Eduardo Rosales - Juan de Austria's presentation to Emperor Carlos V in Yuste. Museum Prado, Madrid

Беcсимптомная гиперурикемия Повышение сывороточного уровня мочевой кислоты без клинических проявлений подагры Беcсимптомная гиперурикемия Повышение сывороточного уровня мочевой кислоты без клинических проявлений подагры Острая форма Острое воспаление суставов, вызванное отложением кристаллов уратов Острая форма Острое воспаление суставов, вызванное отложением кристаллов уратов Интермитти- рующая подагра Интервалы между острыми приступами подагры Интермитти- рующая подагра Интервалы между острыми приступами подагры Прогрессиру- ющая подагра Стадия осложнений подагры в связи с неконтроли- рованной гиперурикемией Прогрессиру- ющая подагра Стадия осложнений подагры в связи с неконтроли- рованной гиперурикемией Неконтролируемая гиперурикемия Zhu Y. et al. Arthr.& Rheumat. – 2010; 62 (suppl. 10): S 566

20% Деструкция суставов Тофусы Отложение уратных депозитов в тканях Поражение почек ХПН Метаболический синдром Кардиоваскулярный риск Бессимптомное увеличение уровня МК имеют 5–18% популяции, из них только у 5–20% развивается подагра – системное заболевание, при котором в различных тканях откладываются кристаллы моноурата натрия и у лиц с гиперурикемией развивается воспаление, обусловленное внешнесредовыми и/или генетическими факторами

Диета, алкоголь Высокий клеточный обмен (миелопролиферативные заболевания, псориаз, лимфомы) Распад тканей опухоли при химиотерапии Генетически детерминированные нарушения пуринового обмена с дебютом подагры до 30 лет Генетические факторы Хроническая болезнь почек, гипертензия Инсулинорезистентность Тиазидные или петлевые диуретики, низкие дозы аспирина, циклоспорин А, др. Доминантная причина 10% Luk et al. Am.Manag.Care, 2005; 11: S Доминантная причина 90%

По своей химической структуре МК сходна с триметилированным ксантин кофеином и поэтому способна повышать умственную и физическую работоспособность МК способна действовать в качестве антиоксиданта, блокирующего супероксид, пероксинитрит и катализируемые железом окислительные реакции Способность гиперурикемии уменьшать пероксинитрит–опосредованное образование нитротирозина свидетельствует о нейропротекторных свойствах МК, что особенно важно при рассеянном склерозе, болезни Паркинсона, инсульте и других неврологических заболеваниях.

ГИПЕРУРИКЕМИЯ ПОДАГРАБЕССИМПТОМНАЯ ГИПЕРУРИКЕМИЯ 25% больных с артериальной гипертензией 75% больных с тяженой артриальной гипертензией 50% больных, принимающих диуретики Нефропатия АГ МК рН

Уровень мочевой кислоты повышен Активация ренин- ангиотензиновой системы Оксидативный стресс вследствие активации NADPH оксидазы Митохондриальная дисфункция Эпителиально- мезенхиманый переход Эндотелиальная дисфункция Пролиферация гладко- мышечных клеток сосудов Другие Артериолосклероз Гломерулярная гипертензия Гломерулосклероз Острое повреждение почек Интерстициальная болезнь почек Метаболический синдром Неалкогольный стеатогепатит Гипертензия Сахарный диабет Механизм Почечный фенотип Непочечный фенотип

Ожирение 1,2 Метаболический синдром 3 Сахарный диабет 4 Сердечная недостаточность 5 Гиперлипидемия 1 Гипертензия 6,7 1.Nakanishi et al. Int.J.Epidemiol. 1999; 28 (5): Donzer et al. J.Ped.Endo Met. 2003; 16: Ford et al. JAMA. 2002; 287: Boyko et al. Diabetes Care. 2000; 23 (9): Anker et al. Circulation. 2003; 107: Gavin et al. Am.J. Cardiovasc Drugs. 2003; 3(5): Feig et al. Hypertention. 2003; 42:

Главенствующее место в структуре метаболического синдрома отведено абдоминальному ожирению, инсулинорезистентности, артериальной гипертензии, дислипидемии, Большинство авторов рассматривают также гиперурикемию как один из его компонентов.

ГИПЕРУРИКЕМИЯ – СЛЕДСТВИЕ ИЛИ ПРИЧИНА МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА? ЭТО ФАКТОР ПОВРЕЖДЕНИЯ ИЛИ ЗАЩИТЫ (КОМПЕНСАЦИИ)?

Абдоминальное ожирение Висфатин Резистин Лептин Адипо- нектин TNF МСР-1 IL-1 PAI-1 ИНСУЛИНО- РЕЗИСТЕНТНОСТЬ ИНСУЛИНО- РЕЗИСТЕНТНОСТЬ ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ ТГ, ЛПВП МОЧЕВАЯ КИСЛОТА САХАРНЫЙ ДИАБЕТ САХАРНЫЙ ДИАБЕТ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ eNOS NO hr-CRP ADMA Yamasaki T., Nippon Rinso, – Vol. 66(4): Puig J.G. Curr. Opin. Rheumat – Vol. 20(2): Corry D.B. J. Hypertens – Vol. 26(2): Numata T. Diabetes. Res. Clin. Prac – Vol. 80(1): e1-5

Ожирение Гипертензия Инсулино- резистетность Гиперурикемия Прием алкоголя Ухудшение глюкозотоле- рантности Триглицериди/ ЛПНП Воспаление адипоцитов Активация РАС Повышение соотношения ТГ/ЛПНП Ингибирование эффлюции ЛПНП Злоупотребление алкоголем Снижение экскреции МК Повышение продукции МК Увеличение реабсорбции МК Повышение продукции КО Снижение доступности NO Увеличение реабсорбции МК Li Ch. et al. Curr Opin Rheumatol 2013, 25:210–216

Инсулинорезистентность инсулин-индуцированное повышение канальцевой реабсорбции Na снижение экскреции почками МК ГИПЕРУРИКЕМИЯ повышение уровня гликозилированного гемоглобина (НвА1с) - предиктора развития сахарного диабета 2-го типа. Kerkalainen P, Sarlund H, Laakso M: Long– term association of cardiovascular risk factors with impaired insulin secretion and insulin resistance. Metabolism 2000, 49:1247–1254

Гиперурикемия Гипертригли- церидемия Инсулино- резистентность Kerkalainen P, Sarlund H, Laakso M: Long– term association of cardiovascular risk factors with impaired insulin secretion and insulin resistance. Metabolism 2000, 49:1247–1254

Уратный или смешанный нефролитиаз Кристаллообразование даже при нормоурикозурии Снижение рН мочи Компенсаторное повышение экскреции органических кислот Снижение экскреции NH4 + Инсулинорезистентность 1. Sakhaee K, Adams-Huet B,, et al.. Kidney Int. 2002;62:971– Cameron MA, Maalouf NM, Adams-Huet B, et al. Am Soc Nephrol. 2006;17:1422– Pak CY, et al. Urology. 2003;61:523– Abate N, et al. Kidney Int. 2004;65:386–392.

ОЖИРЕНИЕ И ДИСЛИПИДЕМИЯ – СВЯЗЬ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПОЧЕК НАРУШЕНИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К ИНСУЛИНУ, НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ СЕРДЦА, СТЕАТОГЕПАТИТ, ЗАБОЛЕВАНИЯ ПОЧЕК ЛИПОТОКСИЧНОСТЬ Отложение их в поджелудочной железе, миокарде, печени, почках ОЖИРЕНИЕ Нарушение баланса – избыток триглицеридов и НЭЖК и их токсичных метаболитов 1.Daudon M, Lacour B, Jungers P. Influence of body size on urinary stone composition in men and women. Urol Res. 2006;34:193– Daudon M, Lacour B, Jungers P. High prevalence of uric acid calculi in diabetic stone formers. Nephrol Dial Transplant. 2005;20:468–469.

Снижение рН мочи Нарушение баланса – избыток триглицеридов и НЭЖК и их токсичных метаболитов

Роль инсулинорезистентности 1 Инсулин реабсорции уратов гиперурикемия Роль экскреции аммония NH 4 экскреции рН мочи уролитиаз Роль ожирения 2 Ожирения уровня лептина мочевой кислоты 1.Varquez-Mellado et al. Practice and Res. Clin. Rheum. 2004; 18(2): Fruehwald-Schultes et al. Metabolism. 1999; 48(6):

Гипертензии (2-3 х кратное повышение риска за 5-7 лет) Поврежения почек ( 5-тикратное увеличение риска за 2 года при сывороточном уровне МК > 5,5 мг/дл, т.е. >330 мкмоль/л) Прогрессирования IgA-нефропатии (после коррекции по возрасту, полу, ВМI, диабету, протеинурии, гиперхолестеринемиии, артериального давления и гистологической шкалы) Кардиоваскулярных и цереброваскулярных заболеваний (3-5 кратный риск) Конгресс EULAR, 2011

У больных ИБС повышение уровня мочевой кислоты на 1 мг/дл приводит к увеличению смертности на 26%. Увеличение риска ССЗ сопоставимо с повышением на мм рт. ст. систолического АД У больных ХСН повышение уровня мочевой кислоты ассоциируется с достоверным и значительным увеличением смертности У пациентов с метаболическим синдромом повышение уровня мочевой кислоты – независимый предиктор кардиоваскулярной смертности, развития сахарного диабета, артериальной гипертензии и нефролитиаза

Уровни уратов, мг/дл Случаи подагры, (%) 9,0 (n=141) 4,9 7,0-8,9 (n=1642)0,5 < 7,0 (n=5249)0,1 Campion et al. Am.J.Med., 1987; 82: Saag et al. Arthritis Res.Ther. 2006; 8 (Suppl.1): S2-S8 Гиперурикемия: сывороточная концентрация > 6,8 мг/дл - присутствует у 18% популяции, может быть асимптомной В Normative Aging Study проводилось наблюдение за 2046 мужчинами в течение 14,9 лет (средний возраст включения в исследование 42 года) в мг/дл х 59,6 = в мкмоль/л

Khanna D., Khanna P., Fitzgerald J.D., et al American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout. Part 2: Therapy and Antiinflammatory Prophylaxis of Acute Gouty Arthritis // Arthritis Care & Research, Vol. 64, No. 10, pp 1447–1461

Zhu Y, Pandya BJ, Choi HK. Comorbidities of gout and hyperuricemia in the US general population: NHANES // Am J Med. 2012;125(7):

60% пациентов с подагрой на примере общей американской популяции имеют полные критерии метаболического синдрома. Это в 3 раза превышает по частоте распространенность метаболического синдрома у пациентов без подагры Каждый элемент метаболического синдрома в 3 раза чаще встречается у пациентов с подагрой, чем без подагры. Сhol et al. Arthritis Rheum., 2007: 57:

Подагра Почечные механизмы Инсулинорезис- тентность Гипертрофия сосудистой стенки Стимуляция симпатической нервной системы Увеличение реабсорбции натрия Повышение перифериче- ского сосу- дистого сопро- тивления Подагра Артериальная гипертензия Мочевой кислоты Оксипури- нола Ксантин- оксидазы 5-нуклеоти- дазы Аденозин- дезаминазы Повышение в крови Синяченко О.В., 2010

Khanna D., Khanna P., Fitzgerald J.D., et al American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout. Part 2: Therapy and Antiinflammatory Prophylaxis of Acute Gouty Arthritis // Arthritis Care & Research, Vol. 64, No. 10, pp 1447–1461

Кристаллы уратов натрияВинсент ван Гог «Звездная ночь» (1889)

еев, Е.М. Внутренние болезни / Е.М. Тареев. – М.: Медгиз, – С В середине прошлого века Е.М. Тареев [9] писал: «Прогноз в отношении жизни при подагре в значительной степени определяется сопутствующими прогрессирующими сердечно- сосудистыми заболеваниями: коронаросклерозом, гипертонией, нефроангиосклерозом. Сами по себе подагрические нарушения, как правило, не угрожают жизни. Однако изменения суставов могут значительно мешать передвижению и понижать трудоспособность больных».