Современные направления в лечении рассеянного склероза Л.И.Соколова профессор кафедры неврологии Национального медицинского университета, г.Киев

Препараты, изменяющие течение заболевания Бетаферон Бетаферон Ребиф Ребиф Авонекс Авонекс Бетабиоферон Бетабиоферон Копаксон Копаксон Глатимер Глатимер

Раннее лечение влияет на замедление течения РС Adapted from Trapp BD, et al. Curr Opin Neurol. 1999;12:295; Trapp BD, et al. Neuroscientist. 1999;5:48; Trapp BD, et al. N Engl J Med. 1998;338:278; Jeffery D. J Neurol Sci. 2002;197:1-8; Cohen JA, et al. J Neuroimmunol. 1999;98: Время Начало болезни Нетрудоспособность Позднее лечение Диагностика и лечение «Окно возможности» Естественное развитие РС Позднее лечение Раннее лечение

количество неприверженных пациентов (%) 18% 20% 40% 44% 45% РакГипертензияАстмаЭпилепсияHIVРСДепрессияДиабет Berg et al. Ann Pharmacotherapy 1993;27(suppl):S1, Cuzick and Edwards Lancet 1999;353:930, Hadijmichael et al. Neurology 1999;52:A549, Adherence to Long-term Therapies – Evidence for Action, World Health Organization 2003 Obtained from: Отсутствие приверженности к терапии сравнительно высоко среди пациентов с РС

Лечение Уменьшение количества рецидивов Уменьшение прогрессирования нетрудоспособ. Частота введений Побочные эффекты 5 Побочные эффекты 5 Глатирамера Ацетат (Копаксон) 29% 6 29% 6 12% (нет статистической достоверности 6, ** ) 12% (нет статистической достоверности 6, ** ) Ежедневно = 365 подкожных инъекций в год Реакция в месте инъекции Реакция в месте инъекции Липоатрофия Липоатрофия Острые системные реакции Острые системные реакции Подкожные ИФН- Подкожные ИФН- (Бетаферон, Ребиф) 29 – 34% – 34% – 30% 1-4 *,** 24 – 30% 1-4 *,** Через день = 156/183 подкожных инъекций в год Реакция в месте инъекции Реакция в месте инъекции Гриппоподобные симптомы Гриппоподобные симптомы Депрессия Депрессия Гепатотоксичность Гепатотоксичность Внутимышечн ые ИФН- ИФН- (АВОНЕКС) 32% 37% 3 *** Один раз в неделю= 52 в/м инъекции в год Реакция в месте инъекции Реакция в месте инъекции Гриппоподобные симптомы Гриппоподобные симптомы Депрессия Депрессия Гепатотоксичность Гепатотоксичность Терапия, модифицирующая болезнь при РР РС лишь частично эффективна… 1 PRISMS Study Group. Lancet.1998;352: ; 2 IFNB Study Group. Neurology. 1993;43: ; 3 Jacobs LD, et al. Ann Neurol. 1996;39: ; 4 European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. REBIF ® [summary of product characteristics]; 2005; 5 Galetta SL, Markowitz C. CNS Drugs. 2005;19: ; 6 Johnson KP, et al. Neurology. 1995;45: *Только Авонекс и Ребиф показали статистически достоверную эффективность в прогрессировании нетрудоспособности. ** Устойчивый в течение 3-х месяцев *** Устойчивый в течение 6-ти для пациентов на 2-х летней терапии

Непрекращающийся поиск новых лекарственных средств более эффективных для злокачественных форм РС более эффективных для злокачественных форм РС с меньшей широтой влияния на иммунную систему с меньшей широтой влияния на иммунную систему с меньшей частотой проведения инъекций с меньшей частотой проведения инъекций таблетированных форм таблетированных форм

Новое направление в лечении рассеянного склероза Моноклональные антитела – специфические антитела (иммуноглобулины), позволяющие ограничивать патологическую активность отдельных групп – клонов - клеток Моноклональные антитела – специфические антитела (иммуноглобулины), позволяющие ограничивать патологическую активность отдельных групп – клонов - клеток

Приблизительно, около 200 различных МоАТ в данное время проходят клинические испытания, многие уже используются при лечении разных аутоиммунных заболеваний: эфализумаб - при псориазе, эфализумаб - при псориазе, этанерцепт и инфликсимаб - при ревматоидном артрите этанерцепт и инфликсимаб - при ревматоидном артрите

Тизабри Натализумаб представляет собой гуманизированные МоАТ к одной из молекул адгезии (альфа-4 бета-1-интегринов) на поверхности Т-лимфоцитов, которые отвечают за прикрепление лимфоцитов к эндотелию Натализумаб представляет собой гуманизированные МоАТ к одной из молекул адгезии (альфа-4 бета-1-интегринов) на поверхности Т-лимфоцитов, которые отвечают за прикрепление лимфоцитов к эндотелию Предотвращает выход активированных лимфоцитов из сосудистого русла в очаг воспаления, в частности прохождение клетки через ГЭБ Предотвращает выход активированных лимфоцитов из сосудистого русла в очаг воспаления, в частности прохождение клетки через ГЭБ

ТИЗАБРИ: предположительный механизм действия 1.Миграция лейкоцитов из крови в ЦНС 1 2. Реактивация лейкоцитов 1 3. Модулирование апоптоза лейкоцитов 1 1. Cannella B et al. Ann Neurol. 1995;37: TYSABRI (natalizumab) Prescribing Information, Cambridge, MA: Biogen Idec. 3. Yednock TA et al. Nature. 1992;356: TYSABRI (natalizumab) EMEA Product information Ткань Циркуляция

Даклизумаб (anti-CD25, Zenapax) Даклизумаб - гуманизированные МоАТ против α-цепи рецептора интерлейкина 2 (IL-2) Даклизумаб - гуманизированные МоАТ против α-цепи рецептора интерлейкина 2 (IL-2) Блокирует пролиферацию Т-клеток в результате предотвращения связывания IL-2 со своим рецептором (используется для профилактики острого отторжения при аллогенной трансплантации почек) Блокирует пролиферацию Т-клеток в результате предотвращения связывания IL-2 со своим рецептором (используется для профилактики острого отторжения при аллогенной трансплантации почек)

Алемтузумаб (anti-CD52, Campath-1H) Алемтузумаб представляет собой гуманизированные МоАТ, направленные против антигена CD52, экспрессируемого на поверхности Т- и В-клеток, моноцитов и эозинофилов Алемтузумаб представляет собой гуманизированные МоАТ, направленные против антигена CD52, экспрессируемого на поверхности Т- и В-клеток, моноцитов и эозинофилов Подавляет пролиферацию лимфоцитов и используется в терапии хронического лимфолейкоза Подавляет пролиферацию лимфоцитов и используется в терапии хронического лимфолейкоза Побочные эффекты - повышение частоты инфекционных заболеваний и тромбоцито- пенической пурпуры Побочные эффекты - повышение частоты инфекционных заболеваний и тромбоцито- пенической пурпуры

Окрелизумаб Rituxan,Ритуксимаб – Анти-CD20 МоАТ к поверхностному рецептору В-клеток, способствующее их лизису Rituxan,Ритуксимаб – Анти-CD20 МоАТ к поверхностному рецептору В-клеток, способствующее их лизису Используется в терапии В-клеточных опухолей, разрешен к применению при неходжкинских лимфомах и ревматоидном артрите Используется в терапии В-клеточных опухолей, разрешен к применению при неходжкинских лимфомах и ревматоидном артрите Хотя в развитии РС в большей мере задействованы Т-клетки, есть убедительные данные, что В-клетки и продуцируемые ими антитела играют ключевую роль в процессах демиелинизации Хотя в развитии РС в большей мере задействованы Т-клетки, есть убедительные данные, что В-клетки и продуцируемые ими антитела играют ключевую роль в процессах демиелинизации

Применение ТИЗАБРИ: Более больных РС лечатся сегодня ТИЗАБРИ во всём мире Более 37,600 больных РС лечатся сегодня ТИЗАБРИ во всём мире Более пациентов участвуют в глобальных клинических исследований Более 600 пациентов участвуют в глобальных клинических исследований пациентов получали ТИЗАБРИ суммарно (в клинических исследованиях и в пост-маркетинговом периоде) 53,000 пациентов получали ТИЗАБРИ суммарно (в клинических исследованиях и в пост-маркетинговом периоде) –20,000 получали ТИЗАБРИ хотя бы один год –10,700 пациентов получали терапию 18 месяцев или дольше –4,300 пациентов получали терапию 24 месяца или дольше

*Результаты из различных клинических исследований не могут сравниваться напрямую ** для пациентов в течение полных 2-х лет Polman CH, et al. N Engl J Med. 2006;354: ; TYSABRI package insert. Cambridge, MA: Biogen Idec, Inc.; 2004 Nov.; *Intent to treat; Patients who completed 2 years in the study; Jacobs et al. Ann Neurol. 1996;39:285; IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Neurology. 1993;43:655; Betaseron package insert. Emeryville, CA: Chiron Corporation; 2003 Oct.; Johnson et al. Neurology. 1998;50:701; Copaxone package insert. Bloomington, IN: TEVA Neuroscience, Inc.; 2004 Feb.; PRISMS Study Group. Lancet. 1998;352:1498; Rebif ® package insert. Rockland, MA: Serono, Inc; 2005 Jan. Уровень уменьшения рецидивов v. Плацебо (%) 29% 34% 29% 68% 32%32%** БетаферонРебиф 22 мег TIW АВОНЕКСКопаксонТИЗАБРИРебиф 44 мкг TIW P= P=0.002 P

ТИЗАБРИ 29% Количество пациентов с риском Плацебо ТИЗАБРИ Кумулятивный возможный риск рецидивов Недели 16 Плацебо 76% Biogen Idec data on file Риск рецидивов Раннее и длительное влияние на рецидивы Пациенты с 2 рецидивов и 1 Gd+ очагов в начале 75 % уменьшения vs. плацебо P

43.3% 70.6% n=598n= Пациенты без рецидива ПлацебоТИЗАБРИ Galetta, S. et al. Presented at AAN 2008, Chicago, IL [P02-156] Пропорция пациентов без рецидивов ТИЗАБРИ достоверно увеличивает количество пациентов, не имеющих рецидивов

Недели Пропорция с постоянным прогрессированием ТИЗАБРИ 11% Плацебо 23% Количество пациентов с риском Плацебо ТИЗАБРИ Polman CH et al. N Engl J Med. 2006;354: % уменьшения vs. Плацебо P

Эффективность ТИЗАБРИ в разных группах больных В перекрестных группах пациентов (с базовым уровнем EDSS, историей рецидивов, МРТ, полом и возрастом) эффективность препарата является стабильной и одинаковой В перекрестных группах пациентов (с базовым уровнем EDSS, историей рецидивов, МРТ, полом и возрастом) эффективность препарата является стабильной и одинаковой В группе с высокой активностью заболевания ( 2 рецидива и 1 Gd+ очагом в начале), ТИЗАБРИ продемонстрировал достоверно высокую эффективность В группе с высокой активностью заболевания ( 2 рецидива и 1 Gd+ очагом в начале), ТИЗАБРИ продемонстрировал достоверно высокую эффективность Рецидивы: Рецидивы: 81% уменьшение уровня рецидивов 81% уменьшение уровня рецидивов 75% уменьшение риска рецидивов 75% уменьшение риска рецидивов Инвалидность: Инвалидность: 53-64% уменьшение риска прогрессирования инвалидности 53-64% уменьшение риска прогрессирования инвалидности Hutchinson et al, article in press, Journal of Neurology, 2009.

Пациенты свободные от активности болезни по МРТ определяются как те, у которых нет Gd+ очагов в течение 1 и 2-х лет, и нет новых или увеличивающихся T2-гиперинтенсивных очагов Galetta SL, et al. Presented at: 60th Annual Meeting of the American Academy of Neurology; April 12-19, 2008; Chicago, IL, USA Без Gd+ очаговБез T2 очагов Без активности на МРТ Пропорция между пациентами (%) Плацебо ТИЗАБРИ n=290n=583n=296n=593n=296n=593 Без активных очагов на МРТ 4X vs. Плацебо

Оценка влияния на МРТ ТИЗАБРИ уменьшает количество Gd+ очагов на 92% ТИЗАБРИ уменьшает количество Gd+ очагов на 92% –У 96% пациентов на ТИЗАБРИ не развиваются Gd+ очаги по сравнению с 68 пациентов на плацебо ТИЗАБРИ уменьшает образование новых и увеличение T2 очагов на 83% ТИЗАБРИ уменьшает образование новых и увеличение T2 очагов на 83% –У 60% пациентов на ТИЗАБРИ не развиваются новые и не увеличиваются T2 очаги по сравнению с 22 пациентов на плацебо ТИЗАБРИ уменьшает T1 гипоинтенсивные очаги на 76% по сравнению с плацебо ТИЗАБРИ уменьшает T1 гипоинтенсивные очаги на 76% по сравнению с плацебо Miller DH, et al. Neurology 2007;68:1390–1401.

Stephenson, et al, Presented at ISPOR 13 th Annual International Meeting, Toronto, Ontario, Canada, May 3-7, % 52% 45% 0% 10% 20% 30 40% 50% 60% УхудшениеБез измененийУлучшение Через 3 месяца после начала лечения ТИЗАБРИ 97% пациентов с РС отмечали стабильное состояние или его улучшение ТИЗАБРИ поддерживает или улучшает качество жизни пациентов

Polman CH, et al. N Engl J Med. 2006;354: ; Rudick RA, et al. N Engl J Med. 2006;354: ; Yousry TA, et al. N Engl J Med. 2006;354: Общие данные по безопасности Общая безопасность Общая безопасность –Побочные эффекты обычно лёгкие: головная боль, общая слабость, инфекции мочевого тракта, артралгии –Серьёзные побочные эффекты сопоставимы с плацебо –Низкий уровень серьёзных реакций гиперчувствительности –Не увеличивается риск малигнизации или депрессии Инфекции Инфекции –Возможны редкие случаи ПМЛ и других оппортунистических инфекций

Приобретённое демиелинизирующее заболевание ЦНС Приобретённое демиелинизирующее заболевание ЦНС Вызывается вирусом полиомы JC (JCV) Вызывается вирусом полиомы JC (JCV) –Впервые описано в 1958 Обычно находится в латентном состоянии, вызывая ПМЛ только при иммунодефиците 1,2 Обычно находится в латентном состоянии, вызывая ПМЛ только при иммунодефиците 1,2 –Инфицирование обычно происходит в раннем детстве 2 –~80% взрослых имеют позитивные антитела 1 ПМЛ втречается крайне редко и связана с иммуносупрессией ПМЛ втречается крайне редко и связана с иммуносупрессией 1.Weber T. Neurol Clin. 2008;26: Khalili K et al. Neurology. 2007;68: Прогрессирующая Мультифокальная Лейкоэнцефалопатия

Aksamit AJ. Neurologist Nov;12(6): Факторы риска ПМЛ Иммуносупрессивные заболевания: Иммуносупрессивные заболевания: СПИД СПИД Лимфоретикулярные злокачаственные заболевания: Лимфоретикулярные злокачаственные заболевания: –Хроническая лейкоцитарная лейкемия –Болезнь Ходжкина –Неходжкинская лимфома Трансплантация органов Трансплантация органов Аутоиммунные заболевания Аутоиммунные заболевания Ослабленная иммунная система Ослабленная иммунная система

TYSABRI package insert. Cambridge, MA: Biogen Idec, Inc.; 2004 Nov. ТИЗАБРИ: показания в США ТИЗАБРИ показан как монотерапия для лечения пациентов с рецидивирующими формами РС для отдаления аккумуляции физической нетрудоспособности и уменьшения частоты клинических обострений ТИЗАБРИ показан как монотерапия для лечения пациентов с рецидивирующими формами РС для отдаления аккумуляции физической нетрудоспособности и уменьшения частоты клинических обострений Безопасность и эффективность после 2-х лет применения неизвестны Безопасность и эффективность после 2-х лет применения неизвестны Так как ТИЗАБРИ увеличивает риск развития ПМЛ, оппортунистической вирусной инфекции в головном мозге, что может приводить к смертельному исходу и тяжёлой инвалидности, ТИЗАБРИ обычно рекомендован для пациентов, у которых неэффективна друга терапия РС Так как ТИЗАБРИ увеличивает риск развития ПМЛ, оппортунистической вирусной инфекции в головном мозге, что может приводить к смертельному исходу и тяжёлой инвалидности, ТИЗАБРИ обычно рекомендован для пациентов, у которых неэффективна друга терапия РС

European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. TYSABRI [summary of product characteristics]; ТИЗАБРИ: показания в EU ТИЗАБРИ показан как модифицирующая монотерапия при РР РС для предупреждения рецидивов и отдаления прогрессирования инвалидизации ТИЗАБРИ показан как модифицирующая монотерапия при РР РС для предупреждения рецидивов и отдаления прогрессирования инвалидизации Показания к применению ТИЗАБРИ: Показания к применению ТИЗАБРИ: –Пациенты, у которых неэффективна терапия интеферонами β –1 рецидива в предыдущий год терапии и 9 T2 очагов или 1 Gd+ очага –Пациенты, со стремительным развитием, тяжёлым РС –2 инвалидизирующих рецидива в предыдущий год и 1 Gd+ очаг или увеличение тяжести T2 очагов

Применение Выпускается во флаконах по 15 мл (300 мг) концентрата Выпускается во флаконах по 15 мл (300 мг) концентрата Вводится по 1 флакону, разведенному в 100 мл физ.р-ра, внутривенно в виде инфузии в течение 1 часа с интервалом 4 недели Вводится по 1 флакону, разведенному в 100 мл физ.р-ра, внутривенно в виде инфузии в течение 1 часа с интервалом 4 недели Назначается ТИЗАБРИ только как монотерапия Назначается ТИЗАБРИ только как монотерапия

Благодарю за внимание!