ПАТОФИЗИОЛОГИЯПЕЧЕНОЧНОЙЭНЦЕФАЛОПАТИИ Проф. Пирожков С.В. Кафедра патофизиологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Причины печеночной недостаточности 1.Повреждение паренхимы печени или желчевыводящего тракта - гепатиты (вирусные, бактериальные, токсические) - дистрофия (гепатозы) - цирроз - опухоли - паразитарная инфекция - желчекаменная болезнь, воспаление желчневыводящих протоков с холестазом 2. Внепеченочные - сердечная недостаточность, шок - общая гипоксия - почечная недостаточность - белковое голодание - метастазы опухолей в печень

В И Д Ы О С Т Р О Й П Ч Е Н О Ч Н О Й Н Е Д О С Т А Т О Ч Н О С Т И Молниеносная: желтуха энцефалопатия Острая: желтуха энцефалопатия Подострая: желтуха энцефалопатия < 7 дней 8-28 дней > 28 дней

Нормальная печеньПовреждение печени гепатоциты потеря микроворсинок кл. Купффера синусоид эндотел. кл. перисинусоидальный липоцит активиро- ванный перисин. липоцит отложение фиброзного матрикса закрытие фенестр активация кл. Купффера Основные звенья патогенеза хронического повреждения печени Про-во Диссе

Неактивный липоцит Активированный липоцит Базальная мембрана Фибро -генез Проли- фера- ция Матрикс- индуциро- ванная активация Коллаген Ауто- крин- ные цито- кины ГМК α- актин Цитоки- новые рецеп- торы коллагеназа IV типа Цито- кины проли- фера- ции Цито- кины фибро- генеза (ТФРβ) Факторы клеток Купффера Факторы гепатоци- тов (?) Капли ретиноида Инициация Продолжение Роль липоцитов в развитии фиброза печени

ПСИХИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ ПЕЧЕНОЧНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ Неврастеноподобный синдром: - гиперстенический - астенический

НЕРВНО-МЫШЕЧНЫЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ ПЕЧЕНОЧНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ Общемозговые симптомы Общемозговые симптомы Оболочечные симптомы Оболочечные симптомы Вестибулярные симптомы Вестибулярные симптомы Парезы Парезы Судорожные припадки Судорожные припадки Гиперкинезы Гиперкинезы Патологические рефлексы Патологические рефлексы

Стадии печеночной энцефалопатии Психический статус Двигательные нарушения Первая Первая рассеянность, апатия легкий тремор возбуждение, беспокойство нарушения координации эйфория, утомляемость нарушение ритма сна ориентация и критика сохранены Вторая Вторая сонливость, дезориентация «порхающий» тремор нечеткая речь дизартрия Третья Третья сопор, спутанность сознания, гиперрефлексия нечеткая речь примитивные рефлексы (сосательный, хоботковый Бабинского) экстрапирамидные рас- стройства (мышечная гипертония, ригидность, гипомимия, дизартрия) Четвертая Четвертая потеря сознания, кома децеребрационная ригидность отсутствие реакции на раздражители

Основные факторы нейротоксичности при печеночной энцефалопатии Кишечная флора Триптофан Тирозин Фенилаланин Тирамин Октопамин Индол Скатол Билирубин NH 3 Ингибирование синтеза дофамина и норадреналина; усиление синтеза серотонина Ложные медиаторы Токсины

Диффузия в СМЖ NH 3 Выход глутамата Захват глутамата Глутаминаза Астроцит Пресинаптически й нейрон Постсинаптический нейрон Синаптическа я щель Глутаматные рецепторы Глутамат Глутамин синтетаз а Цикл Кребс а Глутамин Глутамат NH 3 Цикл глутамата в центральной нервной системе Глутаминаза

ВИДЫ ГЛУТАМАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ 1. NMDA- рецепторы (для N–метил-D-аспартата) 2. AMPA-рецепторы (для аминогидроксиметилизоксазол- пропионовой кислоты) 3. Рецепторы каиновой кислоты 4. L-AP4-рецепторы (для аминофосфономасляной кислоты)

Бензодиазепиновый рецептор Лиганды бензодиа- зепинового типа ГАМК Рецептор ГАМК Строение ГАМКа-бензодиазепинового комплекса А – хлорный канал закрыт; Б – хлорный канал открыт канал Cl - закрыт канал Cl - открыт БД рецептор А Б

Факты в пользу повышения ГАМК-ергической активности при печеночной энцефалопатии (ПЭ) Характер вызванных зрительных потенциалов при ПЭ такой же, как при действии ГАМК-ергических препаратов При ПЭ снижается реакция на препараты, которые провоцируют судороги за счет снижения ГАМК- ергической активности (антагонисты и обратные агонисты рецептора для ГАМК) При ПЭ повышается чувствительность к препаратам, являющихся агонистами ГАМК- рецепторов (мусцимол, бензодиазепины) Течение ПЭ облегчается при введении антагонистов ГАМК-рецептора (напр., флумазенил)

Астроцит Патогенетические звенья набухания астроцитов при печеночной энцефалопатии ГлутаматГлутамин Г л у т а м и н с и н т е т а з а Р осм NH 4 Tau Ala Миоинозит ол Сорбитол Бетаин Глицерофосфохол ин

глутама т н а б у х а н и е Патогенез печеночной энцефалопатии Нейрон Астроцит NH 4 «средние молекулы» повреждающее гипервозбуждение - эксайтотоксичность глутама т эндогенные бензодиазепи ны торможение ГАМК-рец нарушение цикла Кребса

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ПЕЧЕНОЧНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ 1. Противовирусные препараты (при установленной вирусной этиологии), 2. Парентеральное питание 3. Детоксикация и гемодилюция 4. Коррекция геморрагического синдрома 5. Уменьшение образования аммиака и метаболитов ароматических кислот: неомицин (канамицин, мономицин), лактулоза 6. Высокая очистительная клизма 7. Коррекция гипокалиемии и нарушений КОС 8. Коррекции психомоторных нарушений в прекоме (альфадофа, галоперидол) 9. Гипербарическая оксигенация 2-4 л в мин 10. Гемодиализ, плазмаферез, лимфосорбция 11. Пересадка донорской печени, перфузия крови через аллогенную печень

Лечение печеночной энцефалопатии с помощью экстракорпоральных перфузионных систем Метод Комментарии 1. Обменное переливание высок риск осложнений, не решены вопросы частоты и объема переливаемой крови и др. 2. Плазмаферез положительный эффект у 60% больных, но метод технически сложен, механизм лечебного действия неясен 3. Диализно-фильтрационные методы: гемодиализ осложнения: гипотензия, гиповолемия, ацидоз, анемия, электролитный дисбаланс гемодиафильтрация недостаток: риск обратной фильтрации, большие потери гормонов, витаминов, аминокислот

Лечение печеночной энцефалопатии с помощью экстракорпоральных перфузионных систем Метод Комментарии 4. Гемосорбция недостаток: разрушение тромбоцитов, риск кровоизлияний в мозг; сорбция пептидных факторов регенерации и жизненно важных метаболитов 5. Экстракорпоральная «вспомогательная печень» подключение к аллогенной печени проблемы: низкая эффектив- ность, иммунологические осложнения применение изолированных предлагали введение в п/к гепатоцитов клетчатку, селезенку; перфу- зию через взвесь живых клеток, трансплантацию клеток в паренхиму печени аппарат «вспомогательная проблемы: сохранение актив- печень» ности гепатоцитов, использо- вание животных клеток, дос- тавка аппарата к пациенту

М(олекулярная) А(дсорбирующая) Р(ециркулирующая) С(истема)

Экстракорпоральная «вспомогательная печень»