Лекция 11 по генетике. Нетрадиционные типы наследования. Подходы к лечению наследственных болезней.

Нетрадиционным называют наследование, не подчиняющееся законам Менделя.

1. Геномный импринтинг Геномный импринтинг (т.е. запечатлевание) это особый вид регуляции активности генов, зависящий от того, от какого родителя происходит аллель гена. Термин предложен в 1960 году по аналогии с утенком – кого первого увидит, того и запомнит как маму. Этот процесс не подчиняется наследованию по Менделю. Механизм – метилирование ДНК

Примеры геномного импринтинга: Впервые описан на примере мушки Sciara coprophyla. У нее в зиготе 2 набора аутосом, но 3 Х хромосомы (1 материнская и 2 отцовских). Затем, у самок исчезает одна отцовская, у самцов обе отцовские – как будто знают, от кого они пришли XXX XX XXX X

Примеры геномного импринтинга В экспериментах на мышах Зигота имеет 2 пронуклеуса – папин и мамин Нормальная мышь Если оба папиных Плацента огромная, зародыш неразвит Если оба маминых Зародыш сформирован, плацента недоразвита

Примеры геномного импринтинга У человека аналогично: Если 2 сперматозоида оплодотворят яйцеклетку без ядра Истинный пузырный занос Если же начнет развиваться диплоидная яйцеклетка Эмбриональная тератома без плаценты

Примеры геномного импринтинга При синдроме Шерешевского- Тернера: если единственная Х- хромосома материнского происхождения – интеллект выше и аномалий меньше; если отцовская – чаще гибель плода и тяжелее клиника – крыловидная шея и пороки сердца.

Примеры геномного импринтинга Если происходит делеция определенного района 15 хромосомы (q11.2-q13) или возникает однородительская дисомия, то проявления будут различны, если отсутствует материнская хромосома, активна отцовская – синдром Ангельмана если отцовская отсутствует, активна материнская – синдром Прадера-Вилли

Пример геномного импринтинга: синдром Прадера-Вилли (слева) и Ангельмана (справа) Ожирение, умственная отсталость, гипогонадизм, мышечная гипотония «Синдром счастливой куклы»- нарушения речи, гиперактивность, нарушения сна и моторики с непроизвольными движениями рук и ног. Кроме этого отмечаются особое поведение, которое характеризуется непроизвольными эпизодами смеха и улыбок в неподходящее время

Как возникает однородительская дисомия (в данном случае – от отца) Нерасхождение в анафазе 1 мейоза Нерасхождение в анафазе 2 мейоза Трисомия в зиготе Потеря хромосомы С Остается 2 хромосомы, но от одного родителя или гетеродисомияизодисомия

2. Болезни экспансии нуклеотидных повторов Особый вид генных мутаций, открытый в 1991 году, для которого характерно: Повторы нуклеотидов нарастают из поколения в поколение (экспансия) при прохождении через мейоз (возможно, из-за неточного обмена участками при кроссинговере) Рост числа повторов приводит к более раннему и более тяжелому проявлению болезни (антиципация) Имеет значение родительское происхождения аллеля (импринтинг) Сейчас известно около 20 таких болезней, в основном затрагивающих нервную систему

Экспансия нуклеотидных повторов В кодирующей части гена – всегда повтор трех нуклеотидов, иначе – сдвиг рамки считывания Пример – хорея Гентингтона (4р16.3) Повтор ЦАГ –до 35 повторов – здоровые; от 36 до 121 – больные. Рост повторов происходит в отцовском мейозе В некодирующей части гена – может быть повтор разного числа нуклеотидов Пример – синдром Мартина-Белл, или ломкой Х хромосомы ( Хq 27.3) Повтор ЦГГ – от 6 до 53 – норма, от 54 до 229 – премутация, свыше 230 – полная мутация Рост повторов происходит в материнском мейозе

Хорея Гентингтона George Huntington Хорея Гентингтона ( MIM ), АД - одно из самых тяжелых прогрессирующих наследственных заболеваний головного мозга Хорея (chorea; от греческого слова "choreia" - пляска) - форма гиперкинеза, характеризуется непроизвольными, быстрыми, нерегулируемыми движениями, возникающими в различных мышечных группах. Его распространенность составляет около 1: Отличительные признаки - хорея и расстройства поведения. Заболевание начинается в районе 40 лет.

Синдром Мартина - Белл Впервые в 1934 г. J. Martin и J. Bell была описана семья, где умственная отсталость наследовалась по типу сцепленному с полом. В этой английской семье было 11 мужчин с олигофренией и 2 женщины с лёгкой степенью умственной отсталости.1934 в 1969 году H.Lubs проводя цитогенетическое обследование выявил вторичную перетяжку на длинном плече Х-хромосомы в области Частота распространения 1:1000-1:2000 новорожденных мальчиков.

Синдром Мартина -Белл Признаки: большая голова с высоким и широким лбом, длинное лицо с увеличенным подбородком Главным симптомом синдрома является интеллектуальное недоразвитие и своеобразная речь. Также могут быть нарушения поведения в виде агрессивности, двигательной расторможенности. Кроме вышеописанного у таких детей могут быть признаки раннего детского аутизма.

3. Цитоплазматическое наследование У растений – передача генов митохондрий и пластид. У животных и людей – только митохондрий. Всегда передается по материнской линии

Пример митохондриальной болезни у человека - Болезнь Лебера (БЛ) – самая частая из митохондриальных болезней, 1:25000, известна как семейная форма слепоты с конца прошлого века. Характерна варьирующая пенетрантность. Мутация поражает один из генов дыхательной цепи (ND)

Лечение наследственных болезней

1. генная терапия это радикальное устранения генетического дефекта – для лечения как самого больного (при переносе клонированных генов в соматические клетки), так и предупреждения заболевания у его потомства (при переносе генов в половые клетки). 2.патогенетическая (заместительная, корригирующая) и симптоматическая терапия - попытки нормализации нарушений без прямого воздействия на основной генетический дефект - диетотерапия с исключением поступления с пищей тех веществ, концентрация которых в крови повышена (ФКУ, гомоцистиурия, тирозинемия, болезнь мочи кленового сиропа др.), заместительная терапия (гормоны, ферменты) хирургическая коррекция врожденных пороков и др. Два подхода:

Примеры двух подходов к генной терапии Примеры первого подхода: Лечение врожденного иммунодефицита в 1990-м году при помощи пересадки гена Примеры 2-го подхода: Лечение ФКУ диетой Гемофилии введением фактора VIII

Схема генной терапии тяжелого комбинированного иммунодефицита (SCID), вызванного дефектом гена аденозиндезаминазы (АДА) Ашани Де-Сильва. Первый человек, вылеченный с помощью генной терапии C

"Начиная с 7 лет, мы обучаем детей самостоятельно вводить препарат, и, начиная с 10 лет, они самостоятельно умеют это делать, - говорит заведующий гематологическим консультативным отделением Измайловской детской городской клинической больницы Владимир Вдовин. – И тогда родители могут работать, а мальчик - ходить в школу". Например, заместительная терапия гемофилии

На этом мы завершаем курс генетики вот некоторые книги:

Автор(ы)под ред. В.И. Иванова, Л.Л. Киселева ИздательствоАкадемкнига Год издания2005 Страниц392 ISBN Формат170х240 мм Вид обложкиТвердый переплет Тираж3000 Вес673 Автор: Бочков Н.П Медицинская генетикаБочков Н.П Издательство: ГЭОТАР- МЕД, 2008 г. 224 стр. ISBN Вес: 250 г Книга входит в рубрики: Клиническая медицина. Внутренние болезниГЭОТАР- МЕДКлиническая медицина. Внутренние болезни Горбунова В. Н., Баранов В. С. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. СПб.: «Специальная Литература», с: Мир биологии и медицины, Клаг У., Каммингс М., Техносфера, (2007 г.), 896 стр., Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. Атлас- справочник. 3-е издание. Козлова С.И., Демикова Н.С ISBN с., 3000 экз. Что почитать по генетике?

конец