Введение в фармацевтический анализ. Нормативная документация Доцент кафедры биохимии, к.фарм.н. Кувачева Наталья Валерьевна 1

Фармацевтическая химия Создание лекарственных средств (синтез, выделение и очистка БАВ растений, животных, микроорганизмов; установление структуры) Определение подлинности лекарственных средств Определение чистоты лекарственных средств Определение количественного содержания лекарственных средств Особенности хранения лекарственных средств (стабильность, определение сроков годности) Фармацевтический анализ 2

Фармакопейный анализ Фармакопейная статья на субстанцию Фармакопейная статья на лекарственную форму Временная фармакопейная статья Фармакопейная статья предприятия Экспресс-анализ лекарственных форм Анализ лекарственных форм в условиях аптек Государственная фармакопея (сборник общих фармакопейных статей) ГФ СССР X; ГФ СССР XI; ГФ РФ XII Методические рекомендации по анализу лекарственных форм, изготовленных в аптеках Приказ МЗ РФ 214 от 1997 г. (виды контроля) Приказ МЗ РФ 305 от 1997 г. (нормы отклонений) 3

Фармакопейная статья Номер ФС. Название вещества на русском и латинском языках. Химическое название в соответствии с нормами ИЮПАК. Структурная формула, относительная молекулярная масса. Содержание основного действующего вещества. Описание (внешний вид) лекарственного вещества. Подлинность. Растворимость. Чистота лекарственного вещества (допустимые и недопустимые примеси, зольность, влажность). Количественное содержание. Условия хранения. 4

Описание лекарственного вещества Форма и размер кристаллов, аморфность (микроскопия) Цвет (на белом матовом фоне на плотной бумаге) Запах (на часовом стекле или фильтровальной бумаге сразу, после нанесения (летучие жидкости) или через 15 мин) 5

Растворимость Термин Примерное количество растворителя (мл), необходимое для растворения 1 г вещества Очень легко растворимдо 1 Легко растворимот 1 до 10 Растворимот 10 до 30 Умеренно растворимот 30 до 100 Мало растворимот 100 до 1000 Очень мало растворимот 1000 до Практически нерастворим10000 и выше 6

Легко растворим в воде, очень легко растворим в кипящей воде, практически нерастворим в спирте Растворимость (ОФС ) в ГФ РФ XII Для субстанций с неизвестной растворимостью испытание проводят по следующей методике. К 1,00 г растертой субстанции прибавляют 1,0 мл растворителя и проводят растворение, как описано выше. Если субстанция полностью растворилась, она очень легко растворима. Если субстанция растворилась неполностью, к 100 мг растертой субстанции прибавляют 1,0 мл растворителя и проводят растворение, как описано выше. Если субстанция полностью растворилась, она легко растворима. Если субстанция растворилась неполностью, добавляют 2,0 мл растворителя и продолжают растворение. Если субстанция полностью растворилась, она растворима. Если субстанция растворилась неполностью, добавляют 7,0 мл растворителя и продолжают растворение. Если субстанция полностью растворилась, она умеренно растворима. Если субстанция растворилась неполностью, к 10 мг растертой субстанции прибавляют 10,0 мл растворителя и проводят растворение, как описано выше. Если субстанция полностью растворилась, она мало растворима. Если субстанция растворилась неполностью, к 10 мг растертой субстанции прибавляют 100 мл растворителя и проводят растворение, как описано выше. Если субстанция полностью растворилась, она очень мало растворима. Если субстанция не растворилась, она практически нерастворима в данном растворителе. Для субстанций с известной растворимостью испытание проводят по описанной выше методике, но только для крайних значений, относящихся к указанному термину. 7

Подлинность Химические методы: -обнаружение катионов и анионов; -анализ лекарственных веществ по функциональным группам Физико-химические методы анализа: -спектрофотометрия в УФ- и ИК-областях; -хроматография в тонком слое сорбента; -бумажная хроматография; -газовая хроматография; -высокоэффективная жидкостная хроматография 8

Химические методы Определение подлинности по ОФС «Общие реакции на подлинность» ГФ СССР XI, вып. 1 Методика определения указана в частной ФС 9

Препарат дает характерные реакции на магний и сульфаты МАГНИЙ. К 1 мл раствора соли магния (0,002-0,005 г иона магния) прибавляют 1 мл раствора хлорида аммония, 1 мл раствора аммиака и 0,5 мл раствора фосфата натрия; образуется белый кристаллический осадок, растворимый в разведенных минеральных кислотах и уксусной кислоте. 10

СУЛЬФАТЫ К 2 мл раствора сульфата (0,005-0,05 г иона сульфата) прибавляют 0,5 мл раствора хлорида бария; образуется белый осадок, нерастворимый в разведенных минеральных кислотах. 11

Прозрачность раствора Прозрачность и степень мутности жидкостей (ОФС ) ГФ РФ XII Прозрачность и степень мутности жидкостей определяют путем сравнения испытуемой жидкости с растворителем или эталонами визуально или инструментальным методом. Испытание проводят в пробирках с притертой пробкой из прозрачного бесцветного стекла с внутренним диаметром около 15 мм. Для сравнения берут равные объемы эталона и испытуемой жидкости (5 или 10 мл). Испытание проводят при освещении электрической лампой матового стекла мощностью 40 Вт, расположенной над образцом, просматривая растворы перпендикулярно вертикальной оси пробирок на черном фоне через 5 мин после приготовления эталона. Испытуемую жидкость считают прозрачной, если она по прозрачности не отличается от воды или растворителя, используемого при приготовлении испытуемой жидкости, или выдерживает сравнение с эталоном I, т. е. ее опалесценция (мутность) не превышает опалесценцию (мутность) эталона I при просмотре в описанных выше условиях. Четыре эталонных раствора (I, II, III и IV) готовят смешиванием водных растворов гидразина сульфата и гексаметилентетрамина. 12

1) 2 г субстанции растворяют в воде и разбавляют водой до 20 мл. Полученный раствор должен быть прозрачным или выдерживать сравнение с эталоном I. 2) Раствор 1 г субстанции в 10 мл ацетона должен быть прозрачным или выдерживать сравнение с эталоном I. 3) 1 г субстанции растворяют в 50 мл воды при температуре 60 ºС, охлаждают. Полученный раствор должен выдерживать сравнение с эталонной суспензией II. 13

Цветность раствора Степень окраски жидкостей (ОФС ) ГФ РФ XII Окраску жидкостей определяют визуально одним из методов, приведенных ниже, путем сравнения с соответствующими эталонами. Бесцветными считаются жидкости, если их окраска не отличается от воды (в случае растворов - от соответствующего растворителя) или выдерживают сравнение с эталоном В 9, т. е. должны быть окрашены не более интенсивно, чем эталон В 9. Метод 1. Испытания проводят в одинаковых пробирках из бесцветного, прозрачного, нейтрального стекла с внутренним диаметром около 12 мм, используя равные объемы - 2,0 мл испытуемой жидкости и воды, или растворителя, или эталона сравнения, описанного в статье. Сравнивают окраску в дневном отраженном свете, горизонтально (перпендикулярно оси пробирок) на матово-белом фоне (эталоны 1 - 3). Метод 2. Испытания проводят в одинаковых пробирках из бесцветного, прозрачного, нейтрального стекла с внутренним диаметром от 15 до 25 мм, используя равные слои высотой 40 мм испытуемой жидкости и воды, или растворителя, или эталона сравнения, описанного в статье. Сравнивают окраску в дневном отраженном свете сверху вдоль вертикальной оси пробирок на матово- белом фоне (эталоны 4 - 9). Эталонные растворы готовят путем смешивания растворов железа (III) хлорида, кобальта (II) хлорида и меди (II) сульфата, используя в качестве растворителя 1% раствор хлористоводородной кислоты. 14

1) 2 г субстанции растворяют в воде и разбавляют водой до 20 мл. Полученный раствор должен быть бесцветным или выдерживать сравнение с эталоном В 9. 2) Раствор 1 г субстанции в 10 мл ацетона должен выдерживать сравнение с эталоном BY 7. 15

Испытания на чистоту и допустимые пределы примесей ГФ РФ XII, ч. 1 Общие замечания Железо (ОФС ) – 3 метода Тяжелые металлы (ОФС ) – 2 метода ГФ СССР XI, вып. 1 Общие замечания Испытание на хлориды Испытание на сульфаты Испытание на соли аммония – 2 метода Испытание на соли кальция Испытание на соли цинка Испытание на мышьяк – 2 метода 16

Общие замечания определения примесей 1.Вода и все реактивы должны быть свободны от ионов, на содержание которых проводят испытания. 2.Пробирки, в которых проводят наблюдения, должны быть бесцветными и одинакового диаметра (около 1,5 см, если не указано иначе). 3.Если не указано иначе, навески для приготовления эталонных растворов отвешивают с точностью до 0,001 г. 4.Наблюдения мути и опалесценции растворов проводят в проходящем свете на темном фоне, а окраски – по оси пробирок при дневном отраженном свете на матово-белом фоне. 5.Прибавление реактивов к испытуемому и эталонному растворам должно проводиться одновременно и в одинаковых количествах. 6.В случае, когда в соответствующей фармакопейной статье указано, что в данной концентрации раствора не должно обнаруживаться той или иной примеси, поступают следующим образом. К 10 мл испытуемого раствора прибавляют применяемые для каждой реакции реактивы, указанные в методике, кроме основного реактива, открывающего данную примесь. Затем раствор делят на две равные части: к одной из них прибавляют основной реактив и оба раствора сравнивают между собой. Между ними не должно быть заметной разницы. 17

Примеси Допустимые Недопустимые Исследуемый раствор Эталонный раствор + все реактивы, кроме основного + основной открывающий реактив Муть исследуемого раствора (не) превышает муть эталонного раствора Интенсивность окраски исследуемого раствора (не) превышает интенсивность эталонного раствора Исследуемый раствор + все реактивы, кроме основного Разделить на 2 равные части + основной открывающий реактив Помутнение в исследуемом раствора (не) появилось Окрашивание исследуемого раствора (не) появилось 18

Раствор 1,5 г субстанции в 10 мл воды должен выдерживать испытание на железо (не более 0,002 % в субстанции). ГФ РФ XII (железо (3 метода), тяжелые металлы (2)) ГФ СССР XI (хлориды, сульфаты, аммоний (2), кальций, цинк, мышьяк (2)) К испытуемому и стандартному растворам прибавляют по 2 мл 10 % раствора сульфосалициловой кислоты, 1 мл 10 % раствора аммиака, перемешивают и через 5 мин сравнивают окраску растворов 19

Хлориды. К 10 мл воды очищенной прибавляют 0,5 мл азотной кислоты, 0,5 мл 2 % раствора серебра нитрата, перемешивают и оставляют на 5 мин. Не должно быть опалесценции. 20

pH раствора Ионометрия (ОФС ) ГФ РФ XII Потенциометрическое определение рН заключается в измерении ЭДС электродной системы, где в качестве ионоселективного электрода используют чувствительный к ионам водорода электрод (обычно стеклянный), в качестве электрода сравнения – стандартный электрод с известной величиной потенциала (насыщенный каломельный или хлорсеребряный электроды). Прибор калибруют при помощи буферного раствора калия гидрофталата (первичный стандарт) и одного из буферных растворов с другим значением рН. Электроды погружают в испытуемый раствор и измеряют рН в тех же условиях, что и для буферных растворов. 21

Определение летучих веществ и воды ОФС «Определение летучих веществ и воды» ГФ СССР XI, вып. 1 -Метод высушивания -Определение воды (метод дистилляции) -Метод титрования реактивом К. Фишера 22

Метод высушивания (потеря в массе при высушивании) Подготовить чистый сухой стеклянный бюкс. Поместить бюкс в сухожаровой шкаф и довести до постоянной массы. По ГФ РФ XII «Массу следует считать постоянной, если разность результатов двух последующих взвешиваний не превышает 0,0005 г.» Отвесить примерную навеску лекарственного вещества, поместить в доведенный до постоянной массы бюкс и определить точную массу. По ГФ РФ XII ««Точная навеска» означает взвешивание на аналитических весах с погрешностью ± 0,0002 г.» Поместить бюкс с лекарственным веществом в сухожаровой шкаф и довести до постоянной массы при температуре, указанной в частной ФС. Рассчитать потерю в массе при высушивании: 23

Зольность Общая зола (ОФС ) ГФ РФ XII Сульфатная зола (ОФС ) ГФ РФ XII ОФС «Определение золы» ГФ СССР XI, вып. 2 (определение золы, нерастворимой в хлористоводородной кислоте) 24

Общая зола Подготовить чистый сухой фарфоровый или платиновый тигель. Поместить тигель в муфельную печь и довести до постоянной массы при температуре 600°С (если не указано иначе в ФС). Отвесить примерную навеску лекарственного вещества, поместить в доведенный до постоянной массы тигель и определить точную массу. Поместить тигель с лекарственным веществом в муфельную печь и довести до постоянной массы при температуре 600°С (если не указано иначе в ФС). Рассчитать общую золу: 25

Сульфатная зола Подготовить чистый сухой фарфоровый или платиновый тигель. Поместить тигель в муфельную печь и довести до постоянной массы при температуре 600°С (если не указано иначе в ФС). Отвесить примерную навеску лекарственного вещества, поместить в доведенный до постоянной массы тигель и определить точную массу. В тигель с навеской добавить серную кислоту, нагреть до появления паров. Поместить тигель с лекарственным веществом в муфельную печь и довести до постоянной массы при температуре 600°С (если не указано иначе в ФС). Рассчитать сульфатную золу: 26

Пирогенность Пирогенность (ОФС ) ГФ РФ XII Испытание на пирогенность инъекционных растворов и субстанций, из которых они изготавливаются, основано на измерении температуры тела у кроликов до и после инъекции. 27

Бактериальные эндотоксины Бактериальные эндотоксины (ОФС ) ГФ РФ XII Определение содержания бактериальных эндотоксинов проводят с помощью реактива, представляющего собой лизат клеток крови (амебоцитов) мечехвоста Limulus polyphemus (ЛАЛ-реактив) или Tachypleus tridentatus (ТАЛ- реактив). В результате реакции с эндотоксином происходит помутнение реакционной смеси и увеличение ее вязкости вплоть до формирования плотного геля, образование которого служит индикатором наличия в пробе бактериальных эндотоксинов. 28

Микробиологическая чистота Микробиологическая чистота (ОФС ) ГФ РФ XII Определение микробиологической чистоты проводят помещением лекарственного средства на питательную среду, инкубированием и подсчетом количества микроорганизмов. В зависимости от дальнейшего применения лекарственного средства, допускается определенное количество тех или иных штаммов микроорганизмов. 29

Количественное содержание Химические методы: -Методы нейтрализации (алкали- и ацидиметрия в водной и неводной среде) -Осадительные методы (аргенто-, меркури-, меркурометрия) -Окислительно-восстановительные методы (иодометрия, перманганатометрия, цериметрия, нитритометрия) -Комплексонометрия Физико-химические методы анализа: -спектрофотометрия в УФ- и видимой областях; -газовая хроматография; -высокоэффективная жидкостная хроматография 30

Титриметрические методы Без контрольного опытаС контрольным опытом Прямое титрование Обратное титрование Правила пользования фармакопейными статьями (ОФС ) ГФ РФ XII -Под контрольным опытом подразумевают определение, проводимое с теми же количествами реактивов и в тех же условиях, но без испытуемого препарата. -Если в разделе «Количественное определение» для индивидуальных веществ не указан верхний предел содержания, следует считать, что последний составляет не более 100,5 % определяемого вещества. 31

Количественное определение. Около 1 г препарата (точная навеска) растворяют в мерной колбе емкостью 50 мл и доводят объемом раствора водой до метки. 5 мл полученного раствора разбавляют водой до 40 мл и титруют 0,1 н раствором нитрата серебра до оранжево- желтого окрашивания (индикатор – хромат калия). f экв = 1 32

Физико-химические методы анализа 33

Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях (ОФС ) Спектроскопические методы анализа основаны на избирательном поглощении электромагнитного излучения анализируемым веществом и служат для идентификации, определения чистоты и количественного содержания светопоглощающих соединений. Светопоглощающие соединения содержат в своей структуре кратные связи и неподеленные пары электронов у атомов азота, серы и кислорода. 34

напроксен 35

Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях (ОФС ) Подлинность веществ устанавливают: -сравнением спектра анализируемого образца со спектром стандартного образца -сравнением спектра анализируемого образца с рисунком спектра в ФС -сравнением спектра анализируемого образца с описанием спектра в ФС Чистоту устанавливают по появлению дополнительных максимумов и минимумов на спектре, а также по величине удельного показателя поглощения. 36

37

Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях (ОФС ) Количественное содержание веществ рассчитывают по закону Бугера-Ламбера-Бера: -через оптическую плотность раствора стандартного образца -через удельный показатель поглощения 38

Подлинность. Спектр поглощения 0,002 % раствора субстанции в 0,1 М растворе хлористоводородной кислоты в области от 220 до 400 нм должен иметь максимум при 278 нм и минимум при 237 нм. Удельный показатель поглощения. От 290 до 305 в пересчете на сухое вещество (0,002 % раствор в 0,1 М растворе хлористоводородной кислоты в максимуме поглощения при 278 нм). 39

Количественное определение. Испытуемый раствор. Около 0,1 г субстанции (точная навеска) помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в диметилформамиде и доводят объем раствора диметилформамидом до метки. 0,5 мл полученного раствора переносят в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора водой до метки. Стандартный раствор. Около 0,1 г субстанции (точная навеска) стандартного образца фуразолидона помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в диметилформамиде и доводят объем раствора диметилформамидом до метки. 0,5 мл полученного раствора переносят в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора водой до метки. Измеряют оптическую плотность испытуемого раствора и стандартного раствора на спектрофотометре в максимуме поглощения при 367 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм. Содержание фуразолидона в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле: гдеА 0 - оптическая плотность стандартного раствора; А 1 - оптическая плотность испытуемого раствора; a 0 - навеска стандартного образца фуразолидона в граммах; а 1 - навеска субстанции, в граммах; Р- содержание фуразолидона в стандартном образце, в процентах. 40

Спектрометрия в инфракрасной области (ОФС ) Спектроскопические методы анализа основаны на избирательном поглощении электромагнитного излучения анализируемым веществом и служат для исследования строения и идентификации светопоглощающих соединений. 41

Спектрометрия в инфракрасной области (ОФС ) Структуру веществ устанавливают по наличию характеристических полос поглощения Подлинность веществ устанавливают: -сравнением спектра анализируемого образца со спектром стандартного образца -сравнением спектра анализируемого образца с рисунком спектра в ФС 42

43

Подлинность. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать рисунку спектра левомицетина. Подлинность. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см -1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца напроксена. 44

Рефрактометрия (ОФС ) Показатель преломления (n) - отношение скорости света в воздухе к скорости света в испытуемом веществе. Показатель преломления зависит от температуры, длины волны света, при которой проводят определение, от концентрации вещества и природы растворителя. Рефрактометрию применяют для установления подлинности, чистоты и количественного содержания. 45

Рефрактометрия (ОФС ) Подлинность и чистоту определяют по показателю преломления, который должен соответствовать значениям, приведенным в частной ФС. Количественное содержание в однокомпонентном растворе рассчитывают по формуле: В многокомпонентном растворе: 46

Поляриметрия (ОФС ) Оптическое вращение – свойство вещества вращать плоскость поляризации при прохождении через него поляризованного света. В зависимости от природы оптически активного вещества вращение плоскости поляризации может иметь различное направление и величину (лево- и правовращающие вещества). Измерение величины угла вращения проводят для оценки чистоты и количественного содержания оптически активного вещества в растворе. 47

l-эфедрин d-эфедрин ** ** 48

Поляриметрия (ОФС ) Чистоту определяют по величине удельного вращения, которое рассчитывается по формуле: Количественное содержание оптически активного вещества в растворе рассчитывают по формуле: 49

Удельное вращение. От –45 до –49 º в пересчете на безводное, не содержащее органических растворителей вещество (2 % раствор субстанции в этаноле). Удельное вращение. От +20,5 до +21,5 º (10 % раствор; определяют тотчас после приготовления испытуемого раствора). 50

Хроматография (ГФ СССР XI, вып. 1) Хроматография - физико-химический метод разделения смесей, в котором разделяемые компоненты распределены между двумя фазами. Одна из этих фаз (стационарная фаза) неподвижна, а другая (подвижная фаза) постоянно движется в определенном направлении. 51

Хроматография в тонком слое сорбента. Бумажная хроматография Хроматографические методы используются для определения подлинности, чистоты и количественного содержания веществ. Подлинность определяют по величине Rf в сравнении со стандартным образцом или данными частной ФС. Чистоту определяют по наличию дополнительных пятен на хроматограмме. Количественное определение проводят по площади и интенсивности пятен, а также другими химическими и физико-химическими методами после элюирования вещества. 52

старт финиш 53

Посторонние примеси. Определение проводят методом ТСХ. Испытуемый раствор. 1 г субстанции помещают в колбу с притертой пробкой вместимостью 50 мл, прибавляют 25 мл безводного хлороформа, встряхивают в течение 5 мин и фильтруют через бумажный фильтр, смоченный безводным хлороформом, отбрасывая первые порции фильтрата. Раствор сравнения А. 0,01 г 4-аминоантипирина растворяют в 50 мл безводного хлороформа. Раствор сравнения Б. 10 мл раствора сравнения А разбавляют безводным хлороформом до 25 мл. На линию старта пластинки со слоем силикагеля 60 F254 наносят 10 мкл (эквивалент 400 мкг анальгина) испытуемого раствора, 10 мкл (2 мкг) раствора сравнения А, 10 мкл (0,8 мкг) раствора сравнения Б и в одну точку 5 мкл (0,4 мкг) раствора сравнения Б и 5 мкл (около 0,4 мкг) раствора 4-метиламиноантипирина. Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе в течение 5 мин, помещают в камеру со смесью хлороформ - метанол (4:1) и хроматографируют восходящим методом. Когда фронт подвижной фазы пройдет 3/4 длины пластинки, ее вынимают из камеры, сушат на воздухе в течение 5 мин и просматривают в УФ свете при 254 нм. Пятно посторонней примеси на хроматограмме испытуемого раствора, находящееся на одном уровне с пятном 4-метиламиноантипирина на хроматограмме из общей точки нанесения, по совокупности величины и интенсивности поглощения не должно превышать пятно на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,5 %); пятно любой другой посторонней примеси не должно превышать пятно на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,2 %). Суммарное содержание примесей не должно превышать 0,5 %. Пятно вблизи линии старта (анальгин) в расчет не принимают. 54

Газо-жидкостная хроматография. Высокоэффективная жидкостная хроматография Хроматографические методы используются для определения подлинности, чистоты (специфические примеси, остаточные органически растворители) и количественного содержания веществ. Подлинность определяют по величинам удерживания (времени или объему) со стандартным образцом или данными частной ФС. Чистоту определяют по наличию дополнительных пиков на хроматограмме. Количественное определение проводят по площади или высоте пиков на хроматограмме. 55

56

Посторонние примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях, описанных в разделе «Количественное определение». Хроматографические условия Колонка 250 × 4,6 мм с октадецилсилил силикагелем (С18), 5 мкм Температура 70 ºС Подвижная буферный раствор с рН 6,5 – ацетонитрил – вода фаза (ПФ) (2:7:11) Скорость потока 1 мл/мин Детектор спектрофотометрический, 215 нм Объем пробы 100 мкл Время удерживания пика азитромицина около 26 мин. Относительное время удерживания пика примеси А около 0,42, пика примеси В около 1,7. Содержание азитромицина вычисляют по площади пиков на хроматограмме. 57

Литература по фармацевтической химии в библиотечной системе сайта КрасГМУ Фармацевтическая химияФармацевтическая химия: сб. тестовых заданий с эталонами ответов для студентов очной и заочной формы обучения, обучающихся по специальности – Фармация / сост. Н. В. Кувачева, Е. С. Гагарина, А. В. Озерская ; Красноярский медицинский университет. - Красноярск : КрасГМУ, с. 2. Фармацевтическая химияФармацевтическая химия : рук. к практ. занятиям для студентов по спец Фармация / Е. С. Гагарина, А. В. Озерская, Н. В. Кувачева [и др.] ; Красноярский медицинский университет. - Красноярск : КрасГМУ, с. 3. Фармацевтическая химия в схемах и таблицахФармацевтическая химия в схемах и таблицах: учеб. пособие для студентов / Н. В. Кувачева, Я. В. Горина, А. В. Озерская ; Красноярский медицинский университет. - Красноярск : КрасГМУ, с. 4. Фармацевтический анализ неорганических препаратовФармацевтический анализ неорганических препаратов : учеб. пособие к практическим занятиям для студентов, обучающихся по спец Фармация / Е. С. Гагарина, А. В. Озерская, Н. В. Кувачева ; Красноярский медицинский университет. - Красноярск : КрасГМУ, с. 5. Функциональный анализФункциональный анализ : учеб. пособие к практ. занятиям для студентов 3, 4, 5 курсов по спец – Фармация / А. В. Озерская, Е. С. Гагарина, Н. В. Кувачева ; Красноярский медицинский университет. - Красноярск : КрасГМУ, с.