАГ): Ассоциированная ЛАГ (АЛАГ): Заболевания соединительной ткани Заболевания соединительной ткани ВИЧ ВИЧ Портальная гипертензия Портальная гипертензия Врожденные заболевания сердца Врожденные заболевания сердца Шистозомиаз Шистозомиаз Хроническая гемолитическая анемия Хроническая гемолитическая анемия персистирующая легочная гипертензия новорожденных персистирующая легочная гипертензия новорожденных 1 # Легочная вено-окклюзионная болезнь и /или легочный капиллярный гемангиоматоз 2.ЛГ, связанная с патологией левого сердца 3.ЛГ вследствие заболеваний легких и /или гипоксемии ХОБЛ ХОБЛ интерстициальные заболевания легких интерстициальные заболевания легких Другие обструктивно- рестриктивные заболевания легких Другие обструктивно- рестриктивные заболевания легких Нарушения дыхания во сне Нарушения дыхания во сне Альвеолярные гиповентиляционные расстройства Альвеолярные гиповентиляционные расстройства Длительное пребывание в высокогорье Длительное пребывание в высокогорье Пороки развития Пороки развития 4.Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия 5.ЛГ неясного и/или мультифакториального генеза 2.ЛГ, связанная с патологией левого сердца 3.ЛГ вследствие заболеваний легких и /или гипоксемии ХОБЛ ХОБЛ интерстициальные заболевания легких интерстициальные заболевания легких Другие обструктивно- рестриктивные заболевания легких Другие обструктивно- рестриктивные заболевания легких Нарушения дыхания во сне Нарушения дыхания во сне Альвеолярные гиповентиляционные расстройства Альвеолярные гиповентиляционные расстройства Длительное пребывание в высокогорье Длительное пребывание в высокогорье Пороки развития Пороки развития 4.Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия 5.ЛГ неясного и/или мультифакториального генеза Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension, 2009 КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ (Dana Point, 2008)

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ Больных ЛАГ : ~ 60 : >20 >7 ~3 >8 Число больных ЛГ на 1млн ИЛГСЗСТВПС ВИЧ ТЭЛА Национальные базы данных Франции* и Шотландии** сообщают о следующей частоте случаев ПЛАГ – 15* ** на , ежегодно вновь диагностируется от 2,4* до 7,1-7,6** случаев ПЛАГ на /год * - M. Humbert etal. 2006; ** - A.J. Peacock et al., 2007

СЛОЖНОСТИ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ ЛАГ Период от дебюта симптомов до установления диагноза ~ 2.5 года Период от дебюта симптомов до установления диагноза ~ 2.5 года Поздняя диагностика обусловлена: Поздняя диагностика обусловлена: - Неспецифичностью клинических симптомов - Неспецифичностью клинических симптомов - Трудностями раннего распознавания болезни - Трудностями раннего распознавания болезни - Сложностью дифференциально-диагностический поиска - Сложностью дифференциально-диагностический поиска ИЛГ- «диагноз исключения»* ИЛГ- «диагноз исключения»* Очевидна необходимость скрининга в группах высокого риска: Очевидна необходимость скрининга в группах высокого риска: - Семейная ЛАГ - Семейная ЛАГ - Системные заболевания соединительной ткани - Системные заболевания соединительной ткани - Рецидивирующие ТЭЛА - Рецидивирующие ТЭЛА - ВПС - ВПС Период от дебюта симптомов до установления диагноза ~ 2.5 года Период от дебюта симптомов до установления диагноза ~ 2.5 года Поздняя диагностика обусловлена: Поздняя диагностика обусловлена: - Неспецифичностью клинических симптомов - Неспецифичностью клинических симптомов - Трудностями раннего распознавания болезни - Трудностями раннего распознавания болезни - Сложностью дифференциально-диагностический поиска - Сложностью дифференциально-диагностический поиска ИЛГ- «диагноз исключения»* ИЛГ- «диагноз исключения»* Очевидна необходимость скрининга в группах высокого риска: Очевидна необходимость скрининга в группах высокого риска: - Семейная ЛАГ - Семейная ЛАГ - Системные заболевания соединительной ткани - Системные заболевания соединительной ткани - Рецидивирующие ТЭЛА - Рецидивирующие ТЭЛА - ВПС - ВПС Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension, 2009

ЛАГ – ТЯЖЕЛАЯ ЖИЗНЕУГРОЖАЮЩАЯ ПАТОЛОГИЯ. ПРИ ОТСУТСТВИИ АДЕКВАТНОЙ ТЕРАПИИ ЕЕ ПРОГНОЗ СРАВНИМ С РЯДОМ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛАГ III ФК по ВОЗ Рак молочной железы IV ст ЛАГ IV ФК по ВОЗ Рак легкого IV ст Медиана выживаемости, годы D'Alonzo GE, et al. Ann Intern Med 1991; 115:343-9; Barst RJ, et al. J Am Coll Cardiol 2004; 43:40S-7S; Kato I, et al. Cancer 2001; 92:9211-9; Bjoraker JA, et al. Am J Resp Crit Care Med 1998; 157: D'Alonzo GE, et al. Ann Intern Med 1991; 115:343-9; Barst RJ, et al. J Am Coll Cardiol 2004; 43:40S-7S; Kato I, et al. Cancer 2001; 92:9211-9; Bjoraker JA, et al. Am J Resp Crit Care Med 1998; 157: Идиопатический легочный фиброз 6 месяцев 2, 6 года

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ И ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ЛАГ: Вазоконстрикция Редукция легочного сосудистого русла Снижение эластичности легочных сосудов Облитерация легочных сосудов (тромбоз in situ, пролиферация ГМК)

ЭНДОТЕЛИН – КЛЮЧЕВОЙ МЕДИАТОР В ПАТОГЕНЕЗЕ ЛЕГОЧНОЙ АГ Rubin et al. Expert Opin Investig Drugs 2002;11:991; Clozel M. J Cardiovasc Pharmacol. 2000;35:S65 ПролиферацияПролиферация ВоспалениеВоспаление ГипертрофияГипертрофия ВазоконстрикцияВазоконстрикцияФиброзФиброзЭТЭТ ET B ET A

ЛЕГОЧНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ: КЛИНИЧЕСКИЕ СИМПТОМЫ одышка, снижение толерантности к ФН одышка, снижение толерантности к ФН усталость усталость сердцебиения сердцебиения пресинкопальные и синкопальные состояния пресинкопальные и синкопальные состояния боли в грудной клетке боли в грудной клетке отеки голеней и стоп отеки голеней и стоп гепатомегалия гепатомегалия асцит асцит одышка, снижение толерантности к ФН одышка, снижение толерантности к ФН усталость усталость сердцебиения сердцебиения пресинкопальные и синкопальные состояния пресинкопальные и синкопальные состояния боли в грудной клетке боли в грудной клетке отеки голеней и стоп отеки голеней и стоп гепатомегалия гепатомегалия асцит асцит

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ КЛАССЫ ЛАГ. КЛАССИФИКАЦИЯ ВОЗ ФК I: Обычные нагрузки не вызывают усугубления имеющихся симптомов ЛАГ ФК II: Обычная нагрузка увеличивает одышку, слабость, боль в грудной клетке, развитие пресинкопального состояния ФК III: Значительное ограничение физической активности, минимальные нагрузки усугубляют клинические проявления ЛАГ ФК IV: Неспособность выполнять даже минимальные нагрузки, симптомы проявляются/усугубляются в покое

ЭХОКАРДИОГРАФИЯ – МЕТОД СКРИНИНГА ПРИ ЛАГ

ЭХОКАРДИОГРАФИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА ЛАГ ЛАГ МАЛОВЕРОЯТНА: - скорость регургитации через ТК 2,8 м/с, САД ЛА < 36 мм рт.ст. ЛАГ ВОЗМОЖНА: - скорость регургитации через ТК 2,8 м/с, САД ЛА < 36 мм рт.ст., однако присутствуют другие признаки ЛАГ - скорость регургитации 2,9-3,4 м/с, САД ЛА мм рт.ст. независимо от других признаков ЛАГ ЛАГ ВЕСЬМА ВЕРОЯТНА: - скорость регургитации через ТК > 3,4 м/с, САД ЛА > 50 мм рт.ст., независимо от других признаков ЛАГ

КАТЕТЕРИЗАЦИЯ ПРАВЫХ ОТДЕЛОВ СЕРДЦА – «ЗОЛОТОЙ СТАНДАРТ» ДИАГНОСТИКА ЛАГ

ОЦЕНИВАЕМЫЕ ПАРАМЕТРЫ: Давление в ПП, ПЖ Давление в легочной артерии (ЛА) Давление в легочной артерии (ЛА) Давление заклинивания в ЛА Давление заклинивания в ЛА Сердечный выброс Сердечный выброс ( термодилюция, метод Фика ) ( термодилюция, метод Фика ) Сатурация венозной крови Сатурация венозной крови Оксиметрия для исключения ВПС Оксиметрия для исключения ВПС Оценка вазореактивности Оценка вазореактивности Давление в ПП, ПЖ Давление в легочной артерии (ЛА) Давление в легочной артерии (ЛА) Давление заклинивания в ЛА Давление заклинивания в ЛА Сердечный выброс Сердечный выброс ( термодилюция, метод Фика ) ( термодилюция, метод Фика ) Сатурация венозной крови Сатурация венозной крови Оксиметрия для исключения ВПС Оксиметрия для исключения ВПС Оценка вазореактивности Оценка вазореактивности

препарат путь введения Т 1/2 стартовая доза Целевая доза длительность ПГ Е1 в/в3мин. 5 нг/кг/мин. до 30 нг/кг/мин мин. оксид азота ингаляционн ый сек. 10 ррм ррм 5мин. Острая фармакологическая проба считается положительной при снижении среднего АД более, чем на 10 мм рт.ст. до достижения абсолютного среднего АД 40 мм рт.ст. ! Острая фармакологическая проба считается положительной при снижении среднего АД более, чем на 10 мм рт.ст. до достижения абсолютного среднего АД 40 мм рт.ст. ! ОСТРЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРОБЫ В ОЦЕНКЕ ВАЗОРЕАКТИВНОСТИ ПРИ ЛАГ

ИСТОРИЯ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ 1981 г. – трансплантация комплекса «сердце-лёгкие» 1992 г. – применение высоких доз антагонистов кальция 1996 г. – в/в инфузия простагландинов гг. – применение новых препаратов: –антагонистов рецепторов эндотелина (bosentan, sitaxentan,ambrisentan) (bosentan, sitaxentan,ambrisentan) –простаноидов (илопрост, берапрост и др.) –ингибиторов ц-ГМФ-зависимой фосфодиэстеразы 5-го типа (sildenafil, tadalafil) 1981 г. – трансплантация комплекса «сердце-лёгкие» 1992 г. – применение высоких доз антагонистов кальция 1996 г. – в/в инфузия простагландинов гг. – применение новых препаратов: –антагонистов рецепторов эндотелина (bosentan, sitaxentan,ambrisentan) (bosentan, sitaxentan,ambrisentan) –простаноидов (илопрост, берапрост и др.) –ингибиторов ц-ГМФ-зависимой фосфодиэстеразы 5-го типа (sildenafil, tadalafil)

ОСНОВНЫЕ КЛАССЫ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ Антикоагулянты и дезагреганты Антикоагулянты и дезагреганты Кислородотерапия Кислородотерапия Антагонисты кальция Антагонисты кальция Простаноиды Простаноиды Оксид азота и ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 Оксид азота и ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 Антагонисты рецепторов эндотелина Антагонисты рецепторов эндотелина Сердечные гликозиды, инотропные препараты Сердечные гликозиды, инотропные препараты Диуретики Диуретики Антикоагулянты и дезагреганты Антикоагулянты и дезагреганты Кислородотерапия Кислородотерапия Антагонисты кальция Антагонисты кальция Простаноиды Простаноиды Оксид азота и ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 Оксид азота и ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 Антагонисты рецепторов эндотелина Антагонисты рецепторов эндотелина Сердечные гликозиды, инотропные препараты Сердечные гликозиды, инотропные препараты Диуретики Диуретики

АНТИКОАГУЛЯНТЫАНТИКОАГУЛЯНТЫ Препарат выбора – варфарин Препарат выбора – варфарин Стартовая доза – 2,5 – 5,0 мг Стартовая доза – 2,5 – 5,0 мг Режим дозирования устанавливается на основании определения МНО Режим дозирования устанавливается на основании определения МНО У пациентов с ИЛГ, СЗСТ – 1,5-2,0; У пациентов с ИЛГ, СЗСТ – 1,5-2,0; при ТЭЛА – 2,0 – 3,0. при ТЭЛА – 2,0 – 3,0. Полная доза препарата назначается один раз после вечернего приёма пищи Препарат выбора – варфарин Препарат выбора – варфарин Стартовая доза – 2,5 – 5,0 мг Стартовая доза – 2,5 – 5,0 мг Режим дозирования устанавливается на основании определения МНО Режим дозирования устанавливается на основании определения МНО У пациентов с ИЛГ, СЗСТ – 1,5-2,0; У пациентов с ИЛГ, СЗСТ – 1,5-2,0; при ТЭЛА – 2,0 – 3,0. при ТЭЛА – 2,0 – 3,0. Полная доза препарата назначается один раз после вечернего приёма пищи

ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ ИЛАГ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ВАРФАРИНОМ

АНТИКОАГУЛЯНТЫ И ДЕЗАГРЕГАНТЫ Оральные антикоагулянты: Варфарин Низкомолекулярные гепарины: в течение 1-го месяца терапии: эноксапарин 1мг/кг веса 2 раза в день, эноксапарин 1мг/кг веса 2 раза в день, в последующем - профилактические дозы: эноксапарин 40мг 1 раз в день эноксапарин 40мг 1 раз в день Дезагреганты: аспирин Оральные антикоагулянты: Варфарин Низкомолекулярные гепарины: в течение 1-го месяца терапии: эноксапарин 1мг/кг веса 2 раза в день, эноксапарин 1мг/кг веса 2 раза в день, в последующем - профилактические дозы: эноксапарин 40мг 1 раз в день эноксапарин 40мг 1 раз в день Дезагреганты: аспирин

Терапия АК показана: СИ > 2.1 л/мин/м 2 СИ > 2.1 л/мин/м 2 Сатурация венозной крови > 63% Сатурация венозной крови > 63% ДПП < 10 мм рт. ст. ДПП < 10 мм рт. ст. Положительный ответ на «острую» пробу (достоверное снижение ДЛА и повышение СВ) Положительный ответ на «острую» пробу (достоверное снижение ДЛА и повышение СВ) Терапия АК противопоказана: СИ < 2.1 л/мин/м 2 СИ < 2.1 л/мин/м 2 Сатурация венозной крови < 63% Сатурация венозной крови < 63% ДПП > 10 мм рт. ст. ДПП > 10 мм рт. ст. Терапия АК показана: СИ > 2.1 л/мин/м 2 СИ > 2.1 л/мин/м 2 Сатурация венозной крови > 63% Сатурация венозной крови > 63% ДПП < 10 мм рт. ст. ДПП < 10 мм рт. ст. Положительный ответ на «острую» пробу (достоверное снижение ДЛА и повышение СВ) Положительный ответ на «острую» пробу (достоверное снижение ДЛА и повышение СВ) Терапия АК противопоказана: СИ < 2.1 л/мин/м 2 СИ < 2.1 л/мин/м 2 Сатурация венозной крови < 63% Сатурация венозной крови < 63% ДПП > 10 мм рт. ст. ДПП > 10 мм рт. ст.

Антагонисты кальция Для лечения ЛГ применяются лишь Для лечения ЛГ применяются лишь дигидропиридины и дилтиазем! дигидропиридины и дилтиазем! Начало терапии – с малых доз, Начало терапии – с малых доз, титрование до максимально переносимых титрование до максимально переносимых дозировок с учетом степени ЛГ дозировок с учетом степени ЛГ Успех лечения АК – не более 30-50% от всех пациентов Для лечения ЛГ применяются лишь Для лечения ЛГ применяются лишь дигидропиридины и дилтиазем! дигидропиридины и дилтиазем! Начало терапии – с малых доз, Начало терапии – с малых доз, титрование до максимально переносимых титрование до максимально переносимых дозировок с учетом степени ЛГ дозировок с учетом степени ЛГ Успех лечения АК – не более 30-50% от всех пациентов

Антагонисты кальция дилтиазем 15 12,5 10 2,5-5 амлодипин нифедипин (пролонг.) нифедипин (пролонг.) мг/сут. СДЛА>100 мг/сут. СДЛА>100 мг/сут. СДЛА мг/сут. СДЛА мг/сут. СДЛА

ПростагландиныПростагландины Улучшение ФК и выживаемости при постоянном применении у большинства пациентов с ЛГ Очень дороги и неудобны в применении (в/в и п/к), но имеются ингаляционная и пероральная форма) Пока единственный доступный в России – простагландин Е 1, применяется для проведения «острых» проб и для курсового лечения (в течение 21 дня в суточной дозе 60 мкг, начиная с 5-10 нг/кг/мин с увеличением до 30 нг/кг/мин) Улучшение ФК и выживаемости при постоянном применении у большинства пациентов с ЛГ Очень дороги и неудобны в применении (в/в и п/к), но имеются ингаляционная и пероральная форма) Пока единственный доступный в России – простагландин Е 1, применяется для проведения «острых» проб и для курсового лечения (в течение 21 дня в суточной дозе 60 мкг, начиная с 5-10 нг/кг/мин с увеличением до 30 нг/кг/мин)

Простагландины Терапия показана! Терапия показана! СИ < 2.1 л/мин/м 2 Сатурация венозной крови < 63% ДПП > 10 мм рт. ст. Отрицательная «острая» пробаПростагландины Терапия показана! Терапия показана! СИ < 2.1 л/мин/м 2 Сатурация венозной крови < 63% ДПП > 10 мм рт. ст. Отрицательная «острая» проба

Илопрост – стабильный ингаляционный аналог простациклина Уникальный способ применения, позволяющий избежать основных недостатков назначения эпопростенола (головная боль, боль в ногах, диарея, нарушения работы инфузионной помпы) за счёт непосредственного поступления препарата в систему лёгочной вентиляции Уникальный способ применения, позволяющий избежать основных недостатков назначения эпопростенола (головная боль, боль в ногах, диарея, нарушения работы инфузионной помпы) за счёт непосредственного поступления препарата в систему лёгочной вентиляцииИлопростЭпопростенол 1. Период полувыведения, мин Дозировка, ng/kg/min Кратность назначения 6-9 раз в сутки Ингал. форма Постоянная инфузия

Оксид азота Дёшевый, но возможен лишь ингаляционный путь введения Имеются наблюдения о его успешном применении в течение 9 месяцев и 1,5 лет С лечебной целью назначается курсами различной продолжительности, начиная с дозы ppm, постепенно увеличивая до 40 ppm

Chen et al. J Appl Physiol 1995;79:2122 ПЛАЦЕБО БЕЗЕНТАН (4 недели лечения) БОЗЕНТАН («ТРАКЛИР») УМЕНЬШАЕТ ВЫРАЖЕННОСТЬ ГИПЕРТРОФИИ СТЕНКИ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ДАННЫЕ

БОЗЕНТАН ДОСТОВЕРНО ПОВЫШАЕТ ТОЛЕРАТНОСТЬ БОЛЬНЫХ ЛАГ К ФН В ТЕСТЕ 6-МИНУТНОЙ ХОДЬБЫ. ДАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 351 р= недель Плацебо, n = 11 Бозентан, n = 21 МетрыМетры 8 недель 4 недели Channick et al. Lancet 2001:358;1119

СИ ДЛА ср. ОЛСС L/min/m р

БОЗЕНТАН В ЭХОКГ- исследовании BREATHE 1: ИЗМЕНЕНИЯ ГЕМОДИНАМИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ БОЗЕНТАН В ЭХОКГ- исследовании BREATHE 1: ИЗМЕНЕНИЯ ГЕМОДИНАМИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ Улучшает глобальную сократимость ПЖ Улучшает глобальную сократимость ПЖ Увеличивает раннее диастолическое заполнение ЛЖ Увеличивает раннее диастолическое заполнение ЛЖ Уменьшает ремоделирование желудочков сердца Уменьшает ремоделирование желудочков сердца Динамика заметна к 4 мес. терапии Динамика заметна к 4 мес. терапии Улучшает глобальную сократимость ПЖ Улучшает глобальную сократимость ПЖ Увеличивает раннее диастолическое заполнение ЛЖ Увеличивает раннее диастолическое заполнение ЛЖ Уменьшает ремоделирование желудочков сердца Уменьшает ремоделирование желудочков сердца Динамика заметна к 4 мес. терапии Динамика заметна к 4 мес. терапии RV LV Galié et al. J Am Coll Cardiol 2003;41:1380

Бозентан, n=144 Плацебо, n= p=0.0015p= % 63 % Бозентан, n=35 Плацебо, n=13 Время до развития клинического ухудшения (28 недель) p=0.0038p= Rubin et al. N Eng J Med 2002;346:896 BREATHE-1: БОЗЕНТАН УВЕЛИЧИВАЕТ ВРЕМЯ ДО РАЗВИТИЯ ДЕКОМПЕНСАЦИИ ЛАГ

БОЗЕНТАН ПОВЫШАЕТ ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ ЛАГ МесяцыМесяцы ВыживаемостьВыживаемость Расчетная выживаемость 2 Расчетная выживаемость 2 Фактическая выживаемость 1 Фактическая выживаемость Mc Laughlin et al, Eur Resp J 2005; 25: ; 2 DAlonzo et al, Ann Intern Med 1991; 115: Mc Laughlin et al, Eur Resp J 2005; 25: ; 2 DAlonzo et al, Ann Intern Med 1991; 115:343

ПЛАЦЕБО-КОНТРОЛИРУЕМЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ БОЗЕНТАНА ПРИ ЛАГ Плацебо, n=69 Bosentan, n= / 250 мг х 2 Исследование «BREATHE-1» НеделиНедели мг х 2 Продолжение лечения Rubin et al. N Eng J Med 2002;346:896

БОЗЕНТАН. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ (дозо-зависимые) Снижение уровня Hb, Hct (контроль ч/з 1 месяц, далее каждые 3 мес.) Повышение уровня печеночных трансаминаз (контроль 1 раз в месяц) Возможное тератогенное действие (контрацепция) Головная боль Гиперемия лица Отеки ног Заложенность носа

ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 5 ТИПА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЛАГ Силденафил («Revatio», Pfizer): 20 мг, 40 мг, 80 мг х 3 раза/день Силденафил («Revatio», Pfizer): 20 мг, 40 мг, 80 мг х 3 раза/день («виагра» - 25, 50, 100 мг) («виагра» - 25, 50, 100 мг) Тадалафил («Adcirca», Eli Lilly): 40 мг х 1 раз/день Тадалафил («Adcirca», Eli Lilly): 40 мг х 1 раз/день («сиалис» - 20 мг) («сиалис» - 20 мг) Варденафил Варденафил Силденафил («Revatio», Pfizer): 20 мг, 40 мг, 80 мг х 3 раза/день Силденафил («Revatio», Pfizer): 20 мг, 40 мг, 80 мг х 3 раза/день («виагра» - 25, 50, 100 мг) («виагра» - 25, 50, 100 мг) Тадалафил («Adcirca», Eli Lilly): 40 мг х 1 раз/день Тадалафил («Adcirca», Eli Lilly): 40 мг х 1 раз/день («сиалис» - 20 мг) («сиалис» - 20 мг) Варденафил Варденафил одобрены FDA для лечения больных первичной ЛАГ ! одобрены FDA для лечения больных первичной ЛАГ ! показаны больным с II-III ФК (ВОЗ) показаны больным с II-III ФК (ВОЗ) начальные дозы силденафила 20 мг х 3 раза в день с начальные дозы силденафила 20 мг х 3 раза в день с постепенным (ч/з 2 недели) повышением дозы до 240 мг/день постепенным (ч/з 2 недели) повышением дозы до 240 мг/день наиболее частые побочные эффекты – головная боль, наиболее частые побочные эффекты – головная боль, диспепсия, покраснение кожных покровов, носовые кровотечения диспепсия, покраснение кожных покровов, носовые кровотечения реже - эрекция, приапизм, повышение чувствительности реже - эрекция, приапизм, повышение чувствительности световосприятия) световосприятия) наиболее проблемное побочное действие – снижение АД наиболее проблемное побочное действие – снижение АД (опасность комбинации с нитратами, постепенное повышение (опасность комбинации с нитратами, постепенное повышение дозы) дозы) не обладают тератогенным эффектом не обладают тератогенным эффектом (возможно применять у женщин в репродуктивном возрасте) (возможно применять у женщин в репродуктивном возрасте) одобрены FDA для лечения больных первичной ЛАГ ! одобрены FDA для лечения больных первичной ЛАГ ! показаны больным с II-III ФК (ВОЗ) показаны больным с II-III ФК (ВОЗ) начальные дозы силденафила 20 мг х 3 раза в день с начальные дозы силденафила 20 мг х 3 раза в день с постепенным (ч/з 2 недели) повышением дозы до 240 мг/день постепенным (ч/з 2 недели) повышением дозы до 240 мг/день наиболее частые побочные эффекты – головная боль, наиболее частые побочные эффекты – головная боль, диспепсия, покраснение кожных покровов, носовые кровотечения диспепсия, покраснение кожных покровов, носовые кровотечения реже - эрекция, приапизм, повышение чувствительности реже - эрекция, приапизм, повышение чувствительности световосприятия) световосприятия) наиболее проблемное побочное действие – снижение АД наиболее проблемное побочное действие – снижение АД (опасность комбинации с нитратами, постепенное повышение (опасность комбинации с нитратами, постепенное повышение дозы) дозы) не обладают тератогенным эффектом не обладают тератогенным эффектом (возможно применять у женщин в репродуктивном возрасте) (возможно применять у женщин в репродуктивном возрасте) КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ:

Сердечные гликозиды и инотропные препараты Снижение сократимости правого желудочка при ЛГ- важнейший механизм развития и прогрессирования сердечной недостаточности. Снижение сократимости правого желудочка при ЛГ- важнейший механизм развития и прогрессирования сердечной недостаточности. Дигоксин: -у больных ИЛГ способствует некоторому повышению СВ и сопровождается существенным уменьшением СВ и сопровождается существенным уменьшением уровня норадреналина в плазме крови уровня норадреналина в плазме крови - показан при мерцательной аритмии у больных ЛГ с целью урежения желудочкового ритма Добутамин: Добутамин: - в терминальной стадии заболевания Сердечные гликозиды и инотропные препараты Снижение сократимости правого желудочка при ЛГ- важнейший механизм развития и прогрессирования сердечной недостаточности. Снижение сократимости правого желудочка при ЛГ- важнейший механизм развития и прогрессирования сердечной недостаточности. Дигоксин: -у больных ИЛГ способствует некоторому повышению СВ и сопровождается существенным уменьшением СВ и сопровождается существенным уменьшением уровня норадреналина в плазме крови уровня норадреналина в плазме крови - показан при мерцательной аритмии у больных ЛГ с целью урежения желудочкового ритма Добутамин: Добутамин: - в терминальной стадии заболевания

Кислородотерапия У большинства пациентов ЛГ- незначительная артериальная гипоксемия в покое Исключение- больные ЛГ на фоне врожденных пороков сердца: шунтирование крови справа-налево рефрактерная к кислородотерапии гипоксемия У больных ЛГ при ХОБЛ- эффективны длительные (до часов в сутки) ингаляции кислорода (2 л/мин.) При этом важно поддерживать сатурацию на уровне не менее 90%.

Показания Повторные синкопальные состояния и/или правожелудочковая недостаточность, несмотря на максимальную медикаментозную терапию Неэффективность медикаментозного леченияПротивопоказания ДПП > 20 мм рт. ст. Предсердная септостомия

Тромбэндартерэктомия Улучшает ФК, уменьшает ОЛСС, улучшает сократительную функцию ПЖ, увеличивает продолжительность жизни Показана пациентам с ТЭЛА, ИБС, клапанными пороками, ИЛГ (при относительно невысоком ДЛА) Выраженное поражение паренхимы лёгких (ОФВ 1 < 30% - одно из основных противопоказаний)

Трансплантация Результаты трансплантации комплекса «сердце-лёгкие», лёгких, одного лёгкого – схожи 5-летняя выживаемость ~ 45% Средняя длительность ожидания ~ 2 года Большинство пациентов умирают, не дождавшись операции Показана только больным, у которых неэффективна «агрессивная» терапия!