Антагонисты кальция – новые возможности органопротекции Фомин И.В. (Пермь) 21 октября 2011

Динамика смертности от сердечно-сосудистых осложнений в мире (1970 – 2005 годы) – 2008 годы ССС на 12% в РФ 2009 – 2010 годы на 12% от ОИМ годы на 26% от ОНМК Россия

Распространенность АГ различной степени повышения АД в исследовании ЭПОХА. 1 - Воронеж, 2 - Казань, 3 - Киров, 4 - Н.Новгород, 5 - Оренбург, 6 - Рязань, 7 - Ставрополь, 8 - Чебоксары 0 % 100 АГ III АГ II АГ I Россия

Распространенность АГ различной степени повышения АД в исследовании ЭПОХА. 1 - Воронеж, 2 - Казань, 3 - Киров, 4 - Н.Новгород, 5 - Оренбург, 6 - Рязань, 7 - Ставрополь, 8 - Чебоксары 0 % 100 АГ III АГ II АГ I Россия 1998 г2007 г РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ АГ 33,9%39,7% НАЛИЧИЕ ФР три и более 67% 72% НАЛИЧИЕ АГ при ИБС (91%), СД (64%), ХСН (88%)

Риск развития ОИМ и ОНМК в зависимости от средних значений САД и ДАД у респондентов в популяции ЭПОХА. 150,99 127,81 88,42 79,23 88,23 79,22 150,90 127,78 ОИМ ОНМК

Эффективность лечения больных АГ в популяции Российской Федерации (1998 – 2007 гг.). 1 – АД

Пол % АГ Среднее САД Среднее ДАД % тахикард ии ЧСС без хрононегат. средств ЧСС на фоне хрононегат. средств Мужчины 95,8 144,4+18,887,5+9,780,477,8+8,277,1+10,3 Женщины 83,8 152,2+23,089,6+10,683,378,7+9,576,4+9,8 Р м/ж 0,001 0,0020,050,660,270,93 Эффективность контроля АД и ЧСС у больных АГ и ИБС независимо от принимаемой терапии. Фомин И.В., Поляков Д.С., Бадин Ю.В., Пробл.женск.здорвья, 2011, 2. Эффективность контроля АД среди больных АГ – 7,2% среди больных ИБС – 13,3%

Смертность от ССО в зависимости от возраста и повышения уровней САД и ДАД. JNC-7, 2003

Рекомендации ЕОК: 24-часовой контроль АД прогностически важен. Mancia G. et al. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2007;28: «24-часовой контроль АД прогностически важен, в дополнение к контролю офисного АД». Врачи должны отдавать предпочтения препаратам, обладающим способностью эффективно снижать АД на протяжении 24 часов при приеме 1 раз в день »

Нифедипин Ретард (20мг) Пролонгированныесредства Нифедипин капсулы (20мг) Время (ч) концентрация в плазме (нг/мл) Влияние различных форм антагонистов кальция на концентрацию вещества в плазме: пациенты с АГ Meredith PA, Elliott HL. J Hypertens 2004

Пролонгированныесредства Нифедипин Ретард (20 мг) Нифедипин капсулы (20мг) Время (ч) САД (мм рт.ст.) Влияние различных форм антагонистов кальция на САД – плацебо-контролируемое: пациенты с АГ Meredith PA, Elliott HL. J Hypertens 2004

Пролонгированныесредства Нифедипин Ретард (20мг) Нифедипин капсулы (20мг) Время (ч) ЧСС (уд/мин) Влияние различных форм антагонистов кальция на ЧСС: пациенты с АГ Meredith PA, Elliott HL. J Hypertens 2004

Относительный риск сердечно-сосудистых событий и смертность – АК против плацебо Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Lancet 2000 * Включая исследования PREVENT и Syst-Eur Ромбы представляют 95% ДИ для групповой оценки эффекта и центрированы в соотв. с групповой степенью риска Инсульт ИБС ХСН Тяжелые СС соб. СС смерть Общая смертность АК (n = 2815) Плацебо (n = 2705) Степень риска (95%ДИ) 0.61 ( ) 0.79 ( ) 0.72 ( ) 0.72 ( ) 0.72 ( ) 0.87 ( ) Количество событий * Другая терапия АК лучше АК лучше

Риски осложнений ИБС и инсульта в зависимости от гипотензивной терапии по сравнению с плацебо RR (95% CIs) Все группы ЛС 0.85 (0,81-0,89) 0,73 (0, ) Диуретики 0.86 (0,75-0,98) 0,62 (0, ) БАБ 0.89 ( ) 0.83 (0, ) ИАПФ 0.83 (0, ) 0.78 (0, ) Сартан 0.86 (0, ) Ант. Кальция 0.85 (0, ) 0,66 (0,58-0,75) Осложнения ИБСинсульт лучше лекарство лучше лекарство лучше плацебо лучше плацебо лучше лекарство лучше лекарство лучше плацебо лучше плацебо Law, M R et al. BMJ 2009;338:b1665 ЛС – лекарственные средства

Риски осложнений ИБС и инсульта в зависимости от гипотензивной терапии RR (95% CIs) Диуретик vs др. ЛС 0.99 (0,91-1,08) 0,94 (0, ) БАБ vs др. ЛС 1.04 ( ) 1.18 (1, ) ИАПФ vs др. ЛС 0.97 (0, ) 1.06 (0, ) Сартан vs др. ЛС 1.04 (0, ) 0,90 (0.71-1,13) Ант. Кальция vs др. ЛС 1.00 (0, ) 0,91 (0,84-0,98) Осложнения ИБСинсульт лучше слева лучше слева лучше справа лучше справа лучше слева лучше слева лучше справа лучше справа Law, M R et al. BMJ 2009;338:b1665 Др..ЛС – другие группы лекарственных средств

Возраст (годы) < 67 > 67 ПолЖенщиныМужчины Глюкоза (mg/dl) < 99 > 99 Уровень САД до лечения < 160 > 160 Достигнутое САД < 140 > 140 Длительность АГ (годы) < 10 > 10 Случай Контроль Доверительный интервал (95% Cl) Диуретик + Антагонист Диуретик + Антагонист Кальция лучше Кальция хуже По сравнению с комбинацией диуретик + бета-блокатор Эффективность профилактики ОИМ среди, принимающих Диуретик+Ант. Са 2+ против Диуретик+Бета-блокатор. Boger-Megiddo I., Heckbert SR., Weiss NS et al. BMJ, 2010, 340: 103 – 113.

Эффективность профилактики ОНМК среди, принимающих Диуретик+Ант. Са 2+ против Диуретик+Бета-блокатор. Возраст (годы) < 67 > 67 ПолЖенщиныМужчины Глюкоза (mg/dl) < 99 > 99 Уровень САД до лечения < 160 > 160 Достигнутое САД < 140 > 140 Длительность АГ (годы) < 10 > 10 Случай Контроль Доверительный интервал (95% Cl) Диуретик + Антагонист Диуретик + Антагонист Кальция лучше Кальция хуже По сравнению с комбинацией диуретик + бета-блокатор Boger-Megiddo I., Heckbert SR., Weiss NS et al. BMJ, 2010, 340: 103 – 113.

Jamerson KA et al. Am College of Cardiology Congress, Chicago USA Комбинация ИАПФ+АК эффективнее комбинации ИАПФ+диуретик. Кумулятивная частота Время до первого СС события (СС смерть, СС осложнение), дней Первичная конечная точка (кривая Каплана-Мейера) 20% снижение риска Блокатор РААС / ГХТГ Блокатор РААС / АК p=0.0002

Популяция в ACCOMPLISH и группы менее чувствительные к диуретикам Средний возраст 68 лет 61% - мужчины 60% - СД 50% - ожирение, средний ИМТ 31 кг/м 2 74% - дислипидемия 36% - анамнез коронарной реваскуляризации 23% - анамнез ИМ 11% - анамнез нестабильной стенокардии 13% - ГЛЖ 13% - ТИА/Инсульт

ГХТ АК Сердечная недостаточность Пожилой возраст Резистентная АГ Систолическая дисфункция ЛЖ ИСАГ у пожилых Протеинурия/МАУ ХБП I-III стадии Высокий коронарный риск Высокий риск остеопороза ИСАГ+ДЛ у пожилых Протеинурия/МАУ ХБП I-III стадии Высокий коронарный риск Сахарный диабет Распространенный АСК Стенокардия Подагра Прием НПВС Состояние после реваскуляризации

VALUE: Прогноз в зависимости от немедленного ответа на лечение* Фатальное/нефатальное кардиальное событие Фатальный/нефатальный инсульт Смерть по любой причине Инфаркт миокарда Госпитализация по поводу ХСН 0,40,40,60,60,80,81,01,01,21,21,41,4 Немедленный контроль АД* (n=9336) Немедленный контроль АД не достигнут (n=5663) Hazard ratio (95% ДИ) *Для леченых пациентов: САД 10 мм рт. ст. к 1 месяцу; для не леченых пациентов: САД исходный уровень к 1 месяцу **p

0,5 1,02,04,0 валсартан лучшеамлодипин лучше Общая смертность Инсульт Первичная конечная точка Julius S. et al. Lancet. June 2004;363. VALUE: Прогноз в зависимости от немедленного ответа на лечение через 3 месяца терапии

Классификация Антагонистов Кальция 1 генерация2 генерация3 генерация Дигидропиридины нифедипин никардипин Ретардированные формы нифедипин SR/GITS фелодипин ЕR никардипин SR Новые препараты исрадипин нимодипин нитрендипин амлодипин лацидипин лерканидипин манодипин Бензитиазепины дилтиаземдилтиазем SR Фенилалкиламины верапамилверапамил SR Luescher, Cosentino; Drugs 1998

Lubsen J, et al. J Hypertens 2004 ACTION: эффективность Осмо-Адалата у пациентов с АГ и ИБС (n = 3977) Любой инсульт/ТИА Изменения(%) Степень риска (95% ДИ) Плацебо ( АД -7.9/3.5 м рт.ст Осмо Адалат ( АД -14.6/7.0 мм рт.ст.) 7550 Инвалидизир. инсульт 7682Периферич.реваск КАГ ЧКА АКШ СС смерть Острый ИМ Новая декомпенс. СН 70 Рефрактерная стенокардия 188 Смертность от всех причин Плацебо лучше Осмо-Адалат лучше

Исследование FEVER: анализ конечных точек (первый случай в каждой категории). Инсульт Фатальный Нефатальный Все СС события Все кардиособытия Все случаи смерти СС смерть Коронарные события ХСН Новые случаи СД Рак Фелодипин (138.1/82.3мм рт.ст) Плацебо (141.6/83.9мм рт.ст) Степень риска (95%ДИ) Фелодипин лучше Плацебо лучше Lui L, et al. J Hypertens 2005

Syst-Eur: Снижение АД и риск развития ОНМК и ИМ Staessen JA et al. Lancet 1997 Фатальный и нефатальный инсульт Фатальный и нефатальный ИМ Время от момента рандомизации (года) События / 100 пациентов Время от момента рандомизации (года) Плацебо Активное лечение -42% P = % P =0.12

амлодипин 10 мг лерканидипин 20 мг АД (мм рт.ст.) плацебо Систолическое АД Диастолическое АД Время (часы) De Giorgio LA et al, Curr Ther Res 60, (1999) Постепенный и плавный антигипертензивный эффект Лерканидипин плавно снижает АД и не влияет на нормальный суточный ритм.

Эффективность Лерканидипина возрастает при длительном применении. Cafiero M et al, J Cardiovasc Pharmacol 29 (Suppl 2), S45-S49 (1997) Месяцы лечения Мм рт. ст САД ДАД N=355

Лерканидипин: Почечная и печёночная экскреция Barchielli M et al, J Cardiovasc Pharmacol 29 (Suppl 2), S1-S15 (1997) Время (часы) Кумулятивный % принятой дозы Средний уровень метаболитов в моче Средний уровень метаболитов в кале

Фармакокинетика лерканидипина не зависит от возраста. Barchielli M et al, J Cardiovasc Pharmacol 29 (Suppl 2), 1-15 (1997) Время (часы Пожилые пациенты с артериальной гипертонией 65 лет Пациенты с артериальной гипертонией < 65 лет Плазменная концентрация лерканидипина (мг/млl)

Сравнительный анализ безопасности и переносимости с обычно используемыми антагонистами кальция % больных Отёк лодыжек Головная боль ПриливыВысыпания на коже Borghi C et al, J Hypert 18 (Suppl 2), S155 (2000) *p < в сравнении с обычнми антагонистами кальция 94.8 Лерканидипин *p < 0.01 в сравнении с лерканидипином Обычные антагонисты кальция Обычные антагонисты кальция. Повторная оценка * * ** ** N=115

- многоцентровое, открытое, проспективное исследование, n = 9059 Достоверное снижение САД и ДАД Эффективность и переносимость Леркамена в реальной клинической практике ELYPSE Study Barrios V et al, Blood Pressure 11: (2002) Головная боль 2.9 % Покраснение лица 1.1 % Сердцебиение 0.6 % Отеки голени 1.2 % Побочные эффекты равноценны плацебо!

Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) 1 Структура сердца и сосудов 2 Периферическая микроциркуляция 3 Почки 4,5 ЛЕРКАНИДИПИН ЗАЩИЩАЕТ ОРГАНЫ МИШЕНИ 1 Fogari et al. J Heart Disease Dalla Vestra et al. Diab Nutr Metab Seravalle et al. Am J Hypertens Robles et al. Renal Failure Cesarone et al. Angiology 2000

P

После 6 месяцев лечения После 12 месяцев лечения ИММЛЖ равнозначное действие ГХТ и лерканидипина ССП и ССГ >50% больше в группе, получавших лечение Лерканидипином ВЛИЯНИЕ НА ММЛЖ И СОСУДЫ Seravalle G et al, Am J Hypertens 2002 ИММЛЖ % ССП %ССГ %

Исследование DIAL: Дизайн исследования. плацебо n = 90 лерк. 10 мг рамиприл 5 мг лерк. 20 мг рамиприл 10 мг лерк. 20 мг + ГХТ 25 мг рамип. 10 мг + ГХТ 25 мг л. 20 мг + Г 25 мг + A 50 мг р. 10 мг + Г 25 мг + A 50 мг недели визит дн отсутствие нормализации Отсутствие нормолизации отсутствие нормализации лечение Начало обследования Период отмывания ЭКГ * СЭА * * HbA1c * * * Лабораторное обследование 1 * Лабораторное обследование 2 * Dalla Vestra et al, Diab Nutr Metab 2004

Исследование DIAL: Изменения СДАД (SDBP) по сравнению с исходным уровнем Исследование DIAL: Изменения СДАД (SDBP) по сравнению с исходным уровнем Dalla Vestra et al, Diab Nutr Metab 2004

Исследование DIAL: Изменения ССАД (SSBP) по сравнению с исходным уровнем Исследование DIAL: Изменения ССАД (SSBP) по сравнению с исходным уровнем Dalla Vestra et al, Diab Nutr Metab 2004

Лерканидипин Рамиприл Лерканидипин Рамиприл Количество больных СЭА (μг/мин) Исходно СЭА (μг/мин) В конце исследования Δ (μг/мин) Исходно/В конце иссл Исследование DIAL: Влияние на экскрецию альбумина. Dalla Vestra et al, Diab Nutr Metab 2004

Fogari R et al, Am J Hypertens 2002 ЛЕРКАНИДИПИН И ПОЧКИ

41,8 42,6 44,6 45,8 p=0.019, сравнение исходного уровня с данными после 6 месяцев мл / мин Robles NR et al, Renal Failure 2005 Исследование ZAFRA: Динамика клиренса креатинина.

3,5 3,4 3,2 2,8 p=0.015; сравнение исходного уровня с данными после 6 месяцев Исследование ZAFRA: ПРОТЕИНУРИЯ Г / 24Ч Robles NR et al, Renal Failure 2005

ВЛИЯНИЕ НА ПЛАЗМЕННЫЕ МАРКЁРЫ ОКСИДАТИВНОГО СТРЕССА Антиоксидантная способность µмоль/л дни Липопероксидаза плазмы дни Taddei S et al, Hypertension 2003 µмоль/л p

Диуретики Блокаторы рецепторов ангиотензина Антагонисты Кальция Ингибиторы АПФ -блокаторы Комбинации, применяемые по необходимости Предпочтительные комбинации Task Force of ESH–ESC. J Hypertens 2007;25:1105–87 Рациональные комбинации АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ с другими классами антигипертензивных препаратов.

Таким образом: 1. Максимальный эффект лекарственных средств зависит от пролонгированности, высокой безопасности – что определяет высокую комплаентность к лечению. 2. Лерканидипин имеет высокую органопротекцию при АГ, эффективно может комбинироваться с блокаторами РААС или бета-блокаторами. 3. Наиболее оправдано применение Лерканидипина при сахарном диабете, ГЛЖ, нефропатии и высоком риске сердечно-сосудистых осложнений у больных высокого риска. 4. Минимальное количество побочных эффектов у Лерканидипина позволяет сохранять высокую приверженность к лечению.