WHO Prequalification Programme June 2007 Растворение, взаимозаменяемость лекарственных средств и биофармацевтическая классификация Зачем производить анализ на растворимость? Проф. д-р Дженнифер Дрессман Университет им. Иоганна Вольфганга Гете Франкфурт-на-Майне, Германия

WHO Prequalification Programme June 2007 Растворение, взаимозаменяемость лекарственных средств и биофармацевтическая классификация Что такое растворимость? Растворимость – это первичный анализ контроля качества, позволяющий определить, может ли лекарственное средство вовремя высвобождать свои активные фармацевтические ингредиенты (АФИ)?

WHO Prequalification Programme June 2007 Растворение, взаимозаменяемость лекарственных средств и биофармацевтическая классификация Какие факторы влияют на растворимость лекарственных средств? –Свойства АФИ –Качество и проект лекарственного препарата –Условия проведения анализа

WHO Prequalification Programme June 2007 Растворение, взаимозаменяемость лекарственных средств и биофармацевтическая классификация Свойства АФИ, которые являются важными для растворимости, включают: –Растворимость АФИ в середе растворения, обычно представляющей собой буферный раствор на водной основе (с возможным содержанием поверхностно активных веществ) –Являются ли АФИ гидрофильными или гидрофобными (легкость намокания поверхности) –Размер частиц АФИ –Являются ли АФИ кристаллическими или аморфными в лекарственном средстве –Содержатся ли в них полиморфные вещества и какие именно –Используются ли солевые формы

WHO Prequalification Programme June 2007 Растворение, взаимозаменяемость лекарственных средств и биофармацевтическая классификация Свойства лекарственного средства, которые являются важными для растворимости, включают: –Лекарственное средство разработано таким образом, чтобы немедленно высвобождать АФИ, высвобождать с задержкой или высвобождать АФИ только через определенное время.

WHO Prequalification Programme June 2007 Растворение, взаимозаменяемость лекарственных средств и биофармацевтическая классификация Свойства лекарственного средства, которые являются важными для растворимости, включают: –Состав лекарственного средства (какие вспомогательные вещества используются) »Производственные параметры

WHO Prequalification Programme June 2007 Растворение, взаимозаменяемость лекарственных средств и биофармацевтическая классификация Параметры анализа на растворимость, которые являются важными для результатов, включают: –Выбор аппарата –Выбор скорости перемешивания/погружения/прохождения –Выбор среды растворения –Длительность теста –Метод выборочного исследования и анализа –Стандартизация метода также имеет большое значение для достижения достоверных результатов.

WHO Prequalification Programme June 2007 Растворение, взаимозаменяемость лекарственных средств и биофармацевтическая классификация Растворимость: Взаимодействие трех групп факторов Проект рецептуры Аналитика Выпуск лекарственного средства ин витро Свойства АФИ

WHO Prequalification Programme June 2007 Растворение, взаимозаменяемость лекарственных средств и биофармацевтическая классификация Применение растворимости в фармацевтической промышленности 1.Как вспомогательное средство при разработке проекта рецептуры (поскольку рецептура может оказывать значительное влияние на свойства растворения) 2.Как средство контроля качества непосредственно после производства для отпуска серии 3.Как средство контроля качества для проверки сохранности характеристик препарата в течение срока хранения 4.Для определения свойств лекарственного средства при различных условиях дозировки («метод био-соответствия») 5.Убедиться в отсутствии негативного влияния на качество лекарственного препарата изменения состава вспомогательных веществ или метода производства (иногда может использоваться вместо фармакокинетического исследования) 6.Получить разрешение на многоисточниковое лекарственное средство («обобщенная» версия существующего лекарственного средства) – в отдельных случаях в фармакокинетическом исследовании нет необходимости.

WHO Prequalification Programme June 2007 Растворение, взаимозаменяемость лекарственных средств и биофармацевтическая классификация 1.Растворимость как вспомогательное средство при разработке проекта рецептуры в фармацевтической промышленности: Определяется растворимость чистого АФИ. Если она слишком низкая по сравнению с целевой скоростью высвобождения АФИ, рецептура требует доработки с целью усовершенствования свойств высвобождения

WHO Prequalification Programme June 2007 Растворение, взаимозаменяемость лекарственных средств и биофармацевтическая классификация 2 и 3. Растворимость как средство контроля качества при отпуске серии, а также как средство обеспечения качества на протяжении срока хранения. При этом очень важно иметь правильно спроектированный анализ на растворимость, позволяющий обнаружить серии лекарственных средств низкого качества, при этом не отбраковывая партии препаратов надлежащего качества. Фармакопея США и Международная фармакопея недавно подготовили свои рекомендации по конкретным лекарственным средствам.

WHO Prequalification Programme June 2007 Растворение, взаимозаменяемость лекарственных средств и биофармацевтическая классификация –Лопастный аппарат –500 мл –Воспроизведенный желудочный сок sp/фосфатный буфер по Международной фармакопее при pH 6.8 –75 оборотов в мин. –37 о С –Отбор проб на 30 мин. Спецификация: – 85% высвобождение за 30 мин. Стандартный метод растворения ВОЗ для легкорастворимых АФИ

WHO Prequalification Programme June 2007 Растворение, взаимозаменяемость лекарственных средств и биофармацевтическая классификация Широко применяется для: Почему лопастный аппарат? Таблеток и капсул (также может применяться для гранул, лекарственных форм измененного высвобождения) Преимущества: Легкий в использовании, надежный Большой опыт применения Много примеров в фармакопее США (лекарственная форма) Недостатки: Возможность получения конусообразной формы Предпочтительный метод для лекарственных форм немедленного высвобождения

WHO Prequalification Programme June 2007 Растворение, взаимозаменяемость лекарственных средств и биофармацевтическая классификация Почему среда 500 мл? –Приблизительно соответствует объему содержимого верхней части желудочно-кишечного тракта в состоянии натощак плюс стакан воды. Почему 75 оборотов в мин.? –В большинстве случае помогает избежать проблем с конусообразной формой, результаты приблизительно одинаковы при 50 и 100 об./мин.

WHO Prequalification Programme June 2007 Растворение, взаимозаменяемость лекарственных средств и биофармацевтическая классификация Объемы в верхней части желудочно-кишечного тракта после двух приемов пищи Рисунок 5: Объем воды и концентрация электролитов в тонкой кишке после приема гипотонической мясной/водной пищи (График А) и гипертонической молочной пищи/пирожков (График В) [Фордран и Локлир Arm.J.Dig.Dis 11: (1966)]

WHO Prequalification Programme June 2007 Растворение, взаимозаменяемость лекарственных средств и биофармацевтическая классификация Почему 37 о С? –Соответствует температуре жидкости желудочно-кишечного тракта –Для трансдермальных (впитывающихся сквозь кожу) продуктов - более низкая температура, обычно используется 32 о С, что приближается к температуре тела. Почему фосфатный буфер с pH 6.8? –Соответствует одному из трех значений pH, установленных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в справочнике по биовейверу –Как буферный раствор FDA, так и Международная фармакопея имеют хорошие свойства буфера. Несмотря на это, pH проверяется в конце эксперимента.

WHO Prequalification Programme June 2007 Растворение, взаимозаменяемость лекарственных средств и биофармацевтическая классификация Практические примеры: доксициклин гиклат Растворимость: –Воспроизведенный желудочный сок –sp pH мг/мл –Очищ. вода 50.0 мг/мл –Воспроизведенная кишечная среда –sp pH мг/мл –Дозировка – 230 мг Проницаемость –биодоступность 95% –С max (максимальное значение кривой), p.o. время введения 2-3 ч Метод Фармакопеи США Лопастный аппарат, 75 об./мин. Лопасть в 4,5 см над дном сосуда 900 мл де-ионизированной воды 30 мин. для капсул, 90 мин. для таблеток Метод ВОЗ Лопастный аппарат, 75 об/мин. Стандартная позиция лопасти 500 мл фосфатного буфера pH % высвобождение за 30 мин.

WHO Prequalification Programme June 2007 Растворение, взаимозаменяемость лекарственных средств и биофармацевтическая классификация Сравнение результатов растворимости продуктов, содержащих мг доксициклин хиклата Метод фармакопеи СШАМетод ВОЗ

WHO Prequalification Programme June 2007 Растворение, взаимозаменяемость лекарственных средств и биофармацевтическая классификация Почему спецификация 85% за 30 мин.? –Соответствует спецификации, заявленной Управлением по контролю за продуктами и лекарствами в справочнике по биовейверу –При разработке этого метода желательно воссоздавать профиль растворимости (например, образцы на 10, 20, 30, 45 и 60 мин.) в целях адекватной ее характеристики. –Для определения биоэквивалентности необходимо показать, что характеристика растворимости тестового продукта отличается менее чем на 10% от препарата сравнения (обычно сравнение производится с f2)

WHO Prequalification Programme June 2007 Растворение, взаимозаменяемость лекарственных средств и биофармацевтическая классификация –лопастный аппарат –500 мл –Воспроизведенная кишечная среда sp/ фосфатный буфер c pH 6.8 по Международной фармакопее –75 об./мин. –37 о С –взятие проб на 30 мин. Спецификация: – 85% высвобождение за 30 мин. Стандартный метод растворения ВОЗ для легкорастворимых АФИ

WHO Prequalification Programme June 2007 Растворение, взаимозаменяемость лекарственных средств и биофармацевтическая классификация Хлорохин фосфат и сульфат Доксилин гиклат Этамбутол дигидрохлорид Исониазид Метронидазол Примахин дифосфат Пиразинамид Рифампицин Анализ на растворение, предложенный Международной Фармакопеей

WHO Prequalification Programme June 2007 Растворение, взаимозаменяемость лекарственных средств и биофармацевтическая классификация Однако многие АФИ обладают низкой растворимостью, что создает проблемы с растворением Определите состав

WHO Prequalification Programme June 2007 Растворение, взаимозаменяемость лекарственных средств и биофармацевтическая классификация Возможные варианты анализа на растворимость для труднорастворимых лекарственных средств 1.Откорректируйте уровень pH среды растворения 2.Добавьте в среду растворения поверхностно- активное вещество 3.Увеличьте объем среды растворения 4.Увеличьте длительность анализа на растворимость

WHO Prequalification Programme June 2007 Растворение, взаимозаменяемость лекарственных средств и биофармацевтическая классификация Возможные варианты анализа на растворимость для труднорастворимых лекарственных средств: Откорректируйте уровень pH среды Растворимость, зависящая от уровня pH: слабое основание

WHO Prequalification Programme June 2007 Растворение, взаимозаменяемость лекарственных средств и биофармацевтическая классификация Возможные варианты анализа на растворимость для труднорастворимых лекарственных средств: Откорректируйте уровень pH среды Растворимость, зависящая от уровня pH: слабое основание

WHO Prequalification Programme June 2007 Растворение, взаимозаменяемость лекарственных средств и биофармацевтическая классификация Возможные варианты анализа на растворимость для труднорастворимых лекарственных средств: Добавьте в среду растворения поверхностно- активное вещество Возрастающий уровень лаурилсульфата натрия (0,1 – 1%) увеличивает растворимость даназола (график слева) Водонерастворимое лекарственное средство: ДАНАЗОЛ 200 МГ Растворение при наличии лаурилсульфата натрия

WHO Prequalification Programme June 2007 Растворение, взаимозаменяемость лекарственных средств и биофармацевтическая классификация Возможные варианты анализа на растворимость для труднорастворимых лекарственных средств: Увеличьте объем среды растворения При использовании проточного электролизера можно использовать объемы до нескольких литров.

WHO Prequalification Programme June 2007 Растворение, взаимозаменяемость лекарственных средств и биофармацевтическая классификация 4. Растворение для определения характеристик препарата при различных условиях дозировки Один постоянно возникающий вопрос заключается в том, влияет ли на высвобождение АФИ назначение препарата совместно с питанием Растворение диназола Абсорбция диназола

WHO Prequalification Programme June 2007 Растворение, взаимозаменяемость лекарственных средств и биофармацевтическая классификация 5 и 6 Растворение с целью получения (постоянного) разрешения на поставку лекарственного средства на рынок При определенных обстоятельствах анализ на растворимость может послужить заменителем исследования на биоэквивалентность в человеческом организме. Это называется «биовейвером». Примером этому может послужить необходимость изменить состав или производство существующего лекарства Другим примером может послужить разрешение на выпуск нового многоисточникового препарата.

WHO Prequalification Programme June 2007 Растворение, взаимозаменяемость лекарственных средств и биофармацевтическая классификация Что такое растворимость? Растворимость – это важный инструмент при создании новых лекарственных средств, имеющий огромное значение для обеспечения качества существующих лекарственных средств, который может стать ключевым инструментом при утверждении новых многоисточниковых препаратов.

WHO Prequalification Programme June 2007 Растворение, взаимозаменяемость лекарственных средств и биофармацевтическая классификация Список необходимой литературы «Пособие по анализу на растворимость, издание 3-е» Рой Хансон и Вивиан Грей Опубликовано Dissolution Technologies (2005 г.) «Фармацевтический анализ на растворимость» Ред. Дж. Дрессман и Дж. Кремер –Опубликовано Taylor and Francis Общий раздел по анализу на растворимость (Фармакопея США)