Эпигенетика и её роль в развитии рака предстательной железы Жуматаев М.Б. Москва 2013

Эпигенетика рака простаты Carmen Jeroґnimo, Patrick J. Bastian, Anders Bjartell Epigenetics in Prostate Cancer: Biologic and Clinical Relevance // European Association of Urology 2011 Yeqing Angela Yang1, Jindan Yu EZH2, an epigenetic driver of prostate cancer // Protein Cell 2013, 4(5): 331–341

Эпигенетика рака простаты

Рак простаты злокачественное новообразование, возникающее из эпителия альвеолярно-клеточных желез. Заболеваемость раком предстательной железы в России составляет в среднем от 2 до 4 %. Рак простаты является причиной почти 10 % смертей от рака у мужчин и одной из главных причин смерти у пожилых мужчин. В США рак предстательной железы является третьей по частоте причиной смерти от злокачественных новообразований.

Рак простаты злокачественное новообразование, возникающее из эпителия альвеолярно-клеточных желез. Заболеваемость раком предстательной железы в России составляет в среднем от 2 до 4 %. Рак простаты является причиной почти 10 % смертей от рака у мужчин и одной из главных причин смерти у пожилых мужчин. В США рак предстательной железы является третьей по частоте причиной смерти от злокачественных опухолей. [2] [2]

Рак простаты злокачественное новообразование, возникающее из эпителия альвеолярно-клеточных желез. Заболеваемость раком предстательной железы в России составляет в среднем от 2 до 4 %. Рак простаты является причиной почти 10 % смертей от рака у мужчин и одной из главных причин смерти у пожилых мужчин. США рак предстательной железы является третьей по частоте причиной смерти от злокачественных опухолей.

Эпигенетика Эпигенетика - закономерности экспрессии - включения/выключения - генов в клетке без изменения самой генетической информации

Эпигенетика (от греч. epi – над, выше) ДНК мРНК Белок

Эпигенетика o Эмбриогенез o Диффенцировка клеток o Поддержание стабильности генома o Инактивация Х-хромосомы o Онкологические заболевания

Генетическая информация в клетке

Нуклеосома = ДНК + Белки – гистоны H1 H2A *2 H2B *2 H3 *2 H4 *2

Взаимодействия между H1 DNA fibre – ДНК- волокно Scaffold proteins – белки – «каркасы»

Гетерохроматин Закрыт для транскрипционных факторов Плотная упаковка Неактивен ДНК …… Эухроматин Открыт для транскрипционных факторов Линейная структура Активен ДНК мРНК

Эухроматин/Гетерохроматин

Эпигенетические модификации ДНК-метилирование Модификация гистонов Некодирующие РНК

ДНК- метилтрансфераза DNMT1 DNMT3A DNMT3B ДНК-метилирование

Связывание белков- упаковщиков и белков – каркасов для формирования гетерохроматина Белки- упаков щики

ДНК-метилирование Нарушение связывания с факторами транскрипции, недоступность для считывания Фактор транск. ДНК мРНК Белок

ДНК-метилирование при раке простаты Гиперметилирование 30 генов Ответ на гормоны (андрогены/эстрогены) Контроль клеточного цикла Контроль опухолевой инвазии Репарация ДНК Антионкогены

ДНК-метилирование при раке простаты Гипометилирование Общее Снижение активности фермента DNMT возрастом Ген-специфичное Гипометилирование проонкогенов ведет к их активации

ДНК-метилирование при раке простаты Происходит на ранних стадиях онкогенеза и может служить ранним маркером риска возникновения рака простаты

ДНК-метилирование Факторы, влияющие на активность ферментов метилирования ДНК Возраст Расовая принадлежность Факторы окружающей среды и диета

Белки – последовательность аминокислот Гистоны имеют хвосты, которые участвуют в модификации Ацетилирование и метилирование аминокислот, входящих в состав гистонов Модификация гистонов

Ацетилирование Метилирование Модификация гистонов Лизин Гистон-ацетилтрансферазы Гистон-деацетилазы Гистон-метилтрансферазы Гистон-деметилазы

Ацетилирование гистонов Нейтрализует положительный заряд гистонов, таким образом устраняя связь между ДНК (-) и белками-гистонами (+) Модификация гистонов

Ацетилирование гистонов Являются местами связывания для белков, осуществляющих регуляцию структуры хроматина Модификация гистонов Белки- распако вщики

Метилирование гистонов H3K4meH3K9meH3K27me H3 – гистон класса 3 K4 – лизин в положении 4 Me - метилирование

Метилирование гистонов H3K4meH3K9meH3K27me Данные эпигенетические метки являются местами связывания для других белков, участвующих в формировании структуры хроматина, в том числе белки-ферменты участвующие в эпигенетической регуляции

Модификация гистонов при раке простаты Наиболее изучен EZH2 – HMT, фермент который осуществляет метилирование H3K9 Эта эпигенетическая марка обеспечивает связывание DNMT. Суммарно повышенная активность фермента EZH2 ведет к выключению генов, отвечающих за клеточный цикл и препятствующих опухолевому росту и метастазированию. Таким образом, было показано, что повышенная активность EZH2 связана с высокой пролиферативной актиностью и агрессировностью рака простаты

Гены, отвечающие за клеточный цикл и препятствующие опухолевому росту и метастазированию Таким образом, было показано, что повышенная активность EZH2 связана с высокой пролиферативной актиностью и агрессировностью рака простаты EZH2 H3K9 DNMT

микроРНК – короткие некодирующие РНК, подавляющие трансляцию мРНК Связываются с мРНК и останавливают процесс реализации генетической информации в белок мРНК Белок miRNA микроРНК – некодирующие РНК

Микро-РНК ДНК мРНК Белок

Нарушения функции микроРНК при раке простаты Обнаружено около 50 мРНК, которые имеют аномальную активность при раке простаты и могут быть вовлечены в развитие рака и регулируют гены: 1.Торможение апоптоза 2.Клеточная миграция 3.Инвазия 4.Гормон-независимый рост

Нарушения функции микроРНК при раке простаты PSA3 (простат-специфичный антиген 3) – некодирующая РНК Обладает повышенной активностью при раке простаты Используется при принятии решения о повторной биопсии после получения отрицательного результата гистологического исследования

Эпигенетические модификации ДНК-метилирование Модификация гистонов Некодирующие РНК Лечение Диагностика Прогноз

Патогенез рака простаты на клеточном уровне Нарушение метилирования ДНК Активация гистонов EZH2, LSD1 микроРНК, специфичные для рака простаты Генетическая нестабильность клеток Активация генов Пролиферация Инвазия Ангиогенез Выключение генов Выключение апоптоза Простатическая интраэпителиальная неоплазия Метастазирование

Патогенез рака простаты на клеточном уровне Нарушение метилирован ия ДНК Активация гистонов EZH2, LSD1 микроРНК, специфичные для рака простаты

Гены, гипометилированные при раке простаты

Патогенез рака простаты на клеточном уровне Нарушение метилирования ДНК Активация гистонов EZH2 микроРНК, специфичные для рака простаты

Метилирование гистонов H3K4meHZE2 H3K9me H3K27me Данные эпигенетические метки являются местами связывания для других белков, участвующих в формировании структуры хроматина, в том числе белки-ферменты участвующие в эпигенетической регуляции

Гены-мишени для EZH2

PRC1 PRC2

Патогенез рака простаты на клеточном уровне Нарушение метилирования ДНК Активация гистонов EZH2, LSD1 микроРНК, специфичные для рака простаты Генетическая нестабильность клеток Активация генов Пролиферация Инвазия Ангиогенез Выключение генов Выключение апоптоза Простатическая интраэпителиальная неоплазия Метастазирование

Эпигенетические модификации ДНК-метилирование Модификация гистонов Некодирующие РНК Лечение Диагностика Прогноз

Спасибо за внимание!