Др. Джули Р. Гралоу [Julie R. Gralow, M.D.] Директор отделения медицинской онкологии молочной железы, Сиэтлский альянс по лечению онкологических заболеваний [Seattle Cancer Care Alliance] Профессор медицинской онкологии, Университет штата Вашингтон; Член клинического отдела, Центр онкологических исследований Фреда Хатчинсона Системное лечение на ранних стадиях РМЖ

Системная адъювантная терапия РМЖ РМЖ чаще всего излечим при условии выявления на ранних стадияхРМЖ чаще всего излечим при условии выявления на ранних стадиях У многих пациентов микрометастазы имеются на стадии диагностики, что с течением времени приводит к рецидивамУ многих пациентов микрометастазы имеются на стадии диагностики, что с течением времени приводит к рецидивам Системная адъювантная терапия позволяет продлить и общую выживаемость, и «свободный от болезни» период у пациентов, перенесших РМЖСистемная адъювантная терапия позволяет продлить и общую выживаемость, и «свободный от болезни» период у пациентов, перенесших РМЖ

Системная терапия РМЖ – Гормональная терапия – Химиотерапия – Биологически нацеленная (таргетная) терапия Новые стратегии: Индивидуализация лечения – с учетом рака и особенностей пациента

Системная терапия ранних стадий РМЖ ПРОШЛОЕ (2000 год, Национальный институт рака, Конференция по адъювантной терапии РМЖ)ПРОШЛОЕ (2000 год, Национальный институт рака, Конференция по адъювантной терапии РМЖ) –Химиотерапия должна предлагаться большинству женщин с ранней стадией РМЖ вне зависимости от размера, состояния лимфатических узлов, менопаузы или статуса гормональных рецепторов НАСТОЯЩЕЕ И БУДУЩЕЕНАСТОЯЩЕЕ И БУДУЩЕЕ –Индивидуализация позволяет прогнозировать риск и эффективность химиотерапии благодаря определению генно-молекулярного статуса –Многие пациенты не нуждаются в химиотерапии

Нормальная клетка Атипичная клетка Раковая клетка Эра генома Понимание генетических особенностей каждой опухоли Тестирование приобретенного генетического приспособления опухоли может привести к разработке более эффективных стратегий лечения Изменения гена

Геном РМЖ: Рак – это НЕ одно заболевание! Площадь подтипа A Площидь подтипа B HER-2+ Базальн. подтип Норма похожа на РМЖ Sorlie et al, Proc Natl Acad Sci 100:8418, 2003 Подтипы различаются в зависимости от: Вероятности рецидиваВероятности рецидива Областей метастазОбластей метастаз Ответной реакции на лечениеОтветной реакции на лечение

Agendia Mammaprint 70-Gene Prognostic Signature Assay Геном здоровья – Онкотип гена Dx 21, Исследование вероятности рецидива Клинически доступные исследования молекулярных особенностей РМЖ

Кому не нужна химиотерапия? Онкотип гена Dx 21 – исслед. вероятности рецидива Фиксированная (сохраненная) ткань Хирургическое удаление опухоли Экстракция РНК из опухоли Оценка опухоли на 21 гены Баллы возможного рецидива В ЛУ негативн., ER+ РМЖ:В ЛУ негативн., ER+ РМЖ: 20%рецид. при примен. только тамоксифена (химио может помочь)20%рецид. при примен. только тамоксифена (химио может помочь) 80% не будет рецид. при назн. только tamoxifen (химио не поможет)80% не будет рецид. при назн. только tamoxifen (химио не поможет) Разработано для определения пациентов с «низким риском», которым не нужна химиотерапия

Исследование вероятности рецидива при исследовании 21 гена: 16 генов рака и 5 референтных / контрольных генов ПРОЛИФЕРАЦИЯ Ki-67 STK15 Survivin Cyclin B1 MYBL2 ЭСТРОГЕН ER PR Bcl2 SCUBE2 ИНВАЗИЯ Stromolysin 3 Cathepsin L2 HER2 GRB7 HER2 BAG1 GSTM1 КОНТРОЛЬ Beta-actin GAPDH RPLPO GUS TFRC CD68

Шкала/показатель рецидива при ЛУ-, РЭ+ и 5-летнем применении тамоксифена Результаты исследования вероятности рецидива 21 гена (онкотип DX) Низкий показатель рецидива Низкий показатель рецидива Меньшая вероятность рецидиваМеньшая вероятность рецидива Большая польза от тамоксифенаБольшая польза от тамоксифена От 0 до минимальной пользы от химиотерапииОт 0 до минимальной пользы от химиотерапии Более высокий показатель рецидива Большая вероятность рецидиваБольшая вероятность рецидива Меньшая польза от тамоксифенаМеньшая польза от тамоксифена Четкая польза от химиотерапииЧеткая польза от химиотерапии Показатель 39 = 27% 10-летн. показатель дистанционного рецидива вне зависимости от тамоксифена

Гормональная терапия

Эстроген и РМЖ Estrogen Рост и деление клеток Рецептор Эстрогена SERMS, SERDS Ингибиторы ароматазы, супрессия яичников

Гормональная терапия РМЖ Селективные модуляторы Эстрогенных РецепторовСелективные модуляторы Эстрогенных Рецепторов –tamoxifen –toremifene –raloxifene Ингибиторы ароматаз (постменопаузальные)Ингибиторы ароматаз (постменопаузальные) –anastrozole –letrozole –exemestane Медицинская или хирургическая овариэктомия (пременопаузальные)Медицинская или хирургическая овариэктомия (пременопаузальные) Ингибиторы селективных РЭИнгибиторы селективных РЭ –fulvestrant Другие: Progestins, Estrogens, AndrogensДругие: Progestins, Estrogens, Androgens

Селективные модуляторы ЭР Группа сотрудничества специалистов, занимающихся клиническими исследованиями лечения раннего РМЖ, 2000 год (Оксфордский обзор) Tamoxifen И Nil: Выживаемость без заболевания ЭР негативный ЭР позитивный 5 лет адъювантной терапии тамоксифеном стали стандартным лечением у ЭР+ больных тамоксифен нил Статус ЭР важен!!

Ингибиторы ароматазы Гормоны надпочечников КортизолАндростендионАльдостерон Эстрадиол ТестостеронЭстрон Ингибиторы ароматазы блокируют выработку эстрогена у женщин в постменопаузе AnastrozoleLetrozoleExemestane

Ингибиторы ароматазы (ИА) в адъювантной терапии Инг. Ар. как начальное лечение Инг. Ар. после 2-3 лет TAM Инг. Ар. после 5 лет TAM TAM X 5 лет ИА X 5 лет TAM X 2-3ИА X 2-3 TAM X 5 лет PLAC X 5 лет ИА X 5 лет Три стратегии Преимущество в выживании у получавших ИА Исследования ATAC и BIG1-98 показали рецидивов

Предварительное использование Aromatase Inhibitors или Tamoxifen Исследование АTAC: Anastrozole или Tamoxifen Howell A et al, Lancet 365:60-62, 2005 Исследование BIG 1-98: Letrozole или Tamoxifen Thurlimann B et al, NEJM 353: , 2005 Наблюдение в течение 68 месяцев: 17% относительное уменьшение возникновения при приме- нении A в сравнении с T (3% абсолютная разница) Нет отличий в общей выживаемости Наблюдение в течение 26 месяцев: 19% относительное возникновения при применении A в сравнении с T (3% абсолютная разница) Нет отличий в общей выживаемости

Исследования пролонгированной адъювантной гормональной терапии Исследование МA17: Letrozole или Placebo после завершения 5- летнего приема тамоксифена Goss P et al, J Natl Cancer Inst 97: , 2005 Исследования пролонгированной адъювантной гормональной терапии Исследование МA17: Letrozole или Placebo после завершения 5- летнего приема тамоксифена Goss P et al, J Natl Cancer Inst 97: , 2005 Наблюдение в течение 30 месяцев: 42% снижение развития РМЖ У ЛУ+ пациентов отмечено статистически достоверное / выраженное улучшение выживаемостиl

Удаление яичников на ранних стадиях РМЖ Группа сотрудничества специалистов, занимающихся испытаниями лечения ранних стадий РМЖ (2000г.; Оксфордский обзор) Oбщая выживаемость Удаление или Нет Химио/Удаление или Химио удаление Без удаления

Химиотерапия

EBCTCG (Оксфордский обзор) 2000г. Химиотерапия (Назнач. или Нет): Смертность (Общая 14.8% +/- 2.1 снижение) Возраст на Начало исслед.Осложнение/Жен. Химио Контрольн. Химио Контрольн. < / /908 (30.5%) (36.9%) (30.5%) (36.9%) / /2391 (27.2%) (32.7%) (27.2%) (32.7%) / /5143 (34.0%) (37.3%) (34.0%) (37.3%) / /4967 (37.9%) (40.3%) (37.9%) (40.3%) / /610 (36.8%) (43.3%) (36.8%) (43.3%) Соотнош. ежегодн. Смертей Химио : Контр. Химио : Контр %+/-5 26%+/-5 29%+/-7 11%+/-11 7%+/-4 7%+/-4 15%+/-3 15%+/-3

Выживаемость в зависимости от принимаемой дозы Адъювантная терапия CMF (Cyclophosphamide, Methotrexate, 5-Fluorouracil] – 20-летнее наблюдение Миланское исследование (N = 386) Bonadonna G et al, N Engl J Med Годы после мастэктомии Выживаемость без заболевания Вероятность выживания без рецидива Годы после мастэктомии Общая выживаемость Вероятность общей выживаемости 85% дозы

Anthracyclines или CMF EBCTCG (Оксфордский обзор) 2006г.; Мета-анализ Представлен на образовательной сессии ASCO в 2007 году Многие исследования с относительно низкими дозами антрациклинов были проанализированыМногие исследования с относительно низкими дозами антрациклинов были проанализированы Вероятно, степень преимущества заниженаВероятно, степень преимущества занижена

CALGB 9344: AC +/- Paclitaxel у ЛУ+ РМЖ Henderson IC et al, J Clin Oncol 2003 A 60 или 75 или 90 mg/m2 +T 175 mg/m2 q3 wks x 4 C 600 mg/m2 q3 нед x 4 Не назначались T ACAC + T DFS (5 лет)65%70% HR = 0.83, p= OS77%80%HR = 0.82, p= n=3,121 Адъювантная терапия таксанами BCIRG 001: TAC или FAC при РМЖ Martin M, et al, N Engl J Med 2005 F 500 mg/m2T (Docetaxel) 75 mg/m2 A 50 mg/m2A 50 mg/m2 C 500 mg/m2 q3 wks x 6 C 500 mg/m2 q3 wks x 6 TACFAC Выжив. без забол. (55 месяцев)75%68% HR = 0.72, p=0.001 Общая выжив. 87%81%HR = 0.7, p=0.008 n=1 491 vs

Биологическая терапия

HER-2 как таргетная терапия HER-2 ядро Раковая клетка Деление клетки Trastuzumab (Herceptin) Анти-HER-2 Антитела Lapatinib (Tykerb) Двойной HER-1/HER-2 ингибитор тирозина киназы Онкоген НЕR-2 в 20-25% РМЖ

Адъювантная химиотерапия +/- Trastuzumab: NSABP B-31 и N9831 Romond E et al, N Engl J Med 353, 2005 Кол-во пациентов Риск рецидива РМЖ снизился на 52% на 3-ий годРиск рецидива РМЖ снизился на 52% на 3-ий год Риск смерти снизился на 33% на 2-ой годРиск смерти снизился на 33% на 2-ой год

Адъювантная терапия РМЖ: Будущее Клинические признаки, стадия и биология – все они влияют на риск развития рецидивов!Клинические признаки, стадия и биология – все они влияют на риск развития рецидивов! Гормональная терапия очень важна у ЭР+ больных с РМЖГормональная терапия очень важна у ЭР+ больных с РМЖ При РМЖ, чувствительном к химиотерапии, и антрациклины и таксаны помогают контролировать заболеваниеПри РМЖ, чувствительном к химиотерапии, и антрациклины и таксаны помогают контролировать заболевание Многие пациенты не нуждаются в химиотерапии!Многие пациенты не нуждаются в химиотерапии! Trastuzumab значительно снижает вероятность рецидива РМЖ и смертность при HER2+Trastuzumab значительно снижает вероятность рецидива РМЖ и смертность при HER2+ Проводимые в настоящее время проспективные исследования интегрируют традиционные и новые показатели для того, чтобы лучше определять варианты эффективного лечения ранних стадий РМЖПроводимые в настоящее время проспективные исследования интегрируют традиционные и новые показатели для того, чтобы лучше определять варианты эффективного лечения ранних стадий РМЖ