12 / 98 АМИОДАРОН ПОСЛЕ ИМ: EMIAT и CAMIAT

22 / 98 Сохранение ишемииДисфункция LV Желудочковые аритмии ß-блокаторы Антагонисты Са Ингибиторы АПФААТ Инфаркт миокарда Выжившие после ИМ : цели лечения

32 / 98 Аритмии и дисфункция ЛЖ : независимые факторы риска Смертность и желудочковые аритмии (Bigger, 1986) Смертность и дисфункция ЛЖ ФВ ЛЖЖЭС/час 2-летняя смертность > < 20 2-летняя смертность

42 / 98 (Bigger, 1983) –20–15–10– Относительный риск смерти Эта комбинация соответствует риску % всех случаев внезапной смерти у пациентов, выживших после ИМ повторные аритмии и ФВ ЛЖ < 40% ФВ ЛЖ < 40% повторные аритмии Аритмии и дисфункция ЛЖ : зависимые факторы риска

52 / 98 Возможные механизмы подавления аритмии ЖЭС Ингибиторы тиреоидных гормонов ß-блокаторы Ингибиторы фосфолипазы Блокаторы Са + –каналов Блокаторы К + –каналов Блокаторы Na + –каналов

62 / 98 Полный эффект Замедляя работу сердца, понижает MVO2 Контролирует сердечный выброс Предотвращает ЖТ Незначительная проаритмическая активность Минимизирует последствие ранней деполяризации Отсутствует отрицательная инотропность Длительный терапевтический эффект Блокада Na- + каналов … амиодарон может быть эффективен в большинстве случаев вследствие своей фармакологической многогранности Nadamanee,1992 Блокада K + каналов Ингибиция Т-гормонов Симпатическая блокада Блокада Са + каналов Блокада фосфолипазы Нет влияния на функцию ЛЖ Чрезвычайно долгое Т1/2 Aмиодарон : мультифакториальный подход

72 / 98 … профилактическая антиаритмическая терапия во время и после острого ИМ должна предотвратить потенциально фатальные желудочковые аритмии, уменьшая смертность (Schaffer and Cobb, 1975) Гипотеза супрессии аритмии

82 / 98 ß-блокаторы, антагонисты Са, ИАПФ и антиаритмики были оценены у пациентов после ИМ в крупномасштабных клинических исследованиях. Выбор лечения

92 / Обшая (Held and Yusuf, 1993) ВСС Другие виды смертность (%) Снижение риска 23% P < Снижение риска 32% P < Снижение риска 5% ß-блокаторы (n = 14,053) Контроль (n = 9995) Длительный приём ß-блокаторов после ИМ

102 / 98 Повышение ЧСС Повышение ЧСС Verapamil Nifedipine Diltiazem Lidoflazine Total Типичное различие ± 95% в пределах доверительного интервала Снижение ЧСС (Held and Yusuf, 1993) Длительный приём антагонистов Са после ИМ Снижение ЧСС

112 / 98 Длительный приём ИАПФ после ИМ SAVE Среднее наблюдение 42месяца ФВ ЛЖ < 40% Нет симптомов ХСН Существенное уменьшение смертности за 2 года Нет значимого эффекта в течение первого года (Pfeffer et al., 1992) AIRE Наблюдение 15 месяцев Симптомная ХСН Очевидная выгода в пределах 30 дней Существенное снижение общей смертности /реинфарктов/ инсультов за 15 месяцев QUIET 1750 пациентов с ИБС и нормальной ФВ ЛЖ 3 года наблюдения Нет подтверждения антиишемического эффекта Преимущества ИАПФ наиболее существенны у постинфарктных пациентов с симптомной ХСН (The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators, 1993) (Quinapril Ischaemic Events Trial, 1996)

122 / 98 Антиаритмики и смертность Общая смертность (%) Encainide/flecainide (Class I) (CAST 1, Echt et al., 1991) d-sotalol (Class III) (SWORD, Waldo et al., 1996) Пациенты без событий (%) Placebo (n = 743) P = Encainide or Flecainide (n = 755) Дни после рандомизации Placebo ААТ / /1572 Active Placebo P=0.006

132 / 98 CAST: encainide/flecainide/moricizine 2296 пациентов после ИМ (от 6 дней до 2 лет после события) ФВ > 55 Доза титровалась Доза отрегулирована для достижения : > Подавление 90 % ЖЭС > Подавление устойчивых пробежек ЖТ Исследование завершено досрочно Результаты изданны как CAST I Критерии для новых участников изменились ФВ < 55 Повторно регистрировалась ЖТ Результаты по морицизину изданны как CAST II (Echt et al., 1991; CAST II, 1992) Исследование CAST

142 / 98 (Echt et al., 1991) CAST I Placebo (n = 743) P = Encainide or Flecainide (n = 755) Days after randomization Placebo Active drug Patients without event (%)

152 / 98 Случаи смерти в исследовании CAST (Echt et al., 1991; CAST II, 1992) ААТPlacebo Аритмическая смертность3815 Неаритмическая смертность155 Общая смертность5320 Все причины смерти5625

162 / 98 Антиаритмики и смертность : амиодарон Общая смертность (%) … амиодарон … - один из немногих агентов, наряду с ß-блокаторами и аспирином, которые показали, что не причиняют вред и возможно обеспечивают некоторые преимущества после ИМ. (Waldo et al., 1996) Amiodarone Placebo (Teo et al., 1993) / /778 P = 0.03

172 / 98 Две гипотезы EMIAT и CAMIAT исследовали эффект амиодарона в отношении двух главных факторов риска аритмической смерти у пациентов после ИМ. 1. Будет ли амиодарон уменьшать сердечную смертность у пациентов после ИМ, отобранных исключительно на основе нарушения функции ЛЖ? (Julian et al., 1997) 2. Будет ли подавление желудочковой преждевременной деполяризации амиодароном уменьшать сердечную и полную смертность? (Cairns et al., 1997)

182 / 98 EMIAT & CAMIAT – главные положения EMIAT Критерии включения 5–21 дней после ИМ ФВ 40% Перв. Конечные тт Общая смертность Втор. Конечные тт сердечная смертность аритмическая смерть Аритмическая смерть или реанимированная остановка сердца Первичный анализ намерение лечить Вторичный анализ эффект (через 3 мес) CAMIAT Критерии включения 6–45 дней после ИМ 10 ЖЭС/час 1 пробежка ЖТ Перв. Конечные тт Аритмическая смерть или реа- нимированная остановка сердца Втор. Конечные тт Сердечная смертность Общая смертность Первичный анализ эффект (через 3 мес) Вторичный анализ намерение лечить

192 / 98 EMIAT – Основные гипотезы Ожидаемая двух-летняя смертность без лечения 15% Ожидаемое уменьшение риска при лечении 35% Уровень сокращения риска 0.05 Число пациентов, требующих лечения 1500

202 / 98 EMIAT – режим дозировки амиодарона 800 mg две недели 400 mg три месяца + две недели 200 mg до завершения исследования

212 / 98 EMIAT – Основные характеристики *До начала исследования **MUGA = multiple gated nuclear angiography ХарактеристикиPlaceboAmiodarone P(n = 743) Возраст60.2 ± ± ЧСС (в минуту)74.6 ± ± САД*118 ± ± Предшествующая стенокардия* 33%36%0.23 Предшествующий ИМ*26%32%0.016 ФК (NYHA) II/III50%55%0.07 MUGA** ФВ 30%45%48%0.23

222 / 98 Конечные точкиPlaceboAmiodaroneRisk P (n = 743)(n = 743)ratiovalue Все причины смерти Общая сердечная смертность Неаритмическая смерть Аритмическая смерть Аритмическая смерть и реанимированная остановка сердца EMIAT: двух-летняя смертность

232 / 98 EMIAT – неаритмическая сердечная смерть и некардиальная смерть n = общее число смертей в каждой группе CS = кардиогенный шок EMD = электро-механическая диссоциация LVF = дисфункция ЛЖ *два с предшествующим ИМ ** девять с предшествующим ИМ PlaceboAmiodaroneP value (n=102)(n=103) Неаритмическая смерть Ре-инфаркты3*10** LVF+CS+EMD2930 Хирургия33 другие/неизвестные причины49 Несердечная смерть Церебро-васкулярные причины44 Рак46 Респираторные инфекции14 Сепсис34 Уремия10

242 / 98 EMIAT – Последствия документированного ИМ* % риск смерти P < Риск смерти при исследовании Первый ИМ n = 424 Не-первый ИМ n = 1046 Конечные точкиPlaceboAmiodaroneРиск P- (n = 736)(n = 734)value Все причины смерти Общая сердечная смерть Аритмическая смерть Аритмическая смерть и реанимированная остановка сердца *Принимали во внимание только тех пациентов, у которых предшествующий ИМ был подтверждён Анализ дальнейших событий после первого ИМ

252 / 98 EMIAT – все причины смерти выживаемость Amiodarone Месяцы A P Placebo

262 / 98 EMIAT – Общая сердечная смертность Выживаемость Amiodarone месяцы A P Placebo

272 / 98 EMIAT – Аритмическая смерть и СЛР выживаемость Месяцы A P Число смертей P = Amiodarone Placebo

282 / 98 Аритмическая смерть и реанимированная остановка сердца EMIAT – анализ выживания Survival Месяцы Число смертей ФВ ЛЖ > 30% amiodarone placebo amiodarone placebo ФВ ЛЖ 30% p = p = p = 0.02

292 / 98 EMIAT – Прекращение терапии Число пациентов Amiodarone Amiodarone Placebo 279 (37%) 155 (21%) Процент продолжения терапии Месяцы после рандомизации P A Placebo Amiodarone Mесяцы

302 / 98 EMIAT – ЗАКЛЮЧЕНИЕ … результаты EMIAT подтвердили необходимость использования амиодарона для лечения пациентов с симптомными или жизнеугрожающими аритмиями у пациентов даже в раннем периоде после ИМ с дисфункцией ЛЖ

312 / 98 EMIAT & CAMIAT – главные положения EMIAT Критерии включения 5–21 дней после ИМ ФВ 40% Перв. Конечные тт Общая смертность Втор. Конечные тт сердечная смертность аритмическая смерть Аритмическая смерть или реанимированная остановка сердца Первичный анализ намерение лечить Вторичный анализ эффект (через 3 мес) CAMIAT Критерии включения 6–45 дней после ИМ 10 ЖЭС/час 1 пробежка ЖТ Перв. Конечные тт Аритмическая смерть или реа- нимированная остановка сердца Втор. Конечные тт Сердечная смертность Общая смертность Первичный анализ эффект (через 3 мес) Вторичный анализ намерение лечить

322 / 98 CAMIAT – основные гипотезы Ожидаемая двух-летняя смертность без лечения 15% С аритмической смертью 50% Ожидаемое сокращение случаев аритмической смерти 50% Уровень снижения риска 0.05 Число пациентов, нуждающихся в лечении 1200

332 / 98 CAMIAT – режим дозирования амиодарона Начальная доза 10 мг/кг/день две недели 400 мг в день (> 60 кг, < 75 лет) Месяц 4 Если аритмия подавлена* снижение до 200–300 мг/день 300 мг в день ( 75 лет) Месяц 4 Если аритмия подавлена* снижение до 200 мг/день Месяц 8 Если аритмия подавлена* снижение до 200 мг 5 дней в неделю или 200 мг ежедневно *Подавление аритмии = отсутствие ЖТ и снижение ЖЭС (< 10% при исходных ЖЭС < 720/сутки, 20% при исходных ЖЭС 720/сутки)

342 / 98 ХарактеристикиAmiodaronePlaceboP value (n = 606)(n = 596) Возраст6464ns До исследуемого ИМ Курильщики79%79%ns Гипертензия41%43%ns Повышение ОХ31%28%ns Сахарный диабет15%18%ns ИМ33%35%ns Стенокардия46%43%ns ХСН21%26%ns ХОБЛ13%14%ns Болезни печени3%2%ns После исследуемого ИМ Отёк лёгких16%19%ns CAMIAT – основные характеристики

352 / 98 AmiodaronePlacebo % снижения P (n = 606)(n = 596)отн.value риска RVF* или AD** AD Сердечная смерть Все причины Намерение лечить RVF или AD AD Сердечная смерть Все причины CAMIAT – 2-летняя смертность: первичные и вторичные конечные точки *RVF = реанимация после ФЖ **AD = аритмическая смерть

362 / 98 Аритмическая смерть или реанимированная ФЖ CAMIAT – анализ эффективности Время после рандомизации (месяцы) 0 A P Общий риск (%) P = % 3.3% Placebo Amiodarone

372 / 98 Аритмическая смерть CAMIAT – Анализ эффективности A P P = % 4.8% Amiodarone Placebo Время после рандомизации (месяцы) Общий риск (%)

382 / 98 Общая сердечная смертность CAMIAT – анализ эффективности A P P = % 8.5% Placebo Amiodarone Общий риск (%) Время после рандомизации (месяцы)

392 / 98 Общая смертность CAMIAT – Все причины смерти P A P = % Placebo Amiodarone 7.7% Время после рандомизации (месяцы) Общий риск (%)

402 / 98 CAMIAT – супрессия аритмии и проаритмии 4 месяца 8 месяца Время исследования % Подавление аритмии Проаритмия % Amiodarone (n = 606) Placebo (n = 596) Amiodarone (n = 606) Placebo (n = 596)

412 / 98 CAMIAT – прекращение терапии Число пациентов Amiodarone Placebo Общий риск (%) Время после рандомизации (месяцы) 42.3% 28.5% 152 (25.5%) 221 (36.4%) Amiodarone Placebo

422 / 98 Разумно рассмотреть профилактическую терапию амиодароном на протяжении 2 лет после ИМ у пациентов с частыми ЖЭС, особенно при предшествующем ИМ или застойной сердечной недостаточностью в анамнезе CAMIAT study group CAMIAT – ЗАКЛЮЧЕНИЕ

432 / 98 Конечные точкиснижение отн. риска % (P value) CAMIATEMIAT Аритмическая смерть или реанимированная ФЖ 38.2 (0.058)32.3 (0.050) Аритмическая смерть 29.3 (0.194)36.0 (0.053) Все причины смертности 18.3 (0.259)0.7 (0.960) EMIAT и CAMIAT Снижение относительного риска

442 / 98 EMIAT и CAMIAT - первые крупномасштабные исследования, которые показали, что антиаритмические препараты (иные, чем ß- блокаторы) могут предотвращать фатальные желудочковые аритмии без индукции проаритмии. Амиодарон уникален в достижении этого, так как снижает опасность внезапной аритмической смерти, не увеличивая при этом общую смертность у пациентов после ИМ EMIAT и CAMIAT Клиническое значение

452 / 98 Профилактическое лечение с амиодароном не может быть рекомендовано для всех пациентов после ИМ. Однако, результаты этих двух исследований подтверждают безопасность использования у пациентов после ИМ, имеющих аритмии. Необходимо выделять пациентов, которые могут иметь преимущество от профилактического подхода. Мета-анализ EMIAT/CAMIAT определил маркёры, которые характеризуют пациентов высокого риска EMIAT и CAMIAT общее заключение

462 / 98 Группа 2 (n = 98) Амиодарон 200 мг/день Группа 1 (n = 100) Индивидуальный АА препарат Группа 3 (n = 114) Без АА препарата BASIS: проект (Burkart, 1990) 1220 после ИМ 312 с ЖЭС ФК 3 or 4b по LOWN при ХМ-ЭКГ Смертность (%) BASIS Group 3 CAST placebo 13% 3.36%

472 / 98 BASIS: результаты (Burkart et al., 1990) Месяцы после инфаркта Вероятность выживания месячная выживаемость Amiodarone Индивидуальный ААП P = Control n = 312 Общая смертность (%) Общая смертность за 12 месяцев 13% 10% 5% Без лечения Индивидуальный ААП Amiodarone

482 / 98 PAT: проект (Ceremuzynski et al., 1992) 4212 пациентов, соответствующие критериям включения 1441 кандидатов для ß-блокаторов 3599 исключены 2158 исключены по другим причинам 613 вошли в исследование 305 рандомизированы к амиодарону (800 мг/день в течение первых 7 дней, затем 400 мг/день в течение 6 дней в неделю в течение 12 месяцев. Доза сокращалась до 200 мг/день или 100 мг/день). 308 рандомизировано к плацебо

492 / % 98% 96% 94% 92% 90% 88% PAT: результаты (Ceremuzynski et al., 1992) Недели после рандомизации Процент выживания 0 Сердечная смерть во время исследования Amiodarone n = 613 Общая смертность (%) Общая смертность во время исследования 10.7 Placebo Amiodarone log rank: p-value: случая placebo 19 случаев 6.9 p = 0.095

502 / 98 Амиодарон : исследования Смертность/Рандомизировано ИсследованиеAmiodaronePlaceboP value Hockings et al., /10011/ BASIS 5/9815/ CAMIAT pilot 5/486/ Nicklas et al., /268/ PAT 21/30533/ Hamer et al., /196/ Garguichevich et al. 6/5612/ Cosin et al., 1991 EF 0.20–0.454/1159/ EF < 0.206/111/ Сумма77/778101/ EF = фракция выброса

512 / 98 ИСТОРИЯ StudyААПГод Цель IMPACT Mexiletine1984 Способна ли профилактика PVCs 1 уменьшить фатальные и нефатальные коронарные события после ИМ? CAPS Encainide/1989 Может ли какой-либо из этих препаратов подавлятьVAs 2 flecainide/ после ИМ? Если так, они изменили бы баланс imipramine/ аритмических и не-аритмических случаев смерти ? moricizine CAST I Encainide/1991 Снижает ли профилактика симптомных / асимптомных flecainide/ ЖЭС случаи сердечной смерти после ИМ ? moricizine CAST II Moricizine1992Как CAST I SWORD d-sotalol1996 Каково влияние чистого блокатора К-каналов на общую сердечную смертность после ИМ с дисфункцией ЛЖ ? 1 PVCs = желудочковая экстрасистолия 2 VAs = желудочковые аритмии EMIAT Amiodarone1996Может ли амиодарон уменьшать смертность после ИМ при ФВ ЛЖ 40%? CAMIAT Amiodarone1996Может ли амиодарон уменьшать смертность после ИМ при асимптомных PVCs?

522 / 98 EMIAT – Все причины смерти выживаемость Месяцы P A Amiodarone Placebo

532 / 98 EMIAT – анализ эффективности выживаемость Месяцы Случаи смерти LVEF > 30% amiodarone EF > 30% p = 0.06 EF 30% p = LVEF 30% placebo amiodarone placebo

542 / 98 EMIAT – Причины прекращения PlaceboAmiodarone(n = 743) No (%) Endocrine disorders12 (1.6)44 (5.9) Патология нервной системы 1 (0.1)4 (0.5) Патология печени2 (0.3)6 (0.8) Патология лёгких3 (0.4)6 (0.8) Патология кожи1 (0.1)9 (1.2) Патология глаза1 (0.1)4 (0.4) Аритмии21 (2.8)24 (3.2) Патология миокарда и клапанов 13 (1.7)4 (0.5) Комбинации8 (1.1)10 (1.3) Неспецифическая патология32 (4.3)88 (11.8) Эндокринная патология12 (1.6)44 (5.9)

552 / 98 Аритмическая смерть (данные Sanofi Pharma) CAMIAT – анализ начала лечения Время после рандомизации (месяцы) 0 A P Общий риск (%) P = % 4.3% Placebo Amiodarone

562 / 98 Общая смертность CAMIAT – Анализ начала лечения Время рандомизации (месяцы) 0 A P Общий риск (%) P = % 7.7% Placebo Amiodarone

572 / 98 Анализ начала лечения CAMIAT – все причины смертности P A P = P = % 9.9% Placebo Amiodarone Number at risk Время рандомизации (месяцы) Общий риск (%)

582 / 98 AmiodaronePlacebo (n = 606) No (%)(n = 596) No (%) Pulmonary23 (3.8)7 (1.2) Патология печени6 (1.0)2 (0.3) Дисфункция ЩЖ24 (3.9)5 (0.9) Патология нервной системы19 (3.1)5 (0.8) Патология глаза5 (0.8)0 (0) Нарушения сна10 (1.7)2 (0.3) Дерматиты12 (1.9)8 (1.3) Аритмии47 (7.7)45 (6.8) Комбинации44 (7.3)46 (7.7) Сопутствующая патология17 (2.8)14 (2.3) Другие1 (0.2)10 (1.7) Thyroid dysfunction24 (3.9)5 (0.9) CAMIAT – Причины прекращения терапии Патология лёгких23 (3.8)7 (1.2)