Клиническая фармакология - наука, занимающаяся изучением лекарств в применении к человеку (ВООЗ, 1971) §Состоит из 2 частей: §фармакология §терапевтическая оценка (определение клинической ценности лекарства и способа его наиболее оптимального применения).

Фармакология включает 2 раздела: §Фармакодинамика - изучает биохимические и физиологические эффекты лекарств и механизм их действия на организм §Фармакокинетика - динамика коцентрации лекарства и продуктов его метаболизма после введения препарата в организм (изучение всасывания, распределения, метаболизма, экскреции лекарств)

Фармакокинетика §Лекарство проходит 2 фазы: § фармацевтическую (высвобождение из лекарственной формы) фазу §фармакокинетическая фаза: »абсорбция »распределение »метаболизм »экскреция лекарства

Основные фармакокинетические параметры § Абсорбция - поступление вещества из места введения через клеточные мембраны (путем диффузии, фильтрации или активным транспортом) в системное кровообращение. §Факторы, влияющие на абсорбцию: §характер кинетики и особенности лекарствен- ной формы препарата §поверхность абсорбции и способ введения §присутствие в ЖКТ других препаратов или пищи §моторика ЖКТ

Способы введения лекарства §Внутривенный §подкожный §внутримышечный §прием внутрь §сублингвальный §буккальный §ингаляционный §трансдермальный §ректальный способ

Абсорбция §а) Скорость абсорбции = константа V абс. х оставшееся кол-во, подлежащее абсорбции §б) Кол-во абсорбиров.в-ва = биодоступность х дозу.

Клиническое значение основных фармакокинетических параметров §Период полувыведения - время, за которое концентрация вещества уменьшается наполовину - Для определения промежутка времени, необходимого дляподбора режима дозирования и определения интервала между дозами (Т1/2 = 0,693/k). §Объем распределения - для подбора нагрузочной дозы

Фармакокинетические параметры §Клиренс - количественная характеристика выведения препарата (по формуле) - для побора поддерживающей дозы §Равновесная концентрация - конц-ция, достигнутая при состоянии, когда в каждом интервале между приемом очередных доз количество всасывающегося ЛС = кол-ву элиминированного. При равновесной концентрации развивается полный клинический эффект.

§Время наступления максимальной концентрации - для прогнозирования времени развития максимального фармакологического эффекта ЛС. §Биодоступность - доля введенной дозы вещества, которое поступило в системный кровоток. Служит для подбора дозы ЛС

§Распределение: §а) количество вещества в организме; §б) концентрация (С) свободного вещества в плазме крови §Элиминация: Vэлим.= клиренс х С плазм.

Фармакокинетические параметры (продолжение) §Vпочечной экскреции = почечный клиренс х С в плазме §V метаболизма = метаболический клиренс х С в плазме §Vэлиминации = константа V элиминации х количество в организме= почечный клиренс х С в плазме

Основные пути выведение лекарства §С мочой (клубочковая фильтрация, активная канальцевая секреция) - большинство Л в не связанной с белками форме; На почечный клиренс влияют:функциональное состояние почек, возраст больного, взаимодействие с др. ЛС; §С желчью (активный транспорт, пассивная диффузия, пиноцитоз) - пенициллины, тетрациклины стрептомицин, дигитоксин и др.

Основные пути выведение лекарства §через кишечник (пассивная диффузия, желчная секреция без реабсорбции) - докси- циклин, ионизированные органические к-ты §Со слюной (пассивная диффузия, активный транспорт) - пенициллины, сульфаниламиды, салицилаты, бензодиазепины, тиамин, этанол; §через легкие (пассивная диффузия) - ингаляционные общие анестетики, йодиды, камфора, этанол, эфирные масла;

Пути выведения лекарств из организма (продолжение) §с потом (пассивная диффузия) - некоторые сульфаниламиды, тиамин §с молоком (пассивная диффузия, активный транмпорт) - антибиотики (пенициллины, цефалоспорины - до 20 %), антикоагулянты и др.

Фармакодинамика § Фармакодинамика - (pharmacia - (лат.) - "относящийся к лекарств. средствам" + dynamikos (греч.) - имеющий силу, действующий) - раздел фармакологии изучающий механизм действия конкрет- ных лекарств на организм с точки зрения полезных и нежелательных сдвигов в его работе, т.е. совокупность эффектов, вызванных в организме

§Виды взаимодействия лекарственных веществ с биосубстратом. §1. Рецепторы: мембранные и внутриклеточные §2. Нерецепторные молекулы-мишени: §а). Цитоплазматические ионные каналы §б).Неспецифические белки и липиды цитоплазмати- ческой мембраны §в).Иммуноглобулиновые молекулы-мишени §г). Ферменты §д). Неорганическое соединения (соляная кислота, металлы и др.); §е). Чужеродные молекулы-мишени (структуры микробной клетки)

Реакции при введении ЛС §Ожидаемые фармакологический ответ §Гиперреактивность - повышенная чувствительность организма к вводимому ЛС; §Толерантность - снижение чувствительности к применяемому ЛС; §Идиосинкразия - индивидуальная чрезмерная чувствительность (непереносимость) к данному ЛС. §Тахифилаксия - быстро развивающаяся толерантность. §ВЫДЕЛЯЮТ: латентный период действия, время максимального действия, периоды удержания эффекта и последействия.

§Скорость наступления эффекта зависит от: §скорости, способа введения и дозы ЛС, вступающего во взаимодействие с рецептором. §Состояния функциональных систем, скорость и последовательность включения звеньев реакций, определяющих желаемый эффект. §Взаимодействие ЛС.

§Минимальная терапевтическая концентрация ЛС - величина концентрации ЛС в крови, вызывающая эффект, равный 50 % максимального; §Терапевтический диапазон - интервал концентраций от минимальной терапевтической до вызывающей появление первых признаков побочного действия; §Терапевтическая широта - отношение верхней границы терапевтического диапазона к его нижней границе, промежуточное значение терапевтического диапазона - средняя терапевтическая концентрация.

. Побочные реакции -вредные, опасные для организма реакции, развивающиеся при приеме ЛС в дозах, используемых у человека для профилактики, диагностики и/или лечения заболеваний, а также для коррекции и модификации физиологических функций (ВОЗ) Частота %, из них обращаются к врачу 4-6 % (0,3-5 % госпитализируются, в т.ч. 3 % - в ОРИТ).

Побочные реакции §Зависят от индивидуальных особенностей пациента, пола и возраста, тяжести основного и сопутствующего заболеваний, фармакодинамических и ф-кинетических характеристик ЛС, его дозы, длительности применения, пути введения, а также лекарственных взаимодействий. §Нерациональное и необоснованное применения комбинаций ЛС (в % оправдано, в 23 % - сомнительно, в % - нецелесообразно)

Побочные эффекты §Группы риска: §нарушение функции почек и печени; §прием нескольких ЛС; §пожилой возраст; §беременность

Классификация побочных эффектов §По прогнозируемости: прогнозируемые и непрогнози- руемые; §По характеру возникновения: прямые и опосредованные; §По локализации проявлений: местные и системные; §По течению: острые - в первые 60 мин после приема ЛС; подострые - через 1-24 часа (аллергические васкулиты, диарея); латентные - через 2 суток. §По тяжести: легкая степень, средней степени тяжести, тяжелая степень.

Классификация побочных эффектов §Клиническая классификация: общие реакции (отек Квинке, АШ); §поражения кожи и слизистых (синдром Лайелла) §поражение органов дыхания (бронхиальная астма, пневмония, отек легких) §поражения сердца (нарушения проводимости, токсический миокардит)

Классификация побочных эффектов §Клиническая классификация: §Тип А- прогнозируемые эффекты: §первично токсические реакции или передозировка (парацетамол - печеночная недостаточность) §собственно побочные эффекты (седативный эффект антигистаминных) §вторичные - дисбактериоз при антибакт. Терапии) §лекарственное взаимодействие (токсическое действие теофиллина с эритромицином)

Классификация побочных эффектов §Тип В- непрогнозируемые эффекты: §индивидуальная непереносимость (шум в ушах при приеме аспирина) §идиосинкразия (гемолитическая анемия при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы при приеме антиоксидантов) §гиперчувствительность, или аллергия (анафилаксия при приеме антибиотиков) §псевдоаллергические реакции -не имеющие иммунного характера (на введение рентгенконтрастных веществ)

Классификация побочных эффектов §Тип С - реакции при длительном применении ЛС (нефропатия при приеме анальгина) §Тип D - отсроченные эффекты (тератогеннность, канцерогенность) §Тип Е - непредсказуемая неэффективность лечения

Лечение побочных эффектов §Отменить препарат или снизить дозу §провести десенсибилизация §симптоматическая терапия §Для уменьшения риска развития ПД учет: §принадлежность к фармакологической группе, что определяет возможные фармакологические эффекты; §Возраст, антропометрические характеристики; §Функциональное состояние органов и систем §Сопутствующие заболевания §Образ жизни, характер питания, вредные привычки

4 фазы клинических испытаний §1 - изучение на здоровых или больных (в зависимости от особенностей препарата и его безопасности) ф-кокинетики, ф-динамики и если возможно, то переносимости, эффективности и безопасности; §2 - на больных с изучением ф-кокинетики, ф- динамики, ОПРЕДЕЛЕНИЕМ ЭФФЕКТИВНЫХ И БЕЗОПАСНЫХ ДОЗ; §3 -рандомизируемые контролируемые испытания на больных и более - ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВ- НОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ НОВОГО ПРЕПАРАТА (гирулог, лозартан) в диапазоне предлагаемых доз в сравнении с др. ЛС.

§4 -изучение препарата после регистрации и поступления в аптеки на больных и более с целью наблюдения за безопасностью и эффективностью в сравнении с др. ЛС.

§Двойной слепой метод §Открытое исследование

§Мета-анализ - метод статистического анализа, в ходе которого ОБЪЕДИНЯЮТСЯ РЕЗУЛЬТАТЫ НЕСКОЛЬКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ, а итоговая оценка представлена в виде одного взвешенного показателя (при этом больший вес присваивают более крупным исследованиям или исследованиям более высокого методологического качества)