Пороговая активация процессов гелеобразования в интенсивном кровотоке. Теоретический анализ. А.С. Рухленко 1 К.Е. Злобина 2 Г.Т. Гурия 1,2 1 – Московский физико-технический институт 2 – Гематологический научный центр Москва 2013

Гемодинамика и реология Кинетика каскадных химических реакций и процессы полимеризации Сосудистая стенка и окружающая ткань Изменение проницаемости стенки и концентрации активаторов Изменение реологических свойств среды Внутрисосудистое тромбообразование Общая схема взаимосвязи процессов

Граф схема каскада свертывания [Guria G.Th., 2002; Uzlova et al // Phil Trans Royal Soc A]

Рост сгустка в бесконвективных условиях В бесконвективных условиях сгусток растет в пространстве с постоянной скоростью Такое поведение обусловлено тромбиновой автоволной [Атауллаханов Ф. И., Гурия Г. Т. // Биофизика, 1994, Т. 39, No 1, С. 89–96; Атауллаханов, Ф. И., Гурия, Г. Т., Сафрошкина, А. Ю. // Биофизика 39, 97– 104 (1994); Ованесов М. В. Дисс... к.б.н., 2002.] Runyon M., Kastrup C., Johnson-Kerner B. et al. Effects of Shear Rate on Propagation of Blood Clotting Determined Using Microfluidics and Numerical Simulations // JACS Vol Pp. 3458–3464.

Краткие сведения о тромбообразовании в медленных течениях ( Re

[А.Л. Чуличков, А.В. Николаев, А.И. Лобанов, Г.Т. Гурия // Мат. моделирование 12(3), 2000] Рост сгустка в медленных течениях ( Re

[А.П. Гузеватых, А.И. Лобанов, Г.Т. Гурия // Мат. моделирование 12(4), 2000] Рост сгустка в медленных течениях ( Re

Структура диаграммы устойчивости жидкого состояния крови ( Re

Полидисперсное микротромбирование Ранее в нашей лаборатории было экспериментально показано [Узлова и др., 2008], что в интенсивном потоке ( Re ~ 100 ) формированию крупных сгустков предшествует ряд стадий, на которых происходит формирование и рост микросгустков Облака микросгустков могут быть детектированы с помощью ультразвуковых методов Исследование процессов формирования множественных сгустков, лишенных четкой границы раздела фаз, является предметом настоящей работы [Uzlova S., Guria K., Guria G., 2008; Узлова С. Г., Гурия К. Г., Шевелев А. А. и др., 2008]

Отличие процессов тромбообразования в интенсивных течениях от процессов в медленном кровотоке Re >> 10 Помимо солидных тромбов, образуются множественные микротромбы, а также всевозможные рыхлые структуры Кровоток существенно влияет на проницаемость сосудистой стенки Почти всегда образуются зоны возвратных течений Re

Гемодинамика и реология Каскадные биохимические реакции и процессы полимеризации Сосудистая стенка и окружающая ткань Изменение концентрации активаторов Образование солидных тромбов с четкой границей или же образование микросгустков Факторы, принимавшиеся во внимание при моделировании свертывания крови Конвекция и диффузия

Гемодинамика и реология Каскадные биохимические реакции и процессы полимеризации Сосудистая стенка и окружающая ткань Изменение проницаемости стенки по отношению к прокоагулянтам Изменение фильтрационных свойств реды Специфика проанализированной модели Касательное напряжение Изменение коэффициентов диффузии и увлечения потоком

Геометрия расчетной области Исследовался 2D случай (длина участка сосуда L x =7.5 см, ширина L y =1 см ) Касательное пристеночное напряжение может резко локально повышать проницаемость сосудистой стенки ( μ) В частности, речь может идти о разрыве атеросклеротической бляшки – основной по мнению клиницистов причине инфарктов и инсультов

Описание течения крови α p (M 1, M 2 ) отражает влияние формирующейся полимерной сети фибрина на поток крови (закон Дарси)

Описание течения крови α p (M 1, M 2 ) отражает влияние формирующейся полимерной сети фибрина на поток крови (закон Дарси)

Моделирование полимеризации фибрина Процессы ассоциации и фрагментации: Бесконечная цепочка уравнений Смолуховского: Моменты распределения: Среднее количество мономеров в полимерных цепях:

Уравнения кинетики полимеризации в терминах моментов: Условие обрезания бесконечной цепочки уравнений: [G.Th. Guria, M.A. Herrero, K.E. Zlobina, 2009] Моделирование полимеризации фибрина

Кинетика реакций свертывания А.Л. Чуличков, А.В. Николаев, А.И. Лобанов, Г.Т. Гурия, 2000; А.П. Гузеватых, А.И. Лобанов, Г.Т. Гурия, 2000; G.Th. Guria, M.A. Herrero, K.E. Zlobina, 2009; G.Th. Guria, M.A. Herrero, K.E. Zlobina, 2010

Кинетика реакций свертывания

Диффузия и конвекция полимерных цепей Для описания диффузии полимерных цепей было использовано следующее асимптотическое выражение: Оно совпадает с хорошо известными зависимостями для коэффициента диффузии, когда: Для учета замедления конвективного массопереноса при зацеплении полимерных молекул использовалось следующее выражение: [де Жен, 1982; Гросберг и Хохлов, 1989; Дой и Эдвардс, 1998]

Инфильтрация в поток прокоагулянтов Полагается, что из прилегающей к сосуду ткани в поток могут инфильтроваться первичные прокоагулянты (переменная u ) Полагалось, что проницаемость сосудистой стенки по отношению к первичным прокоагулянтам μ зависит от касательного напряжения γ sh кусочно- линейным образом

Гемодинамика и реология Каскадные биохимические реакции и процессы полимеризации Сосудистая стенка и окружающая ткань μ(|γ sh |) α p (M 1, M 2 ) Специфика проанализированной модели Касательное напряжение γ sh Конвекция и диффузия D f, b p

Использованные численные методы Дискретизация уравнений производилась по методу конечных объемов Расчет поля течения производился с помощью алгоритма SIMPLE [Patankar, 1980] Кинетика факторов свертывания рассчитывалась с помощью метода разделения по физическим процессам: Полушаг расчета процессов массопереноса: разности против потока для описания конвекции и центральные разности для описания диффузии (с коррекцией ошибок, вызванной неортогональностью сетки по [Jasak, 1996]) Полушаг химических реакций методы дифференцирования назад Для описания процессов смены агрегатного состояния крови в стенозированных сосудах при Re>10 разработан специализированный программный комплекс с использованием открытых библиотек: OpenFOAM, SUNDIALS, SALOME и ParaView.

Расчетная сетка

Облака микросгустков в подкритическом режиме Не происходит формирование макроскопических сгустков В результате подкритической активации системы свертывания имеет место только формирование множественных микросгустков В основном микросгустки скапливаются в застойной зоне Первичный активатор попадает в поток в зоне повышенных значений касательного напряжения

Облака микросгустков в подкритическом режиме Не происходит формирование макроскопических сгустков В результате подкритической активации системы свертывания имеет место только формирование множественных микросгустков В основном микросгустки скапливаются в застойной зоне Первичный активатор попадает в поток в зоне повышенных значений касательного напряжения

Предполагаемые центры нуклеации Окрестности локальных максимумов концентрации микросгустков предположительно являются центрами нуклеации роста сгустка при закритической активации системы свертывания

Поведение системы в запороговых режимах Образование сгустка через промежуточную стадию формирования нити Сценарий 1 (Re = 130, )

Поведение системы в запороговых режимах Рост сгустка из двух центров Сценарий 2 (Re = 130, )

Поведение системы в запороговых режимах Формирование флотирующей структуры Сценарий 3 (Re = 200, )

Параметрическая диаграмма устойчивости жидкого состояния крови ( Re > 10 )

"I" Жидкое состояние крови устойчиво Запускается тромбообразование "II" [А.П. Гузеватых и соавт., Мат. моделирование 12(4), 2000]

Влияние формы бляшки на активацию внутрисосудистого свертывания

Характерный вид диаграмм устойчивости жидкого состояния

Околокритическое соотношение подобия (при Re=const ) Было обнаружено, что при фиксированном числе Рейнольдса вблизи границы потери устойчивости жидкого состояния крови время нуклеации процессов макроскопического тромбо- образования T * зависит от следующим образом:

Околокритическое соотношение подобия (при μ=const ) Было обнаружено, что при фиксированном при приближении к границе потери устойчивости жидкого состояния крови справа время нуклеации процессов макроскопического тромбообразования T * зависит от числа Рейнольдса Re следующим образом:

Выводы 1.Показано, что в интенсивных течениях потеря устойчивости жидкого со­стояния крови возможна как при интенсификации кровотока, так и при его замедлении. Диапазон скоростей кровотока, при которых имеет место активация процессов тромбообразования, ограничен как сверху, так и сни­зу. 2.Обнаружено три характерных сценария развития процессов тромбообразо­вания в застойной зоне. Показано, что в зависимости от скорости кровото­ка и параметров бляшки активация процессов тромбообразования может приводить как к формированию солидных тромбов, так и флотирующих структур, лишенных четкой границы раздела фаз. 3.Показано, что для всех трех обнаруженных сценариев общей является ста­дия формирования нитевидной фибриновой структуры, растущей вдоль сепаратрисы, отделяющей застойную зону от области пролетных траекто­рий жидких частиц. 4.Найдены скейлинговые соотношения, связывающие степень закритично­сти системы со временем ожидания начала процессов макроскопического тромбообразования.

Благодарности Д.ф.-м.н., проф. Г.Т. Гурия Д.ф.-м.н., проф. А.П. Фаворский, д.ф.-м.н., проф. С.И. Мухин Д.ф.-м.н. К.Г. Гайнуллин Prof. M.A. Herrero К.ф.-м.н. С.С. Симаков К.ф.-м.н. К.Е. Злобина, к.ф.-м.н. О.А. Дудченко К.б.н. С.Г. Узлова, К.Г. Гурия Сотрудники кафедры физики живых систем МФТИ Работа была выполнена при частичной поддержке гранта МНТЦ 3744 «Численное моделирование течения крови и явле- ний свертываемости в сердечно-сосудистой системе человека»

Публикации Г.Т. Гурия. Как теоретическая физика трактует свертывание крови? // Наука, 2011, 9, с Рухленко А. С., Дудченко О. А., Злобина К. Е., Гурия Г. Т. Пороговая активация внутрисосудистого свертывания крови вследствие повышения пристеночного касательного напряжения // Труды МФТИ Т. 4, No 2. С. 192–201 Рухленко А. С., Злобина К. Е., Гурия Г. Т. Гидродинамическая активация свертывания крови в стенозированных сосудах. Теоретический анализ // Компьютерные Исследования и Моделирование Т. 4, No 1. С. 155–183 Rukhlenko A. S., Zlobina K. E., Guria G. T. Threshold activation of blood coagulation cascade in intensive flow and formation of fibre-like fibrin poly­mer networks // Proceedings of the International Conference Instabilities and Control of Excitable Networks: From macro- to nano- systems. Moscow: MAKS Press, Pp. 113–125.

Спасибо за внимание!

Пороговые свойства каскада свертывания Каскад свертывания активируется пороговым образом Каскад может быть активирован динамически и параметрически В пределах физиологической нормы жидкое состояние крови метастабильно [Г.Т. Гурия // Наука., 9, с ]

Проблемы «претендующего на полноту» математического описания ССК В последнее время начали появляться работы, в которых предлагаются математические модели каскада свертывания высокой размерности: [Anand et al., 2003, 2005, 2008, Ataullakhanov and Panteleev, 2005, Shibeko et al., 2010, Jones and Mann; Leiderman and Fogelson, 2011, Hockin et al., 2002, Butenas et al., 2004; etc...] Тонким местом построения таких моделей является большое число входящих в них плохо определяемых экспериментально констант скоростей реакций Современный уровень экспериментальных данных (в частности, неопределенность констант скоростей реакций) не позволяет обосновано строить верифициреумые модели высокой размерности [Wagenvoord, Hemker, Hemker, 2006; Hemker, Kerdelo, Kremers, 2012] По этой причине при выполнении численных расчетов в настоящей работе нами использовались качественные, т.е. феноменологические модели системы свертывания крови

Флотирующие структуры фибрина Результаты in vitro экспериментов Uzlova S., Guria K., Guria G. Acoustic determination of early stages of intravascular blood coagulation // Philos Trans R Soc A Vol P. 3649–3661

Нити фибрина

Флотирующие структуры фибрина

Сгустки фибрина

Влияние потока крови на проницаемость сосудистой стенки Экспериментальные исследования, проведенные как в условиях in vitro [Warboys et al., 2010, Jo et al., 1991, McIntire et al., 1995, Sill et al., 1995], так и in vivo (а также ex vivo) [Kim et al., 2005, Lever et al., 1992, Williams, 1999, 2003] свидетельствуют в пользу того, что при повышении ка­сательного напряжения в течении нескольких первых часов проницаемость эндотелия обратимо увеличивается, причем по отношению к некоторым мо­лекулам это увеличение может быть более, чем на порядок [McIntire et al., 1995]. Повышенные значения пристеночного касательного напряжения также могут приводить и к необратимому увеличению проницаемости. Как показывают сравнительные исследования [Gertz and Roberts, 1990, Fukumoto et al., 2008, Lovett and Rothwell, 2003, Slager et al., 2005], разрыв фиброзной капсулы атеросклеротической бляшки преимущественно происходит в тех областях, где пристеночное касательное напря­жение максимально.

Полагалось, что гелеобразование ячейке наступало тогда, когда имело место формирование полуразбавленного раствора В полуразбавленном растворе полимерные клубки перекрываются Полагалось, что нуклеация полимерных клубков происходит исключительно на примесях (гетерогенная нуклеация), концентрация которых равна n 0 Полимерные цепи полагались идеальными (гауссов клубок) с длиной мономера l 0 и длиной куновского сегмента в K мономеров В таком случае перекрывание полимерных клубков имеет место, когда: Критерий образования геля [de Gennes, 1979 // Scaling concepts in polymer physics] где

Фильтрационное сопротивление фибринового геля Полагалось, что молекулы фибрина оказывают сопротивление потоку только при N w > N w pol Известно, что фильтрационное сопротивление пористой среды зависит от характерного размера пор следующим образом: Где характерный размер пор ξ был оценен с помощью скейлингового подхода [de Gennes, 1979]: Здесь Ф объемная доля фибрина, Ф ~ M 1

Zone 1 – located nearby the proximal end of separation line

Zone 2 – center of recirculation zone