Диагностическая информационно- аналитическая система "ДИАС" Наследственные опухоли – проблема, актуальность и пути решения к.м.н., доцент С.Э.Савицкий Project co-financed by the European Union Гродно, 2009г

Диагностическая информационно- аналитическая система "ДИАС" Известно примерно 50 наследственных форм рака ( Knudson A.G., 1993 ). Наследственные формы рака составляют 5-7% от общего числа злокачественных новообразований человека. Knudson A.G., 1993 Таковыми являются опухоли у больных моногенно-наследуемыми синдромами, предрасполагающими к новообразованиям, и опухоли у лиц – носителей герминальных мутаций, предрасполагающих к широко распространенным злокачественным опухолям. Люди с наследственно детерминированной предрасположенностью к новообразованиям составляют около 1% от всего населения. Это значит, что, например, в одной только Гродненской области с населением 1 млн. 106,5 тысяч человек проживают более 11тысяч лиц с повышенным риском заболевания раком, связанным с наследственностью. Риск возникновения рака для них повышен в десятки и сотни раз. Выявление таких людей позволяет своевременно консультировать семьи, формировать группы повышенного риска, проводить профилактические мероприятия. Важность задачи

Диагностическая информационно- аналитическая система "ДИАС" Актуальность 2008 год 2008 год 345 рак груди- самая распространённая опухоль у женщин 345 рак груди- самая распространённая опухоль у женщин 86 рак яичников 86 рак яичников 86,1% из всех случаев рака груди и в 32,6% рака яичников опухоли выявлены в I или II стадии 86,1% из всех случаев рака груди и в 32,6% рака яичников опухоли выявлены в I или II стадии 13,9%- рака груди и в 67,4%- рака яичников опухоли выявлены в III или IV стадии 13,9%- рака груди и в 67,4%- рака яичников опухоли выявлены в III или IV стадии В целом 5 летняя выживаемость (во всех стадиях) была - 55,9% (рак груди) и 61,6% при раке яичников В целом 5 летняя выживаемость (во всех стадиях) была - 55,9% (рак груди) и 61,6% при раке яичников

Диагностическая информационно- аналитическая система "ДИАС" Классификация опухолей

Диагностическая информационно- аналитическая система "ДИАС" Спорадические опухоли груди и яичников - Возраст > 50 лет - Неблагоприятный репродуктивный анамнез - уровень эстрогенов в крови - Менструация в раннем возрасте и поздняя менопауза

Диагностическая информационно- аналитическая система "ДИАС" Наследственный рак груди/яичников Наследственный рак груди/яичников 15% Наследственный рак груди/яичников 15% Мутации в генах BRCA1, BRCA2 Мутации в генах BRCA1, BRCA2 Мутации выявлены в 20 – 30% случаев из всех наследственных опухолей груди/яичников Мутации выявлены в 20 – 30% случаев из всех наследственных опухолей груди/яичников Риск развития рака груди в течение всей жизни 50 – 85%, рака яичников - 40 – 60% Риск развития рака груди в течение всей жизни 50 – 85%, рака яичников - 40 – 60%

Диагностическая информационно- аналитическая система "ДИАС" Диагностические критерии 3 пациентов с раком груди или яичников в семье 3 пациентов с раком груди или яичников в семье Одна из них родственница I 0 (по мужской линии II 0 ) остальным двум пациенткам Одна из них родственница I 0 (по мужской линии II 0 ) остальным двум пациенткам 3

Диагностическая информационно- аналитическая система "ДИАС" Диагностические критерии 3

Диагностическая информационно- аналитическая система "ДИАС" 3 Диагностические критерии III:1 Ov 46 II:1 III:2III:3 IV:1IV:2IV:3 V:1 I:1I:2 Ov II:2 Ov 48 d 49

Диагностическая информационно- аналитическая система "ДИАС" Диагностические критерии 3 III:1 Br 34 II:1II:2 Br 52 d 55 I:1I:2 II:3II:4 Ov 48 d 50 Наследственный рак груди - яичников (HBOC) В семье в любом возрасте хотя бы 3 случая рака груди или яичников. Одна из пациенток является родственницей 1степени двум другим (или родственница 2 степени по мужской линии)

Диагностическая информационно- аналитическая система "ДИАС" Диагностические критерии(подозрение) 2 пациентки с раком груди или яичника являются родственницами I 0 (или родственницы II 0 по мужской линии) 2 пациентки с раком груди или яичника являются родственницами I 0 (или родственницы II 0 по мужской линии) 1 пациентка с раком груди моложе 50 лет и 1 пациентка с раком яичников родственницы I 0 (родственницы II 0 по мужской линии) 1 пациентка с раком груди моложе 50 лет и 1 пациентка с раком яичников родственницы I 0 (родственницы II 0 по мужской линии) 2

Диагностическая информационно- аналитическая система "ДИАС" Диагностические критерии(подозрение) Диагностические критерии(подозрение) Рак груди у 1 пациентки констатирован 40 лет Рак груди у 1 пациентки констатирован 40 лет У 1 пациентки констатирован рак груди и рак яичников У 1 пациентки констатирован рак груди и рак яичников Двусторонний рак груди у 1 пациентки, одна из низ них выявлена 50 лет Двусторонний рак груди у 1 пациентки, одна из низ них выявлена 50 лет Рак груди у мужчины Рак груди у мужчины 1

Диагностическая информационно- аналитическая система "ДИАС" Молекулярные обследования. 1 этап В 90% случаев мутации в 3 местах BRCA1 (ex20 (5382insC), ex5 (300T/G), ex11.17 (4153delA)). В 90% случаев мутации в 3 местах BRCA1 (ex20 (5382insC), ex5 (300T/G), ex11.17 (4153delA)). Экономически эффективные возможности выявления 90% индивидуумов с высоким риском Экономически эффективные возможности выявления 90% индивидуумов с высоким риском

Диагностическая информационно- аналитическая система "ДИАС" Молекулярные обследования. 2 этап Полное тестирование BRCA1 и BRCA2 Полное тестирование BRCA1 и BRCA2 Возможность выявить остальные 10% носителей мутаций Возможность выявить остальные 10% носителей мутаций Семьям с клинически подтверждённым диагнозом наследственного рака груди/яичников Семьям с клинически подтверждённым диагнозом наследственного рака груди/яичников Высокие затраты Высокие затраты $ США $ США Eurо 500 – Европа Eurо 500 – Европа

Диагностическая информационно- аналитическая система "ДИАС" Профилактические рекомендации, если повышенный риск подтвержден генетическими исследованиями (клинически здоровая, носитель мутации BRCA1 гена) Рекомендации Рекомендации Не применять оральную контрацепцию Не применять оральную контрацепцию В 1,3 раза риск развития рака груди В 1,3 раза риск развития рака груди Вскармливание грудью как можно дольше Вскармливание грудью как можно дольше >1 год риск развития рака груди 2 раза >1 год риск развития рака груди 2 раза

Диагностическая информационно- аналитическая система "ДИАС" Профилактические рекомендации, если повышенный риск подтвержден генетическими исследованиями (клинически здоровая, носитель мутации BRCA1 гена) Профилактические обследования груди Профилактические обследования груди Регулярное самообследование груди ( с 25 лет) Регулярное самообследование груди ( с 25 лет) Обследование молочных желёз у врача Обследование молочных желёз у врача УЗИ молочных желёз УЗИ молочных желёз Маммография (с 35 лет) Маммография (с 35 лет) Ядерно – магнитный резонанс Ранняя диагностика только в 20% случаев Ранняя диагностика в 90% случаев

Диагностическая информационно- аналитическая система "ДИАС" Ядерно – магнитный резонанс Leach MO, Lancet May ;365(9473): Leach MO, Lancet May ;365(9473): N-649 (выявлено 35 опухолей груди) N-649 (выявлено 35 опухолей груди) Разница между MR и MG особенно выражена в группе носителей BRCA1 (выявлено 13 опухолей; 92% vs 23%, p=0.004) Разница между MR и MG особенно выражена в группе носителей BRCA1 (выявлено 13 опухолей; 92% vs 23%, p=0.004) Комбинируя MR с контрастным веществом и MG 1 раз в год, наибольшая вероятность выявить опухоли Комбинируя MR с контрастным веществом и MG 1 раз в год, наибольшая вероятность выявить опухоли

Диагностическая информационно- аналитическая система "ДИАС" Профилактические рекомендации, если повышенный риск подтвержден генетическими исследованиями (клинически здоровая, носитель мутации BRCA1 гена) Профилактические обследования яичников (1 в год с 35 лет) Профилактические обследования яичников (1 в год с 35 лет) Трансвагинальное УЗИ Трансвагинальное УЗИ CA 125 CA 125 Не улучшают раннюю диагностику и результаты лечения рака яичников

Диагностическая информационно- аналитическая система "ДИАС" Профилактические рекомендации, если повышенный риск подтвержден генетическими исследованиями (клинически здоровая, носитель мутации BRCA1 гена) Профилактическая аднексэктомия ~ лет Профилактическая аднексэктомия ~ лет Практически исключает развитие рака яичников ( 20 reizes) Практически исключает развитие рака яичников ( 20 reizes) Минимальный риск перитонеального карциноматоза 4% Минимальный риск перитонеального карциноматоза 4% На 50 % ( 5 раз) уменьшает риск развития рака груди На 50 % ( 5 раз) уменьшает риск развития рака груди Механизм не известен, опухоль у носителей мутаций не имеет гормональных рецепторов. Механизм не известен, опухоль у носителей мутаций не имеет гормональных рецепторов. 10 продолжительность жизни в 2 раза 10 продолжительность жизни в 2 раза

Диагностическая информационно- аналитическая система "ДИАС" Профилактические рекомендации, если повышенный риск подтвержден генетическими исследованиями (клинически здоровая, носитель мутации BRCA1 гена) Профилактическая аднексэктомия ~ лет Профилактическая аднексэктомия ~ лет SA Narod, J Clin Oncol Oct 20;23(30): SA Narod, J Clin Oncol Oct 20;23(30): ,439 пациенты с раком груди, 1,866 контрольная группа с регистра носителей BRCA1 и BRCA2 1,439 пациенты с раком груди, 1,866 контрольная группа с регистра носителей BRCA1 и BRCA2 предварительно произведённая аднексэктомия носителям BRCA1 сопряжён со значительным риска развития рака груди на 56%. предварительно произведённая аднексэктомия носителям BRCA1 сопряжён со значительным риска развития рака груди на 56%. риск развития рака ещё больше выражен, если аднексэктомия произведёна 40 лет. риск развития рака ещё больше выражен, если аднексэктомия произведёна 40 лет. Rebbeck TR, J Clin Oncol Nov 1;23(31): Rebbeck TR, J Clin Oncol Nov 1;23(31): n- 462 женщины с мутациями BRCA1/2 n- 462 женщины с мутациями BRCA1/2 Сравнивал риск развития рака груди после профилактической аднексетомии с или без последующей гормонально - заместительной терапии. Сравнивал риск развития рака груди после профилактической аднексетомии с или без последующей гормонально - заместительной терапии. Наблюдение 3.6 года Наблюдение 3.6 года Профилактическая аднексетомия связана со значительным риска развития рака груди Профилактическая аднексетомия связана со значительным риска развития рака груди Кратковременная гормонально - заместительная терапия после профилактической аднексетомии не увеличивает риск развития рака груди носителям мутаций BRCA1/2 Кратковременная гормонально - заместительная терапия после профилактической аднексетомии не увеличивает риск развития рака груди носителям мутаций BRCA1/2

Диагностическая информационно- аналитическая система "ДИАС" Профилактические рекомендации, если повышенный риск подтвержден генетическими исследованиями (клинически здоровая, носитель мутации BRCA1 гена) Профилактическая двусторонняя или контралатеральная мастэктомия (с реконструкцией) Профилактическая двусторонняя или контралатеральная мастэктомия (с реконструкцией) уменьшает риск развития рака груди на 95% уменьшает риск развития рака груди на 95% В 1,5 раза чаще продолжительность жизни на 10 лет В 1,5 раза чаще продолжительность жизни на 10 лет Не уменьшает риск развития рака яичников Не уменьшает риск развития рака яичников

Диагностическая информационно- аналитическая система "ДИАС" Информационно-аналитическая система центра диагностики наследственных опухолей (ДИАС) предназначена для: cоздания и ведения субрегистра ОНКО; cоздания и ведения субрегистра ОНКО; формирования когорты для проведения популяционного скрининга для выявления людей с наследственно детерминированной предрасположенностью к новообразованиям на основе данных субрегистра ОНКО; формирования когорты для проведения популяционного скрининга для выявления людей с наследственно детерминированной предрасположенностью к новообразованиям на основе данных субрегистра ОНКО; накопления информации популяционного скрининга населения; накопления информации популяционного скрининга населения; разработки методики расчета индивидуального риска; разработки методики расчета индивидуального риска; расчета индивидуального риска возникновения наследственной опухолевой патологии; расчета индивидуального риска возникновения наследственной опухолевой патологии; формирования групп наблюдения населения, принадлежащего группе риска; формирования групп наблюдения населения, принадлежащего группе риска; регистрации результатов исследований. регистрации результатов исследований. Назначение Назначение

Диагностическая информационно- аналитическая система "ДИАС" Схема функционирования ДИАС

Диагностическая информационно- аналитическая система "ДИАС" Система ДИАC: основывается на применении современных информационных технологий клиент/сервер для создания и ведения единой базы данных, включающей учетную, справочную и оперативную информацию; основывается на применении современных информационных технологий клиент/сервер для создания и ведения единой базы данных, включающей учетную, справочную и оперативную информацию; обеспечивает автоматизацию обработки информации, возникающей в процессе профессиональной деятельности персонала и различных служб центра диагностики наследственных опухолей; обеспечивает автоматизацию обработки информации, возникающей в процессе профессиональной деятельности персонала и различных служб центра диагностики наследственных опухолей; функционирует в операционной среде Windows, использует СУБД MSSQL SERVER 2000 и обеспечивает работу в многопользовательском режиме в локальной сети. функционирует в операционной среде Windows, использует СУБД MSSQL SERVER 2000 и обеспечивает работу в многопользовательском режиме в локальной сети. Условия применения

Диагностическая информационно- аналитическая система "ДИАС" РМЖ в возрасте < 50 лет – 1503 или 48,9% от всех живых на учете с РМЖ; РМЖ в возрасте < 50 лет – 1503 или 48,9% от всех живых на учете с РМЖ; лица, у которых два родственника первой степени родства страдают РМЖ ( два случая РМЖ у родственников первой степени родства ) лица, у которых два родственника первой степени родства страдают РМЖ ( два случая РМЖ у родственников первой степени родства ) лица, у которых хотя бы один родственник первой степени родства страдает РМЖ и РЯ одновременно ( РМЖ и РЯ у одного индивида- 287, в возрасте до 50 лет ); лица, у которых хотя бы один родственник первой степени родства страдает РМЖ и РЯ одновременно ( РМЖ и РЯ у одного индивида- 287, в возрасте до 50 лет ); сочетание в семейном анамнезе РМЖ с раком грудной железы у мужчин- 13, раком щитовидной железы -13, саркомой, раком эндометрия -42, поджелудочной железы, опухолями мозга -1, дерматологическими проявлениями, лейкемией (лимфомой- 2), адренокортикальной карциномой; сочетание в семейном анамнезе РМЖ с раком грудной железы у мужчин- 13, раком щитовидной железы -13, саркомой, раком эндометрия -42, поджелудочной железы, опухолями мозга -1, дерматологическими проявлениями, лейкемией (лимфомой- 2), адренокортикальной карциномой; любой рак грудной железы у мужчин - 13; любой рак грудной железы у мужчин - 13; РМЖ и РЯ в любом возрасте у женщин рода Ashkenazi Sewish (лиц еврейской национальности, выходцев из Европы); РМЖ и РЯ в любом возрасте у женщин рода Ashkenazi Sewish (лиц еврейской национальности, выходцев из Европы); один или более случаев РЯ ( рака маточной трубы) по отцовской или материнской линии; один или более случаев РЯ ( рака маточной трубы) по отцовской или материнской линии; Единичный случай РЯ в семейном анамнезе, если пациентка из Ashkenazi Sewish. Единичный случай РЯ в семейном анамнезе, если пациентка из Ashkenazi Sewish. КРИТЕРИИ ФОРМИРОВАНИЯ ГРУПП НАБЛЮДЕНИЯ по раку молочной железы :

Диагностическая информационно- аналитическая система "ДИАС" колоректальный рак диагностирован у пациента до 50 лет колоректальный рак диагностирован у пациента до 50 лет наличие у пациента синхронного или метахронного колоректального рака и ассоциированных с ним опухолей в любом возрасте - 43; наличие у пациента синхронного или метахронного колоректального рака и ассоциированных с ним опухолей в любом возрасте - 43; колоректальный рак при наличии у пациента патологических признаков высокой микросателлитной нестабильности (Инфильтрации лимфоцитами, Crohn's- подобная лимфоцитарная реакция, молекулярный характер роста.), установленных в возрасте до 60 лет; колоректальный рак при наличии у пациента патологических признаков высокой микросателлитной нестабильности (Инфильтрации лимфоцитами, Crohn's- подобная лимфоцитарная реакция, молекулярный характер роста.), установленных в возрасте до 60 лет; колоректальный рак с ассоциированными с ним опухолями*(Колоректальный рак, рак эндометрия, желудка, яичников, поджелудочной железы, уретры и почечных лоханок, желчных протоков, мозга, сальных желез, аденомы и кератоакантомы,карциномы), диагностированными по крайней мере у одного родственника 1-й степени родства в возрасте моложе 50 лет; колоректальный рак с ассоциированными с ним опухолями*(Колоректальный рак, рак эндометрия, желудка, яичников, поджелудочной железы, уретры и почечных лоханок, желчных протоков, мозга, сальных желез, аденомы и кератоакантомы,карциномы), диагностированными по крайней мере у одного родственника 1-й степени родства в возрасте моложе 50 лет; колоректальный рак или ассоциированные с ним опухоли диагностированные в любом возрасте у 2-х родственников 1-й или 2-й степени родства. колоректальный рак или ассоциированные с ним опухоли диагностированные в любом возрасте у 2-х родственников 1-й или 2-й степени родства. Критерии отбора пациентов с риском наследственного КРР для анализа ДНК:

Диагностическая информационно- аналитическая система "ДИАС" Распределение рисков в исследуемой когорте: Распределение рисков в исследуемой когорте: Популяционный скрининг. Распределение рисков

Диагностическая информационно- аналитическая система "ДИАС" Популяционный скрининг. Распределение рисков У 22% родственников больных ЗН (первой и второй степени родства) риск заболеть раком в 3-5 раз выше популяционного уровня, У 22% родственников больных ЗН (первой и второй степени родства) риск заболеть раком в 3-5 раз выше популяционного уровня, у 8,13% родственников степень риска превышала популяционный уровень онкологической заболеваемости в 6 и более раз. у 8,13% родственников степень риска превышала популяционный уровень онкологической заболеваемости в 6 и более раз. Определение индивидуальных рисков возникновения опухоли позволяет более точно формировать группы лиц предрасположенных к ЗН для мониторного наблюдения и для лабораторного тестирования на наличие генных мутаций. Определение индивидуальных рисков возникновения опухоли позволяет более точно формировать группы лиц предрасположенных к ЗН для мониторного наблюдения и для лабораторного тестирования на наличие генных мутаций.

Диагностическая информационно- аналитическая система "ДИАС" Мониторинг Подсистема предназначена для : формирование группы наблюдения с генетическим риском онкологических заболеваний; формирование группы наблюдения с генетическим риском онкологических заболеваний; регистрации результатов исследований. регистрации результатов исследований.

Диагностическая информационно- аналитическая система "ДИАС" Мониторинг Основные функции подсистемы: выбор пациентов из группы риска и помещение их в группу наблюдения; выбор пациентов из группы риска и помещение их в группу наблюдения; ввод и корректировка идентификационной информации пробандов и их родственников; ввод и корректировка идентификационной информации пробандов и их родственников; ввод и корректировка результатов генного типирования пациентов; ввод и корректировка результатов генного типирования пациентов; ввод и корректировка информации иммуногистохимических исследований пациентов; ввод и корректировка информации иммуногистохимических исследований пациентов; поиск пациентов в группе наблюдения. поиск пациентов в группе наблюдения.

Диагностическая информационно- аналитическая система "ДИАС" Визуальные изображения проведенных исследований: Визуальные изображения проведенных исследований: Мониторинг. Иммуногистохимия

Диагностическая информационно- аналитическая система "ДИАС" Соответствует запросам как пользователя на уровне первичной медико-санитарной помощи, так и на районном, областном и республиканском уровнях; Соответствует запросам как пользователя на уровне первичной медико-санитарной помощи, так и на районном, областном и республиканском уровнях; Полностью адаптирован к Республиканскому Канцер Регистру, что позволяет осуществлять безпрепятственный импорт и экспорт информации; Полностью адаптирован к Республиканскому Канцер Регистру, что позволяет осуществлять безпрепятственный импорт и экспорт информации; Позволяет формировать самые разнообразные запросы на пациентов, страдающих злокачественными новообразованиями (ЗН); Позволяет формировать самые разнообразные запросы на пациентов, страдающих злокачественными новообразованиями (ЗН); Формирует базу данных на пробандов и членов их семей с генеологическими связями; Формирует базу данных на пробандов и членов их семей с генеологическими связями; Основные особенности и преимущества системы: Основные особенности и преимущества системы:

Диагностическая информационно- аналитическая система "ДИАС" ! Основные особенности и преимущества системы: Производит автоматический расчет индивидуальных рисков по ЗН у родственников больных ЗН; Обеспечивает полный клинический мониторинг групп риска и пациентов с наличием генных мутаций; Дает возможность получения самой разнообразной статистики, в том числе по территориям и административным единицам. Система является самообучающейся – по мере нарастания числа наблюдений в базе данных производится автоматический перерасчет исходных коэффициентов по определению индивидуальных рисков.

Диагностическая информационно- аналитическая система "ДИАС" СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ! СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ! Плодотворного сотрудничества!