Калликреин-кининовая система. Прошлое и настоящее. Яровая Галина Алексеевна Российская медицинская академия последипломного образования Зав.кафедрой биохимии

Университет им. Людвига Максимилиана г. Мюнхен (Германия) Университет г. Сан-Паулу (Бразилия)

КАЛЛИКРЕИН-КИНИНОВАЯ СИСТЕМА КАЛЛИКРЕИН-КИНИНОВАЯ СИСТЕМА ПЛАЗМЫ КРОВИ ТКАНЕАВЯ КАЛЛИКРЕИН-КИНИНОВАЯ СИСТЕМА ПРЕКАЛЛИКРЕИН ТКАНЕВОЙ ПРОКАЛЛИКРЕИН КАЛЛИКРЕИН ТКАНЕВОЙ КАЛЛИКРЕИН ВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНЫЙ КИНИНОГЕН НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЙ КИНИНОГЕН БРАДИКИНИН КАЛЛИДИН БРАДИКИНИН аминопептидаза клеточные протеиназы АПФ нейтральная эндопептидаза неактивные пептидазы АПФ нейтральная эндопептидаза дез-Арг 1 -каллидин дез-Арг -брадикинин карбоксипептидаза М пролилкарбокси- пептидаза фХIIa C1 α -М АТ III каллистатин α -АТ РСI ? АПФ неактивные пептиды АПФ дез-Арг -брадикинин карбоксипептидаза N конститутивный B R клеточный ответ индуцибельный B R

Кинины и их рецепторы Masao Kakoki and Oliver Smithies Kidney International 2009

Биологические эффекты кининов и их рецепторов ДЕЙСТВИЕТКАНИ / КЛЕТКИРЕЦЕПТОРЫ Вазодилятация Проницаемость капилляров Веноконстрикция Освобождение гистамина Освобождение простагландинов Боль Миграция клеток Репарация тканей Бронхоконстрикция Инсулиноподобное действие Артериолы Капилляры Вены Тучные клетки Различные типы клеток Сенсорные нервы Полиморфноядерные лейкоциты,Лимфоциты Фибробласты Бронхиолы Клетки переферических тканей В2, В1 В2 В2, В1 В2 В2, В1 В2 В2, В1

Физиологические и патофизиологические функции брадикинина БК вазодилятация увеличение проницаемости сосудов стимуляция сенсорных нервов контактная активация транслокация GLUT4 предпосылка к ишемии освобождение NO, PGI2, t-PA септический шок панкреатиты антигипертензия гепатопочечный синдром отек рениты астма колиты артриты боль болезнь Альцгеймера Снижение толерантности к инсулину Предотвращение инфаркта ремоделирования аритмии Предотвращение инфаркта ремоделирования аритмии Анти- гипертрофия пролиферация агрегация атерогенность Анти- гипертрофия пролиферация агрегация атерогенность медиаторы воспаления медиаторы воспаления

Доменная структура высокомолекулярного кининогена D1(1-113) связывание Са +2 D2 ( ) ингибирование кальпина и других цистеиновых протеиназ D3 ( ) ингибирование цистеиновых протеиназ угнетение связывания тромбина с тромбоцитами связывание с тромбоцитами, эндотелиальными клетками и нейтрофилами D4 ( ) освобождение кининов вторичные связывания с клетками D5 ( ) прокоагулянтная активность (связывание с поверхностью) вытеснение фибриногена из связывающих центров связывание с тромбоцитами, эндотелиальными клетками и нейтрофилами D6 ( ) связывание прекалликреина и фактора XI

Доменная структура прекалликреина

Активация калликреин-кининовой системы на поверхности эндотелиальной клетки Alvin H. Schmaier 2002 The plasma kallikrein-kinin system counterbalances the renin-angiotensin system

Активация калликреин-кининовой и фибринолитической систем на эндотелиальной клетке

Взаимодействие калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой систем ККС ВМК-ПК РАС Кининоген ПРКП Проренин Калликреин Ангиотензиноген Ренин Брадикинин Ангиотензин I АПФ Брадикинин 1-5 Ангиотензин II tPA PAI-1 Ангиотензин 1-7 Вазодилятация Вазоконстрикция Вазодилятация NO, PGI 2 ПРКП ВМКа B2RB1RB2RB1R ПРКП АТ 1 R AT 2 R AПФ2 1-7

Nour Eddine Rhaleb, Xiao Ping Yang, Oscar A. Carretero 2011 Контрбалансирующие системы (ККС и РАС) в присутствии ингибиторов АПФ И АТ 1 R

Расположение генов тканевых калликреинов в хромосоме 19 NATURE REVIEWS| CANCER 2004

Структура генов калликреина и белков Endocrine Reviews 2010 M.G. Lawrence, J.Lai, J.A. Clements

Локализация тканевых калликреинов в организме человека Endocrine Reviews 2001

Регуляторные функции тканевых калликреинов ТКАНЕВЫЕКАЛЛИКРЕИНЫ (hK (hK) Пролиферацияклеток Дифференцировка клеток Апоптоз клеткок в норме и при канцерогенезе Ремоделирование тканей Активация зимогенов Процессинг гормонов Десквамация кожи Вязкость спермы АктивацияММП ТМСП 2 уАП

ПРОТЕОЛИТИЧЕСКИЙ КАСКАД АКТИВАЦИИ ТКАНЕВЫХ КАЛЛИКРЕИНОВ 2004

PHYSIOLOGICAL REVIEWS 2003

Предпологаемое участие тканевых калликреинов в карцерогенезе 2004

Тканевые калликреины – маркёры злокачественных и других заболеваний ГЕН Заболевание KLK 1 Рак молочной железы, воспаление, сепсис, панкреатиты, заболевания сердца, костный метаболизм, заболевания почек KLK 2Рак простаты, рак молочной железы KLK 3Рак простаты, рак молочной железы KLK 4Рак яичников KLK 5Рак яичников KLK 6Рак молочной железы, рак яичников, болезнь Alzheimer KLK 7Рак яичников, патологическая кератинизация, псориаз KLK 8Рак яичников, эпилепсии KLK 10Рак молочной железы, рак простаты KLK 12Рак молочной железы KLK 13Рак молочной железы KLK 14Рак молочной железы KLK 15Рак простаты

Спасибо за внимание Тканевой калликреин 3 (простатический специфический антиген) (простатический специфический антиген)

БИФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ЭНЗИМАТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА (АПФ) Ангиотензиноген Кининоген Ренин Калликреин Ангиотензин I Брадикинин АПФ Ангиотензин II Продукты деградации АТ 1 рецептор АТ 2 рецептор B 1 рецептор B 2 рецептор ВАЗОКОНСТРИКЦИЯ ВАЗОДИЛАТАЦИЯ

ЗаболеваниеДействие/использование KLK 1 Воспаление; сепсис; панкреатиты; заболевания сердца; костный метаболизм, заболевания почек, рак Через брадикинин или Lysyl-брадикинин. KLK 2 Рак простаты Рак молочной железы Биомаркёр для диагностики, мониторинга, прогноза. Способствует экспрессии рака, но прогностический и диагностический уровень не изучен. KLK 3 Рак простаты Рак молочной железы Биомаркёр для диагностики, мониторинга Индуктор апоптоза, снижает пролиферацию клеток, ингибитор ангиогенеза. Прогностический индикатор, подавляет регуляцию при многих агрессивных заболеваниях KLK 4Рак яичников Чрезмерная экспрессия при многих агрессивных опухолях яичников KLK 5Рак яичников Чрезмерная экспрессия при многих агрессивных опухолях яичников KLK 6 Рак молочной железы Рак яичников Болезнь Alzheimer Подавляет регуляцию при метастазировании и усиливает регуляцию при первичной опухоли. усиливает регуляцию при опухолях яичников. Может способствовать образованию амилоидов. KLK 7 Патологическая кератинизация Псориаз Рак яичников Чрезмерная экспрессия Чрезмерная экспрессия, может включаться в процессы роста опухоли и метастазирования. KLK 8 Эпилепсии Рак яичников Повышенная экспрессия KLK 8 Чрезмерная экспрессия KLK 10 Рак молочной железы Рак простаты Снижает регуляцию, может выступать в роли супрессора опухоли. Снижает регуляцию при многих многих агрессивных раках простаты. KLK 11 KLK 12Рак молочной железыПодавляет регуляцию KLK 13Рак молочной железыПодавляет регуляцию KLK 14Рак молочной железыПодавляет регуляцию KLK 15Рак простатыЧрезмерная экспрессия при многих агрессивных формах.