ПУТИ ОБМЕНА ОТДЕЛЬНЫХ АМИНОКИСЛОТ Кафедра биологической химии

Фенилаланин – незаменимая аминокислота, так как в клетках животных не синтезируется ее бензольное кольцо, гликокетогенная. Тирозин – условнозаменимая аминокислота, может синтезироваться из фенилаланина, гликокетогенная.

ФЕНИЛАЛАНИН ТИРОЗИН ОПК Белки АцетоацетатГлюкоза Катехоламины Меланины Йодтиронины Дофамин Норадреналин Адреналин Нервная ткань Надпочечники Кожа Волосы Радужная оболочка глаз Щитовидная железа Печень Биологическая роль фенилаланина и тирозина

Тирозингидроксилаза (Fe 2+ ) ДОФА ДОФамин Адреналин Норадреналин Тирозин Синтез катехоламинов (надпочечники, нервная ткань) О2О2 Н2ОН2О ДОФА-декарбоксилаза (В 6 ) СО 2 ДОФамингид- роксилаза (С, Сu 2+ ) О2О2 Н2ОН2О Метилтрансфераза SAMSAG- гомоцис

Значение катехоламинов ДОФамин – нейромедиатор среднего отдела мозга. Норадреналин – тормозный медиатор сим- патической нервной системы и разных отделов го- ловного мозга, может выполнять функцию возбуж- дающего медиатора в гипоталямусе, участвует в ре- гуляции гемодинамики сердечно-сосудистой сис- темы. Адреналин – гормон интенсивной физической работы, синтезируется при стрессе, регулирует основной обмен, усиливает сокращение сердечной мышцы.

Болезнь Паркинсона – развивается при гипосек- реции дофамина в черной субстанции мозга (в среднем отделе мозга). Частота 1:200 среди людей старше 60 лет. Дефект ферментов тирозингидроксилазы или ДОФА- декарбоксилазы. Основные симптомы заболевания : акенизия (скованность движений), ригидность (напря- жение мышц), тремор (непроизвольное дрожание). Гиперсекреция дофамина в височной доле мозга обнаруживается при шизофрении. Нарушение обмена ДОФамина ТирДОФАДОФамин О2О2 Н2ОН2О тирозингидроксилаза ДОФА-декарбоксилаза СО 2

Синтез меланинов ( меланоциты ) Кожа Волосы Радужная оболочка глаз CH CH 2 NH2NH2 CООH ОH CH CH 2 NH2NH2 CООH ОH О2О2 ДОФА Пигменты МЕЛАНИНЫ Тирозин Н2ОН2О Тирозиназа (Cu 2+ )

Синтез йодтиронинов ( щитовидная железа ) НО СН 2 СНСООН NН2NН2 Тиреоглобулин (ТГ) 2. НО СН 2 СНСО NН2NН2 Тирозин НО СН 2 СНСО NН2NН2 J2J2 НО СН 2 СНСО NН2NН2 J J2J2 НО СН 2 СНСО NН2NН2 J J 2 J - 2е J20J20 (фиксация и окисление) (комплекс тир и ТГ) Монойодтирозин (3-йодтирозин) Дийодтирозин (3,5-дийодтирозин) 3 3 5

Синтез трийодтиронина (Т 3 ) НО СН 2 СНСО NН2NН2 J НО СН 2 СНСО NН2NН2 J J Монойодтирозин (3-йодтирозин) Дийодтирозин (3,5-дийодтирозин) О СН 2 СНСО NН2NН2 J J НО J Н2ОН2О ТГ 4. Трийодтиронин (Т 3 )

Синтез тетрайодтиронина (тироксина, Т 4 ) НО СН 2 СНСО NН2NН2 J J Дийодтирозин (3,5-дийодтирозин) 3 5 НО СН 2 СНСО NН2NН2 J J Дийодтирозин (3,5-дийодтирозин) 3 5 О СН 2 СНСО NН2NН2 J J J НО J Тетрайодитироксин (тироксин, Т 4 ) Т 3 – более активен Т 4 – синтезируется в 10 раз больше Т 3 : Т 4 = 1 : 10 Н2ОН2О ТГ

Фенилаланин Тирозин n-гидроксифенилпируват Гомогентизиновая кислота Фумарилацетоацетат Фумарат Ацетоацетат Катаболизм фенилаланина и тирозина в печени О2О2 Н2ОН2О Фенилаланингидроксилаза α-КГГЛУ Тирозинаминот- рансфераза (В 6 ) О2О2 Н2ОН2О Фумарилацето- ацетатгидролаза О2О2 Диоксигеназа гомогентизиновой кислоты ОПК Глюкоза n-гидроксипируват- диоксигеназа (С, Fe 2+ )

Фен ПФ α - КГГлу СН 2 – С – СООН О Фенилпируват СН 2 – СН – СООН ОH Фениллактат Кровь Почки NADH+H + NAD + СН 2 – СООН Фенилацетат H2OH2O СО 2 NADH+H + NAD + Фенилаце- тилглутамин H2OH2OГлн Альтернативные пути катаболизма фенилаланина

Белки (пищи и тканей) Фен Врожденные нарушения обмена ФЕН и ТИР Фенилпируват Фенилактат Фенилацетат ТирДОФАМеланины Гормоны щитовидной железы Парагидрок- сифенилпируват n-гидрок- сифенилпируват- диоксигеназа Фенилаланин- гидроксилаза Тирозиназа (меланоциты) Гомогентизиновая к-та Диоксигеназа гомоге- низированной кислоты ФумароваяАцетоацетат Тирозинемия II Тирозинемия III Фенилке- тонурия Тирозинамино- трансфераза Альбинизм Семейный гипо- тиреоз (кретинизм) Алкаптонурия Фумарилацетоацетат Фумарилацето- ацетатгидролаза Тирозинемия I (тирозиноз)

Фенилкетонурия – наследственное заболевание, н аследуется по аутосомно-рецессивному типу, частота 1:10 тыс. новорожденных. дефект фермента фенилаланингидроксилазы. В печени здоровых людей около 10% фенилаланина превращается в фениллактат и фенилацетилглутамат. При ФКУ в крови и моче повышается содержание метаболитов альтернативного пути: фенилпирувата, фенилацетата, фениллактата, которые токсичны для мозга. Концентрация фенилаланина повышается в крови в раз (в норме 1,0-2,0 мг/дл), в моче –в раз по сравнению с нормой (30 мг/дл). Концентрация фенилпирувата и фениллактата в моче достигает мг/дл при полном отсутствии в норме. Фенилкетонурия (пировиноградная олигофрения) ФенТир Фенилаланингидроксилаза Фенилпируват Фенилацетат Фениллактат

Проявления ФКУ – нарушения умственного и физического развития, судорожный синдром, нарушение пигментации. Больные не доживают до 30 лет. Большие концентрации фенилаланина ограничивают транспорт тирозина и триптофана через гематоэнцефалический барьер и тормозят синтез нейромедиаторов (дофамина, норадреналина, серотонина). Для выявления ФКУ разработана скрининг-программа (наличие простого метода обнаружения, опасные последствия, частота не менее 1:20 тыс., есть способы предупреждения или лечения). Используют качественные и количественные методы обнаружения патологических метаболитов в моче (фенилпируват, фениллактат), определение фенилаланина в крови и моче. Лечение: содержание ребенка месяцев на диете с малым содержанием фен (не более мг в сутки) с повышенным содержанием тир. Прием глу, который быстро поступая в мозг в реакции переаминирования переводит фенилпировиноградную кислоту в фенилаланин. Фенилкетонурия

Наследуется по аутосомно-рецессивному типу, частота 1:20 тыс. новорожденных. Причина метаболического нарушения - врожденный дефект тирозиназы, катализирующей превращение тирозина в диоксифенилаланин в меланоцитах, что приводит к нарушению синтеза пигментов меланинов. Клинические проявления альбинизма – снижение до отсутствия пигментации кожи, волос, снижение остроты зрения, светобоязнь. Длительное пребывание таких больных на солнце приводит к раку кожи. Помощь – генетическая консультация. Альбинизм ТирДОФА Тирозиназа ( в меланоцитах) Меланины (кожа, волосы, радужная оболочка)

Наследуется по аутосомно-рецессивному типу, частота встречаемости – 2-5 : 1 млн. новорожденных. Причина заболевания - дефект диоксигеназы гомо- гентизиновой кислоты. С мочой выделяется большое количество гомогентизиновой кислоты (до 0,5 г/сут), которая кислородом окисляется с образованием темных пигментов алкаптонов. Кроме потемнения мочи, характерна пигментация соединительной ткани (охроноз) и артрит. Алкаптонурия («черная моча») Гомогентизиновая к-та Диоксигеназа гомоге- низированной кислоты Ацетоацетат Фумарат Фумарилаце- тоацетат

Нарушения катаболизма тирозина в печени приводит к тирозинемии и тирозинурии. Различают 3 типа тирозинемии: 1) Тирозинемия типа 1 (тирозиноз). Причина – дефект фермента фумарилацетоацетатгидролазы. Клинические проявления у новорожденных – диарея, рвота, задержка в развитии. Без лечения дети погибают в возрасте 5-8 месяцев из-за развивающейся недостаточности печени. Для лечения используют диету с пониженным содержанием тирозина и фенилаланина. Тирозинемии Ацетоацетат Фумарат Фумарилацетоацетат Фумарилацетоацетатгидролаза

2) Тирозинемия типа 2 (Синдром Рихнера –Ханхорта). Причиной является дефект фермента тирозинаминотранс- феразы. Для заболевания характерны поражения глаз и кожи, умеренная умственная отсталость, нарушения координация движений. 3) Тирозинемия новорожденных (кратковременная). Причина – дефект фермента п–гидроксифенилпируватдиоксигеназы. В крови повышается концентрация п-гидроксифенилацетата, тирозина и фенилаланина. Тирозинемии n-гидроксифенилпируватГомогентизиновая к-та n-гидроксифенилпи- руватдиоксигеназа ТИРn-гидроксифенилпируват Тирозинаминотрансфераза При лечении назначают малобелковую диету и витамин С.

Биологическая роль триптофана ( незаменимая, гликокетогенная ) Триптофан Серотонин (медиатор) Мелатонин (гормон) Белок (активные центры) Никотинамид (витамин РР) АцетоацетатГлюкоза Эпифиз Печень Нервная ткань, гладкая муску- латура, кишечник

Синтез серотонина ( гладкая мускулатура, кишечник ) и мелатонина ( эпифиз ) Триптофан NНNН СН 2 СН СООН NН2NН2 О2О2 Н2ОН2О NНNН СН 2 СН СООН NН2NН2 НО 5-гидрокситриптофан СО 2 Декарбоксилаза -5-гид рокситриптофана NНNН СН 2 NН2NН2 НО SAM (-CH 3 ) NНNН СН 2 NН2NН2 Н 3 СО Серотонин СН 3 CoSKoA NНNН СН 2 NНNН Н 3 СО СOСO СН 3 Мелатонин Триптофандиокси- геназа (С) SAG (В 6 )

Обмен триптофана Триптофан Печень Никотинамид Серотонин Индолы Нервная система Бактерии желудочно- кишечного тракта Печень ГлюкозаКетоновые тела

Биологическая роль серотонина 1.Стимулирует сокращения гладкой мускулатуры, перистальтику кишечника; 2.Оказывает сосудосуживающее действием, регулирует АД, t, дыхание; 3.Обладает антидепрессивным действием; 4.Участвует в аллергических реакциях;

Синтез витамина РР Триптофан NНNН СН 2 СН СООН NН2NН2 О2О2 Н2ОН2О NНNН СН 2 СН СООН NН2NН2 НО 5-гидрокситриптофан Триптофандиокси- геназа (С) С СН 2 СНСООН О NН2NН2 Кинуренин АЛА С О N NН2NН2 Никотинамид

Врожденное нарушение обмена триптофана - болезнь Хартнупа Возникает метаболический дефект связан с генетическим дефектом фермента триптофандиоксигеназы или врожденным нарушением всасывания триптофана в кишечнике и реабсорбции в почках. Основными клиническими и лабораторными проявлениями являются пеллагроподобные кожные проявления (дерматит), диарея, задержка умственного развития (дименция) (гиповитаминоз 3Д), психические расстройства, аттаксия, гипераминоацидурия. триптофандиоксигеназа 5-гидрокситриптофан Три

NH 2 N NH -CH 2 -CH-COOH NH 2 NH 3 N NH -CH=CH-COOH гистидаза Гистидин ( гликопластическая, частично заменимая ) Гистидин Уроканиновая кислота Печень, кожа Гистидин- декарбоксилаза СО 2 N NH -CH 2 -CH- (В 6 ) Гистамин Нервная ткань, гладкая мускулатура, желудочно- кишечный тракт Наследственный дефект гистидазы вызывает накопление гистидина и развитие гистидинемии, которая проявляется задержкой в умственном и физическом развитии детей.

Биологическая роль гистамина 1.Стимулирует секрецию желудочного сока, слюны; 2.Повышает проницаемость капилляров, вызывает отеки; 3.Снижает АД, но увеличивает внутричерепное давление; 4.Сокращает гладкую мускулатуру легких, вызывая удушье; 5.Участвует в воспалении – расширяет сосуды, покраснение кожи, отёк; 6.Вызывает аллергические реакции; 7.Выполняет роль нейромедиатора, медиатора боли. ГисГистамин

Валин, лейцин, изолейцин Незаменимые аминокислоты Вал Лей Илей гликогенная (пропионил-КоА сукцинил-КоАглю) кетогенная гликокетогенная (ацетил-КоА + пропионил-КоА) (ацетил-КоАкетоновые тела)

Обмен аминокислот с разветвленной цепью Лейцин Изолейцин Валин α-Кетоизокапроат α-Кето-β-метилвалериат α-Кетоизовалериат Ацил-КоА- производ- ные жирных кислот CО 2 αКГГЛУ Аминотрансфераза АМК с разветвленной цепью Дегидрогеназный комплекс α-кетокислот с разветвленной цепью

β- окис- ление Врожденные нарушения разветвленных аминокислот «Моча с запахом кленового сиропа» α-кетоизовалери- ановая к-та ТДФ Лей Илей α-кетоизокап- роновая к-та α-кетометилва- лериановая к-та ТДФ Изовалери- ановая к-та Метилбу- тановая к- та Изобута- новая к-та Вал Накопление в крови и тканях Нарушение биосинтеза апофер- ментов или коферментов ката- лиза окислительного декарбок- силирования продуктов обмена ВАЛ, ЛЕЙ, ИЛЕЙ Нарушения чувствительности, бо- ли, мышечная слабость, психичес- кие расстройства, задержка разви- тия, угнетение ЦНС, гипотония, гипогликемиязадержка разви- тияЦНС Ограничение белка, ис- кусственное вскармли- вание смесью с органи- чением: ВАЛ, ЛЕЙ, ИЛЕЙ. Мегавитаминотерапия