Стандартизация подходов к эффективной профилактике лекарственных осложнений со стороны ЖКТ у больных ревматическими заболеваниями Каратеев А.Е. ГУ Институт Ревматологии РАМН, Москва

НПВП в России: значение проблемы В 2007 г. в России было продано НПВП (фенилбутазон, диклофенак, кеторолак, ацеклофенак, пироксикам, теноксикам, лорноксикам, мелоксикам, ибупрофен, напроксен, флубипрофен, целекоксиб и нимесулид) упаковок «Кардиологический» аспирин – упаковок Для справки: население России на – млн. человек, из которых 71.9% - лица старше 16 лет, а 20.5% - старше 60 лет Источник:

НПВП-гастропатия: суммарные данные

ЖКТ - катастрофы у больных, принимающих НПВП Thomsen RW, Riis A, Christensen S, McLaughlin JK, Sørensen HT. Outcome of peptic ulcer bleeding among users of traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs and selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors. Aliment Pharmacol Ther Nov 15;24(10): Thomsen RW, Riis A, Munk EM, Nørgaard M, Christensen S, Sørensen HT. 30-day mortality after peptic ulcer perforation among users of newer selective COX-2 inhibitors and traditional NSAIDs: a population-based study. Am J Gastroenterol Dec;101(12):

НПВП-гастропатия: финансовые потери Частота ЖКТ – кровотечений: 31.4 на 100 тыс. пациентов/летЧастота ЖКТ – кровотечений: 31.4 на 100 тыс. пациентов/лет Средняя стоимость одного осложнения: 8375Средняя стоимость одного осложнения: 8375 Суммарные потери: ежегодная гибель 541 больного, затраты на лечение осложнений – Суммарные потери: ежегодная гибель 541 больного, затраты на лечение осложнений – Vonkeman HE, Klok RM, Postma MJ, Brouwers JR, van de Laar MA. Direct medical costs of serious gastrointestinal ulcers among users of NSAIDs. Drugs Aging. 2007;24(8):

Подавляющее большинство ЖКТ- осложнений возникает у больных с «факторами риска» Важнейшие факторы риска НПВП- гастропатии Важнейшие факторы риска НПВП- гастропатии Язвенный анамнезЯзвенный анамнез Пожилой возрастПожилой возраст Прием препаратов, повышающих риск кровотечения (аспирин, антикоагулянты, высокие дозы ГК)Прием препаратов, повышающих риск кровотечения (аспирин, антикоагулянты, высокие дозы ГК)

«Облик» пациента с НПВП - индуцированным ЖКТ – осложнением (возраст ~70 лет) Особенности терапии % Неселективные НПВП 82.0 Высокие дозы НПВП 10.6 >1 НПВП одновременно 11.5 Аспирин30.8 Клопидагрель / дипиридамол 4.8 НМ-гепарин12.5 Кумарин13.5 Глюкокортикоиды13.5 СИОЗС5.8 Парацетамол43.3 Трамадол11.5 Морфин5.8 Бензодиазепины больных, принимавших НПВП, 104 эпизода ЖКТ- осложнений (10.6% умерло), Голландия гг. Vonkeman H., Fernandes R., der Palen J., et al. Proton-pump inhibitors are associated with a reduced risk for bleeding and perforated gastroduodenal ulcers attributable to non-steroidal anti-inflammatory drugs: a nested case-control study. Arthritis Res Ther. 2007; 9(3): R52.

Реальная частота ЖКТ-осложнений при приеме НПВП (по данным MEDAL) Программа MEDAL: 3 РКИ ( гг.), 46 стран, больных ОА (72%) и РА (28%). Прием этерикоксиб 60 и 90 мг/сутки vs. диклофенак 150 мг/сутки. NB! По показаниям разрешен прием гастропротекторов (ИПП) и аспирина Laine L., Curtis S., Cryer B., et al. Lancet, 2007, 369,

ЖКТ - симптомы у российских пациентов, принимающих НПВП Данные опроса 2500 больных с ревматическими заболеваниями, принимавших НПВП не менее 1 мес. в 6-ти регионах России (Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., 2004)

Профилактика НПВП-гастропатии Применение селективных ЦОГ-2 ингибиторов (с-НПВП)Применение селективных ЦОГ-2 ингибиторов (с-НПВП) Медикаментозная профилактика (гастропротективная терапия)Медикаментозная профилактика (гастропротективная терапия)

Использование с-НПВП как метод профилактики НПВП-гастропатии По сравнению с н-НПВП, использование с-НПВП позволяет добиться снижения риска желудочно-кишечных кровотечений и перфорации на 50%, эндоскопических язв на 50-75%, диспепсии на 25-30%, поражения тонкого кишечника на 75%По сравнению с н-НПВП, использование с-НПВП позволяет добиться снижения риска желудочно-кишечных кровотечений и перфорации на 50%, эндоскопических язв на 50-75%, диспепсии на 25-30%, поражения тонкого кишечника на 75% Dubois R., Melmed G., Henning J., Lane L. Guidelines for the appropriate use of non- steroidal anti-inflammatory drugs, cyclooxygenase-2 specific inhibitors and proton pump inhibitors in patients requiring chronic anti-inflammatory therapy. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19:

с-НПВП более безопасны, чем н-НПВП (данные метаанализа) Метаанализ 31 РКИ целекоксиб vs НПВП (n=39.605) (Moore A., et al. Arth. Res. Ther., 2005, 7, )

Риск желудочно-кишечных кровотечений у больных, получавших целекоксиб, мелоксикам, «традиционные» НПВП Англия: 1.3 млн. больных, получавших НПВП. Частота кровотечений 0.46/100 на «традиционных» НПВП, 0.5/100 на мелоксикаме и 0.26/100 на «коксибах» (McDonald T., et al. Gut, 2003, 52, )

Селективные ЦОГ-2 ингибиторы – препарат выбора при высоком риске лекарственных осложнений Применение целекоксиба у больных с язвенным анамнезом: рецидивы желудочно-кишечных кровотечений (Chen F., 2002) и язв ЖКТ (Lai K., 2005)

Язвы ЖКТ у больных принимавших мелоксикам и диклофенак, в зависимости от наличия язвенного анамнеза Каратеев А.Е. Гастродуоденальные осложнения на фоне приема селективных ингибиторов ЦОГ-2. Научн. Практ. Ревматол., 2005, 2, 77-81

Селективные ЦОГ-2 ингибиторы – препарат выбора при высоком риске лекарственных осложнений Применение целекоксиба у больных с язвенным анамнезом: рецидивы желудочно-кишечных кровотечений при использовании целекоксиба или целекоксиба в комбинации с ИПП (Chen F., 2007)

Ацеклофенак реже вызывает диспепсию, чем Н-НПВП: данные SAMM 12-ти месячное исследование эффективности и безопасности НПВП у больных РА, ОА и АС (n=10.142) Hаskinsson E.C., Irani M., Murray F. A large prospective open–label, multi–centre SAMM study, comparing the safety of aceclofenac with diclofenac in patients with rheumatic disease. Eur.J.Rheumatol.Inflam., 2000,17, 1–7.

с-НПВП реже вызывают диспепсию Общее число осложнений со стороны ЖКК и отмен терапии по этой причине (РКИ MELISSA, n=9323)

Нимесулид vs диклофенак: суммарная частота ЖКТ-осложнений Когортное исследование (Ирландия, 7360 больных терапевтического профиля) Bradbury F., How importent is the role physican in the correct use of a drug? Int J Clin Pract (suppl), 2004, 144, 27-32

Медикаментозная профилактика НПВП-гастропатии Препараты Патология Язвы и эрозии желудка Язвы и эрозии ДПК ЖКК и перфорация Диспепсия Антациды и сукралфат Ранитидин+++- Фамотидин++ (80 мг, В)++- Мизопростол* (800 мкг, А)+ ИПП (В)+++ * Значительно чаще вызывает побочные эффекты

Невыполнение стандартов

Эффективная профилактика НПВП- гастропатии в зависимости от наличия факторов риска 2897 больных РА и ОА ( гг.), 745 (17.7%) - 1 фактор риска, 232 (8.0%) - 2 фактора риска, 34 (1.2%) - 3 фактора риска Каратеев А.Е. Эффективная профилактика ЖКТ-осложнений у больных ревматическими заболеваниями: реальное состояние дел. Тезисы Всероссийской конференции Социальные аспекты ревматических заболеваний. Науч. практ. ревм., 2006, 2, 88.

Эффективная профилактика НПВП-гастропатии в реальной клинической практике США, n=76765 ( гг.) Smolley W., Stein C., Arbogast P. et al. Underutilization of gastroprotective measures in patients receiving nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum., 2002, 46, Голландия, n=69648 ( гг.) Sturkenboom M., Burke T., Dieleman J., et al. Underutilization of preventive strategies in patients receiving NSAIDs. Rheumatology (Oxford). 2003, 42,

Фармакоэкономика НПВП: генерики Прямые и косвенные затраты при использование дешевых генериков (5 $ в месяц) и дорогих безопасных препаратов (60 $ в месяц) Fendrick A. et al. Role of initial NSAID choice and patient risk factors in the prevention of NSAID gastropathy: a decision analysis. Arthr & Rheumat., 2002, 47, 36-43

Стоимость препаратов и медицинских услуг (сентябрь 2007) Препараты и медицинские услугиЦена Диклофенак 100 мг Мелоксикам (Мовалис®, Берингер) 15 мг Омепразол (Омез®, Доктор Реддис) 20 мг Нимесулид (Найз®, Доктор Реддис) 100 мг 2065 Кларитромицин (Фромилид®, КРКА) 500 мг Амоксициллин (Флемоксин-солютаб®, Астеллас) 500 мг ЭГДС + консультация эндоскописта к.м.н. + тест H.pylori3200 ЭГДС + повторная консультация эндоскописта к.м.н.1200 Резекция желудка Анестезиологическое пособие1661 Первичная консультация гастроэнтеролога к.м.н.900 Повторная консультация гастроэнтеролога к.м.н.600 Пребывание в палате интенсивной терапии3844 Пребывание в палате хирургического отделения9727

Прямые и косвенные затраты при использовании дешевого диклофенака Стоимость препаратов и услугНа 1 больного в год, руб. На 100 больных в год, руб. Препарат Диагностика, лечение и профилактика ЖКК: ЭГДС (3200 р.) + резекция желудка и анестезиологическое пособие ( р.) + 3 дня в ОИТ ( р.) + 10 дней в хирургическом отделении – (97270 р.) + консультация гастроэнтеролога (900 р.) + лечение язвы (1692 р.), прием омез 20 мг в течение 10 мес. после операции (1350 р.) Лечение язв: 2 ЭГДС (4400 р.) + 2 консультации гастроэнтеролога (1500 р.) + лечение язвы (1692 р.) + омез 20 мг 10 мес. (1350 р.) 8942 р Итого:

Суммарная стоимость применения дешевого генерика диклофенака Всего – рублей на 100 больных в год

Расчет прямых и косвенных затрат на 1 больного

Стандартизация профилактики Оценка наличия факторов риска и диспепсии перед назначением НПВП Введение градации риска осложнений МинимальныйМинимальный Умеренный (пожилой возраст при отсутствии других факторов риска, язвенный анамнез с отсутствием рецидивов, прием низких доз ГК)Умеренный (пожилой возраст при отсутствии других факторов риска, язвенный анамнез с отсутствием рецидивов, прием низких доз ГК) Выраженный (наличие язвенного анамнеза, сопутствующий прием аспирина и других препаратов, влияющих на свертываемость крови, высоких доз ГК)Выраженный (наличие язвенного анамнеза, сопутствующий прием аспирина и других препаратов, влияющих на свертываемость крови, высоких доз ГК) Максимальный (часто рецидивирующие язвы, ЖКТ - кровотечение в анамнезе, комбинация факторов риска)Максимальный (часто рецидивирующие язвы, ЖКТ - кровотечение в анамнезе, комбинация факторов риска)

Стандартизация профилактики Риск минимальный, нет диспепсии любые Н-НПВП или С-НПВПРиск минимальный, нет диспепсии любые Н-НПВП или С-НПВП Риск минимальный, есть диспепсия – ацеклофенак, ибупрофен, С-НПВПРиск минимальный, есть диспепсия – ацеклофенак, ибупрофен, С-НПВП Риск умеренный – С-НПВПРиск умеренный – С-НПВП Риск высокий – целекоксиб или НПВП + ИППРиск высокий – целекоксиб или НПВП + ИПП Риск максимальный – целекоксиб + ИППРиск максимальный – целекоксиб + ИПП