Моногенные болезни Н.А. Шнайдер, д.м.н., проф. Кафедра медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО

- Введение - Дефиниция моногенных болезней - Генные мутации - Типы наследования моногенных болезней - Клиническая характеристика моногенных болезней (разбор клинических случаев) - Заключение - Контроль полученных знаний План лекции

Введение

Краткая история Сначала был Грегор Мендель, монах, который изучил особенности наследования генетических признаков. В 1953 году Фрэнсис Крик и Джеймс Уватсон, которые предложили модель структуры ДНК. Эти работы привели нас к пониманию структуры (секвенирования) генома человека, расшифровка которого закончилась в 2003 году.

Грегор Мендель 1866 Грегор Мендель опубликовал результаты своих многолетних исследований наследования «признаков» на примере растения (горошка)

Розалинда Франклин 1950е годы Маурик Увилкинс, Розалинда Фрнаклин, Френсис Крик И Джеймс Уватсон (the U.S. Discover) провели исследования, позволившие описать химическую структуру ДНК. Стартовало новое направление в науке – молекулярная биология.

Уватсон и Крик 1953 Джеймс Уватсон и Френсис Крик сделали модель ДНК и доказали, что гены определяют наследственность

Артур Корнберг 1957 Артур Корнберг выделил ДНК в пробирке

Генетический код 1966 Был описан генетический код. Теперь ученые в состоянии предсказать особенности развития наследственных болезней, изучая ДНК. Это привело к развитию новых направлений в науке - генной инженерии, медико- генетическому консультированию.

Барбара МакКлинток 1983 Барбара МакКлинток (США) была награждена Нобелевской премией за открытие, что гены в состоянии изменять положение на хромосомах.

ДНК «дактилоскопия» Конец 1980-ых. Международная команда ученых начала проект картирования человеческого генома. Первое осуждение преступления, основанное на ДНК-дактилоскопии состоялось в Портленде (штат Орегон).

Генная терапия 1990 Впервые использована генная терапия при лечении наследственного заболевания у человека

Кэри Маллис 1993 Доктор Кэри Маллис разработал методику полимеразной цепной реакции (ПЦР) и был награжден за эту работу Нобелевской премией

ДНК тестирование 1993 Методика ДНК тестирования получило всеобщее признание благодаря исследованиям О.Д. Симпсона.

Клонирование 1997 Овечка Долли – первое клонированное животное

Проект «Геном человека» Вообразите мир, в котором мы будем в состоянии предупреждать и лечить болезни, изменяя наши гены (вводя новые гены, если наши нефункциональны, изменяя плохие гены, чтобы сделать их хорошими). Впервые в за время существования человечества, мы все ближе к пониманию того, кто мы. У нас теперь есть инструменты, чтобы сделать целый мир лучше через науку - науку человеческого генома.

Терминология Наследственное заболевание = полученные от родителей Семейное заболевание = переданное в гаметах через поколение Врожденное (конгенитальное) заболевание = клинически дебютировавшее с рождения. Не все врожденные заболевания генетически детерминированы (например, врожденный сифилис, токсоплазмоз). Не все генетические болезни являются врожденными (например, болезнь Хантингтона).

Группы наследственных заболеваний Моногенные болезни Хромосомные болезни Болезни с наследственной предрасположенностью (мультифакториальные) Генетические болезни соматических клеток Болезни генетической несовместимости матери и плода

Image from U.S. Department of Energy Human Genome Program Генные болезни Leena Peltonen and Victor A. McKusick, 2001

Image from U.S. Department of Energy Human Genome Program Генные болезни Leena Peltonen and Victor A. McKusick, 2001

Image from U.S. Department of Energy Human Genome Program Моногенные и полигенные болезни Leena Peltonen and Victor A. McKusick, 2001

Моногенные и полигенные болезни Teri A. Manolio, Lisa D. Brooks and Francis S. Collins, 2008

От моногенных к олигогенным болезням: модифицированные гены Teri A. Manolio, Lisa D. Brooks and Francis S. Collins, 2008

Кандидатные гены для 76 болезней человека Yue et al., 2006

Дефиниция моногенных болезней

Моногенные болезни Болезни, возникшие в результате структурных изменений в одном гене. Включают в себя: –«менделевские болезни» (наследуемые согласно законам Менделя, например, с аутосомной передачей или сцепленные с полом), –«неменделевские», которые наследуются не по законам Менделя (например, митохондриальные заболевания, передающиеся по материнской линии).

Генные мутации

Генетический код

Генетический код и генные мутации

Мутации Болезни, возникшие в результате структурных изменений в одном гене. Включают в себя: –«менделевские болезни» (наследуемые согласно законам Менделя, например, с аутосомной передачей или сцепленные с полом), –«неменделевские», которые наследуются не по законам Менделя (например, митохондриальные заболевания, передающиеся по материнской линии).

Мутации Генные мутации могут быть или унаследованы от родителя или быть приобретены de novo. Наследственная мутация – это ошибка, которая присутствует в ДНК фактически всех соматических клеток. Наследственные мутации также называют мутациями герминтативного матрикса, потому что изменения генов существуют в репродуктивных клетках (гаметах) и могут быть переданы от поколения к поколению, от родителя - новорожденному. Кроме того, мутация копируется каждый раз, когда соматические клетки делятся

Мутации Мутации происходят все время в каждой клетке организма человека У каждой клетки есть замечательная способность опознавать новые мутации и устанять их прежде, чем клетка передаст их своим потомкам. Но механизмы ремонта ДНК клетки организма человека могут потерпеть неудачу, или быть нарушены, или становятся менее эффективными с возрастом. В течение долгого времени мутации могут накапливаться.

Ошибка репликации

Мутагенная альтерация

Сдвиг рамки считывания

Делеция

Инсерция

Нонсенс-мутация

Миссенс-мутация

Типы наследования моногенных болезней

Аутосомно-доминантный Аутосомно-рецессивный Х-сцепленный доминантныей Х-сцепленный рецессивный Y-сцепленный (голандрический), Митохондриальный Отнесение болезни к той или иной группе помогает врачу сориентироваться относительно ситуации в семье и определить вид медико- генетической помощи. Типы наследования

Аутосомно-доминантный тип Клинические примеры: -нейрофиброматоз Реклингхаузена, - хорея Хантингтона, - дистрофическая миотония, - миотония Томсена, - синдром Марфана, -наследственная нейропатия Шарко-Мари- Тута 1 типа и др.

Синдром Марфана Причина – мутация гена фибриллина на хромосоме 15.

Хорея Хантингтона Хантингтин (Huntingtin - HTT) – первый ген, ассоциированный с моногенным заболеванием человека, который был картирован на хромосоме 4 (Gusella et al., 1983) Джордж Хантингтон (22 года), 1872 Хорея Гантингтона – АД моногенное заболевание с поздним дебютом. Клиника: нарушение двигательного контроля, психиатрические расстройства, нарушения когнитивных функций; дебют в возрасте от 30 до 45 лет.

Хорея Хантингтона Мутация – экспансия тринуклеотидного повтора CAG: - 6 до 35 повторов – клинически здоровы, повторов – высокий риск развития болезни, -40 и более повторов – манифестная форма заболевания.

Хорея Хантингтона

Наследственная нейропатия Шарко-Мари-Тута

Аутосомно-рецессивный тип Клинические примеры: -муковисцидоз, -фенилкетонурия, - галактоземия, - гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Вильсона-Коновалова), - адреногенитальный синдром, - семейная гиперхолестеринемия и др.

Фенилкетонурия В России заболевание встречается в среднем с частотой 1 на 7000 новорожденных.

Семейная гиперхолестеринемия

Наследственные нарушения липидного обмена 4 моногенных болезни с повышением ЛПНП в крови – причина инфаркта миокарда 1 на 5001 на млн.1 на 1000

Патогенетическая классификация НБ: -НБО металлов Моногенное заболевание обмена меди Болезнь Вильсона-Коновалова

Митохондриальный тип Клинические примеры: -атрофия зрительного нерва Лебера, - митохондриальные миопатии, - наследственные прогрессирующие офтальмоплегии и др.

1.Миссенс-мутантные: нейроофтальмопатия Лебера пигментный ретинит 2. Мутации в генах тРНК: синдром MERRF синдром MELAS 3. Делеции или дупликации участков мтДНК: наружная офтальмопатия синдром Кернса-Сайра синдром Пирсона изолированный двусторонний асимметричный птоз 4. Мутации, снижающие число копий мтДНК: синдром молочнокислого ацидоза Веко и орбитальная мышца Делеции, мутация 3243: наружная офтальмоплегия Оптический нерв Разнообразные мутации: болезнь Лебера Роговица Отдельные делеции: дистрофия роговицы Хрусталик Множественные делеции: катаракта Кора мозга Мутация 3243: паралич, MELAS Сетчатка Делеции, мутации 3243 и 8993: пигментная ретинопатия

Х-сцепленный доминантный Клинические примеры: -D-резистентный рахит (наследственная гипофосфатемия), - синдром недержания пигмента, - синдром Гольтца-Горлина и др.

D-резистентный рахит

Х-сцепленный рецессивный тип Клинические примеры: -синдром ломкой Х- хромосомы, - гемофилия, - мышечная дистрофия Дюшенна-Беккера, - синдром Гунтера и др..

Синдром ломкой Х-хромосомы

Дальтонизм Распространенность: - 1/10 мужчин, -1/100 женщин. - Клинический симптом – нарушение опознавания красного-зеленого -Вы видите красный цвет?

Дальтонизм Вы различаете цвета?

Гемофилия – королевская болезнь Гемофилия – наследственное заболевание с повышенной кровоточивостью. Х-сцепленный рецессивный тип наследования. Около больных гемофилией в США Одно кровотечение может привести к смерти больного после небольшого повреждения

Гемофилия – королевская болезнь

У-сцепленный (голандрический) тип Клинические примеры: - наследственная азооспермия, - наследственная алопеция, - синдром волосатых ушей и др.

Очень трагическое заболевание… Волосатые уши Клинические проявления: - редкое наследтсвенное заболевание с У-сцепленным типом наследования, - симптом – волосатые уши.

Генетический риск

0-9% - низкий 10-19% - средний 20% и выше - высокий

Нейрофиброматоз 1 типа

Генетический риск при нейрофиброматозе 1 типа Риск для сибса пробанда –Риск для сибса низкий, если ни у одного из родителей пробанда не болен NF1. –Если один из родителей болен, то риск для сибса составляет 50%. –Если ни у одного из родителей пробанда (по данным клинического, лабораторного, генетического и иных методов диагностики) не выявлен NF1, то риск для сибса ниже, чем в среднем в популяции за счет высокой частоты мозаицизма клеток по мутации гена NF1. –В случае мозаицизма клинически здоровый человек может иметь двух детей с типичной картиной NF1

Генетический риск при нейрофиброматозе 1 типа Риск для детей пробанда Риск для детей больного NF1 составляет 50%. Пенетрантность составляет % в случае наследования ребенком патологического (мутантного) гена NF1. Клиническая симптоматика NF1 вариабельная, поэтому у больного ребенка она может отличаться от таковой у родителя, больного NF1.

Генетический риск при нейрофиброматозе 1 типа Риск для других членов семьи пробанда Риск для других членов семьи больного NF1 зависит от генетического статуса родителей пробанда. В случае выявления у родителя пробанда мутации гена NF1 de novo, риск для его родителей и других их детей не выше, чем в среднем в популяции. В случае выявления у родителя пробанда мутации гена NF1, риск для других детей родителей родителей и других их детей составляет 50%. Пенетрантность составляет % в случае наличия у родственников пробанда патологического (мутантного) гена NF1.

Генетический риск при нейрофиброматозе 1 типа Спорадический случай Возможно наличие спорадической мутации в одной семье (частота мутации de novo для гена NF1 1 на гамет). В случае отсутствия мутации гена NF1 у обоих родителей пробанда, следует исключить альтернативное отцовство.

Заключение

Почему важно изучение медицинской генетики? Идентификация генов Понимание механизмов Развитие специфической терапии и персонализированный подход к профилактике Генетический скрининг индивидуумов группы высокого риска

Вопросы?

Контроль полученных знаний

Нонсенс-мутация: А – вставка нуклеотида А (аденина) Б – вставка нуклеотида С (цитозина) В – вставка нуклеотида Т (тимина) Г – выпадение нуклеотида G (гуанина)

Нарушение дифференцировки цвета А – различаю красно-зеленый цвета Б – не различаю красно-зеленый цвета В – не уверен(а)

Благодарю за внимание!