ДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ ТАКТИКА ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПРОБИОТИКОВ В КОРРЕКЦИИ ДИСБИОЗА КИШЕЧНИКА У ДЕТЕЙ С АТОПИЧЕСКИМ ДЕРМАТИТОМ Зав.кафедрой педиатрии и клинической лабораторной диагностики ФПО ДГМА Мокия-Сербина С.А

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ По данным отечественных и зарубежных авторов распространенность пищевой аллергии варьирует от 0,5 до 7,5% от всей популяции детей. Клинические симптомы пищевой аллергии могут возникать у 10-12% детей, вскармливаемых грудью. Основным клиническим проявлением пищевой аллергии у детей является атопический дерматит. По данным отечественных и зарубежных авторов распространенность пищевой аллергии варьирует от 0,5 до 7,5% от всей популяции детей. Клинические симптомы пищевой аллергии могут возникать у 10-12% детей, вскармливаемых грудью. Основным клиническим проявлением пищевой аллергии у детей является атопический дерматит. А.А.Баранов, И.И.Балаболкин, 2002 А.А.Баранов, И.И.Балаболкин, 2002 Р.М.Хаитов, 2002 Р.М.Хаитов, 2002

ИММУННЫЙ ОТВЕТ ПРИ РОЖДЕНИИ Для новорожденных и детей раннего возраста характерно преобладание Th 2 клеточного иммунного ответа над Th 1, что является фактором риска развития аллергических заболеваний. ИММУННЫЙ ОТВЕТ ПРИ РОЖДЕНИИ Для новорожденных и детей раннего возраста характерно преобладание Th 2 клеточного иммунного ответа над Th 1, что является фактором риска развития аллергических заболеваний. Th2 Th1 Защита АЛЛЕРГИЯ Th2-сдвиг

РОЛЬ ГРУДНОГО МОЛОКА В СТАНОВЛЕНИИ КИШЕЧНОГО МИКРОБИОЦИНОЗА 1. Грудное молоко не является стерильным продуктом, а содержит определенное количество комменсальных бактерий организма матери, в основном бифидумбактерии (B.Longum, В. Lactis) и лактобациллы, которые определяются у 70% детей. 1. Грудное молоко не является стерильным продуктом, а содержит определенное количество комменсальных бактерий организма матери, в основном бифидумбактерии (B.Longum, В. Lactis) и лактобациллы, которые определяются у 70% детей. Olivares M, Martin M, 2005 Olivares M, Martin M, 2005

НАЛИЧИЕ ЖИВЫХ БИФИДО- И ЛАКТОБЕКТЕРИЙ В ГРУДНОМ МОЛОКЕ ДОКАЗАННЫЙ ФАКТ Gueimonde M., Laitenen K., Salminen S., Isolauri E., 2007 Грудное молоко является источником бифидобактерий, необходимых для развития кишечника и созревания иммунного ответа (M.Gueimonde, 2008) %

Пейерова бляшка Th 0 Th 1 Th 2 B B Презентация антигена IL-4 IL-5 IL-10 TGF - IL-2 IL-12 IL-1 IFN- IgEIgA Гуморальн ый ответ Клеточный иммунитет Аллерг ия Защи та Воспале ние ИММУННЫЙ ОТВЕТ, ИНДУЦИРОВАННЫЙ КОММЕНСАЛЬНЫМИ БАКТЕРИЯМИ

2. Бактерии комменсалы являются первым антигеном, попадающим в кишечник ребенка, которые способны переключать поляризациюTh-клеток с Th 2 клеточного иммунного ответа на Th 1 и при этом не стимулировать продукцию провоспалительных цитокинов. 2. Бактерии комменсалы являются первым антигеном, попадающим в кишечник ребенка, которые способны переключать поляризациюTh-клеток с Th 2 клеточного иммунного ответа на Th 1 и при этом не стимулировать продукцию провоспалительных цитокинов. 3. Грудное молоко содержит относительно небольшое количество некомменсальных бактерий, кроме того, значительное количество бактериальных ДНК, которые программируют иммунную систему новорожденных таким образом, что ответ иммунокомпетентных клеток на бактериальные антигены отличается от ответа на комменсальную флору. 3. Грудное молоко содержит относительно небольшое количество некомменсальных бактерий, кроме того, значительное количество бактериальных ДНК, которые программируют иммунную систему новорожденных таким образом, что ответ иммунокомпетентных клеток на бактериальные антигены отличается от ответа на комменсальную флору. O, Mahony L 1, O, Callaghan H., Mc Carthy J et al, 2006 O, Mahony L 1, O, Callaghan H., Mc Carthy J et al, 2006

4. Патогенная флора индуцирует 4. Патогенная флора индуцирует активную продукцию IFN-α и IL-12 и процессы воспаления. L. O, Mahony et., 2006 L. O, Mahony et., Задача комменсальных бактерий 5. Задача комменсальных бактерий заключается в инициации, обучении и тренировке иммунной системы младенца, а их отсутствие становится фактором риска развития аллергических и аутоиммунных заболеваний. Е.М.Булатова и соавт. 2007,2009 Е.М.Булатова и соавт. 2007,2009 С.А.Корниенко, О.К.Нетребенко, С.Е.Украинцев, 2008 С.А.Корниенко, О.К.Нетребенко, С.Е.Украинцев, Комменсальные бактерии способны 6. Комменсальные бактерии способны повышать выработку SIgA в кишечнике.

SIgA в кишечнике выполняет функцию специфического иммунологического барьера, связывая антигены на поверхности эпителия и препятствуя их проникновению внутрь организма, этим самым снижая активность иммунного ответа, уменьшая вероятность как воспалительного, так и аллергического процесса. SIgA в кишечнике выполняет функцию специфического иммунологического барьера, связывая антигены на поверхности эпителия и препятствуя их проникновению внутрь организма, этим самым снижая активность иммунного ответа, уменьшая вероятность как воспалительного, так и аллергического процесса. Lamm M.E., 1998 Lamm M.E., 1998

7. Благодаря низкому уровню белка и 7. Благодаря низкому уровню белка и фосфора, грудное молоко обладает низкой буферной емкостью, что позволяет быстро снизить ph кишечного содержимого, и тем самым способствует росту бифидобактерий, подавлять рост микрофлоры, не способной размножаться в кислой среде. Bullen C.L., Willis A.T., 1971 Bullen C.L., Willis A.T., 1971

8. Олигосахариды грудного молока 8. Олигосахариды грудного молока способны связывать в просвете кишечника патогенные бактерии, вирусы, токсины, а также препятствовать их адгезии к слизистой оболочке кишечника. Ruiz-Polacios G.M., Cervantes L.E., Ruiz-Polacios G.M., Cervantes L.E., Ramos Pet al Ramos Pet al Грудное молоко содержит цитокин- 9. Грудное молоко содержит цитокин- трансформирующий фактор роста бета Т клеток и IL-10, которые участвуют в индукции пищевой толерантности. Isolauri E, Arvola T, Sutos Ve al, 2000 Isolauri E, Arvola T, Sutos Ve al, 2000

ПРИЧИНЫ НAРУШЕНИЯ НОРМАЛЬНОЙ КИШЕЧНОЙ МИКРОБИОТЫ - Современные принципы стерильного ведения родов. ведения родов. Безмикробные животные частично или Безмикробные животные частично или полностью неспособны к развитию полностью неспособны к развитию иммунной толерантности. иммунной толерантности. Vamanova T, Hegeland L et al, 2003 Vamanova T, Hegeland L et al, Снижение распространенности и продолжительности грудного вскармливания. Продолжительное грудное вскармливание снижает не только частоту пищевой аллергии, но и риск развития респираторной аллергии. Saarinen U, Kajosadri M., 1995 Saarinen U, Kajosadri M., 1995

- Широкое распространение оперативного родоразрешения. Нормализация КМБ при родоразрешения. Нормализация КМБ при оперативном родоразрешении оперативном родоразрешении достигается только 6 месячном возрасте. достигается только 6 месячном возрасте. M.M.Grolung, 1999 M.M.Grolung, 1999 Мета-анализ данных различных исследований влияния оперативного родоразрешения на последующие состояния здоровья детей показал достоверно более высокий уровень пищевой аллергии у детей, рожденных с помощью кесарево сечения. Мета-анализ данных различных исследований влияния оперативного родоразрешения на последующие состояния здоровья детей показал достоверно более высокий уровень пищевой аллергии у детей, рожденных с помощью кесарево сечения.

Влияние характера родов на состав кишечной микрофлоры у детей 1-й столбик – вагинальные роды, 2-й столбик – кесарево сечение Д н и ж и з н и Grolung M.M. et al 1999

- Значительная распространенность у матери урогенитальной инфекции. матери урогенитальной инфекции. - Использование антибиотиков у беременных женщин, детей и матерей. Быстрая ликвидация бактериальных факторов с помощью антибиотиков не дает возможности сформироваться собственному противоинфекционному иммунитету, сдвигая его в сторону «аллергического». Быстрая ликвидация бактериальных факторов с помощью антибиотиков не дает возможности сформироваться собственному противоинфекционному иммунитету, сдвигая его в сторону «аллергического».

Нарушение функции защитного барьера кишечника влечет за собой увеличение проникновения антигена, что при нарушении кишечной микрофлоры сопровождается избыточной продукцией провоспалительных цитокинов с дальнейшим нарушением барьерной функции кишечника и формированием порочного круга нарушений регуляции иммунного ответа. Нарушение функции защитного барьера кишечника влечет за собой увеличение проникновения антигена, что при нарушении кишечной микрофлоры сопровождается избыточной продукцией провоспалительных цитокинов с дальнейшим нарушением барьерной функции кишечника и формированием порочного круга нарушений регуляции иммунного ответа. Isolauri E, 2004 Isolauri E, 2004

ЗНАЧЕНИЕ НАРУШЕНИЙ В СОСТАВЕ КИШЕЧНОЙ МИКРОФЛОРЫ В РАЗВИТИИ ПИЩЕВОЙ АЛЛЕРГИИ Нарушений формирования кишечного биоциноза в процессе первичной колонизации кишечника Атопия Аллергическая реакция слизистой оболочки кишечника Нарушение кишечного биоценоза Усиление проявлений аллергии

Изучение состояния кишечного биоциноза у детей, страдающих пищевой аллергией, указывает на высокую частоту (до 96%) выявления у этой категории больных различных дисбиотических отклонений. Изучение состояния кишечного биоциноза у детей, страдающих пищевой аллергией, указывает на высокую частоту (до 96%) выявления у этой категории больных различных дисбиотических отклонений. Макарова С.Г., Боровик Т.Э., Ладодо К.С. и др., 1997 Макарова С.Г., Боровик Т.Э., Ладодо К.С. и др., 1997

В настоящее время предполагается и активно изучается возможность применения лекарственных препаратов, содержащих бактерии и их компоненты, для поддержания Th 1 иммунитета и профилактики аллергии. В настоящее время предполагается и активно изучается возможность применения лекарственных препаратов, содержащих бактерии и их компоненты, для поддержания Th 1 иммунитета и профилактики аллергии. Кандидатами для этого исследования являются пробиотики, и другие микробные продукты, приводящие к ранней иммунной модификации. Кандидатами для этого исследования являются пробиотики, и другие микробные продукты, приводящие к ранней иммунной модификации.

МЕХАНИЗМЫ ИММУНОГЕННОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ПРОБИОТИКОВ И МАКРООРГАНИЗМОВ МЕХАНИЗМЫ ИММУНОГЕННОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ПРОБИОТИКОВ И МАКРООРГАНИЗМОВ - Адгезия и плотный контакт пробиотиков со слизистой оболочкой. - Транслокация пробиотика ведет к взаимодействию его с клетками иммунной системы. - В результате взаимодействия «наивные» Т клетки дифференцируются в Th 1 под действием γ интерферона, IL-2 u 12, при этом снижается дифференцировка Th 2. - Снижается секреция IgE и повышается секреция IgA, что обеспечивает профилактику аллергии и ведет к редукции аллергического ответа. Kalliomaki M, Isolauri E., 2003 Kalliomaki M, Isolauri E., 2003

АЛГОРИТМ КОРРЕКЦИИ КИШЕЧНОГО МИКРОБИОЦИНОЗА У ДЕТЕЙ С ПИЩЕВОЙ АЛЛЕРГИЕЙ - Предпочтение следует отдавать диетическим методам коррекции. При этом продукты питания необходимо подбирать исходя из элиминационного принципа. - Терапия, направленная на коррекцию дисбиотических нарушений должна проводиться по определенным показаниям, со строго индивидуальным подбором препаратов и контролем их переносимости.

- Оправдано применение энтеросорбентов, как препаратов, обладающих детоксикационными свойствами и показанных как при обострении аллергического процесса, так и для коррекции дисбактериоза кишечника. - В фазу обострения основного заболевания, когда больной нуждается в активном лечении, направленном на достижение ремиссии, от терапии пробиотиками воздержаться.

- В подостром периоде заболевания коррекция дисбиотических сдвигов должна проводиться дифференцировано в зависимости от имеющихся изменений: - В подостром периоде заболевания коррекция дисбиотических сдвигов должна проводиться дифференцировано в зависимости от имеющихся изменений: при подавлении защитной флоры при подавлении защитной флоры целесообразно назначение целесообразно назначение пробиотиков. пробиотиков.

МЕХАНИЗМЫ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОГО И ЛЕЧЕБНОГО ДЕЙСТВИЯ ПРОБИОТИКОВ ПРИ ПИЩЕВОЙ АЛЛЕРГИИ ПРОБИОТИКИ Антагонисти- ческая активность Метаболичес- кая активность Нормализация иммунной функции кишечника Снижение син- теза провоспа- пительных цитокинов Стимуляция синтеза ТФР β Нормализация состава кишеч- ного биоценоза Снижение рН кишечного содержимого Короткоцепочечные кислоты и бутират, являющиеся энерге- тическим субтратом ддя энтероцитов Повышение cинтеза LgA Нормализация барьерной функции кишечника Снижение проницаемости кишечного эпителия Профилактический и лечебный эффект при пищевой аллергии

При выборе пробиотика необходимо учитывать возраст ребенка. Для детей до года следует выбирать преимущественно бифидобактерии, так как 30% здоровых новорожденных не имеют лактобактерий. Лучшими пробиотиками, которые в меньшей степени способны стимулировать продукцию цитокинов, являются B.bifidum, B.Longum. - «Бифи-форм Бэби», «Бифидум- бактерин форте». При выборе пробиотика необходимо учитывать возраст ребенка. Для детей до года следует выбирать преимущественно бифидобактерии, так как 30% здоровых новорожденных не имеют лактобактерий. Лучшими пробиотиками, которые в меньшей степени способны стимулировать продукцию цитокинов, являются B.bifidum, B.Longum. - «Бифи-форм Бэби», «Бифидум- бактерин форте». У детей старше 1 года с лечебной целью можно применять лактобактерии – «Лактобактерин», «Ацилак», а также препараты, содержащие в своем составе пребиотики – «Лактофильтрум». У детей старше 1 года с лечебной целью можно применять лактобактерии – «Лактобактерин», «Ацилак», а также препараты, содержащие в своем составе пребиотики – «Лактофильтрум».

- При повышенном росте условно- патогенной флоры – курсы энтеросорбентов и препаратов, содержащих лактобактерии. Лучше применять препараты, содержащие лактобактерии L.rhamnosus u B.Lactis («Бифи-форм детский», «Бифи-форм комплекс»), «Лацидофил». Huurre A, Laitinen K, Rautava S et.al, 2008 Huurre A, Laitinen K, Rautava S et.al, 2008

- При наличии гастроинтестинальных расстройств, на фоне упорного роста условно-патогенной флоры – проведение деконтаминаци и энтеросорбции. Предпочтение отдается препаратам обладающих высокой антогонистической активностью, но не относящихся к представителям нормального биоценоза человека. Предпочтение отдается препаратам обладающих высокой антогонистической активностью, но не относящихся к представителям нормального биоценоза человека. - Самоэлиминирующихся антогонистов - препараты апатогенных представителей спорообразующих бактерий (Bacillus clausii - Энтерожермина) и дрожжей (Saccharomyces boulardii - Энтерол-250).

ПРОБИОТИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ЭНТЕРОЖЕРМИНЫ ТРАНЗИТ Bacillus clausii ЧЕРЕЗ Ж К Т не влияет на нормофлору кишечника Per os Энтерожермина полирезистентные cпоры Bacillus clausii Синтез уникального антисептика- ДИПИКОЛИНОВОЙ кислоты Анатагонизм к патогенным бактериям Блокировка специфических локусов на кишечном эпителии Транзит спор через желудок Адгезия спор к кишечному эпителию Через 2 часа 90% спор переходят в вегетативные формы После окончания приема Энтерожермина Bacillus clausii не были выявлены в ЖКТ уже через месяц улучшает процессы пищеварения Усиление иммунитета Антагонизм к патогенным бактериям Синтез антибиотиков, ферментов, витаминов не влияет на нормофлору кишечника

ПРОБИОТИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ «ЭНТЕРОЖЕРМИНА» - Синтез антибактериальных субстанций каталазы и дипиколиновой кислоты, блокировка специфических локусов на кишечном эпителии способствуют ингибированию роста УПФ и ПФ (Staphylococcus aureus, Clostridium difficilii, Enterococcus faecium), вирусов (ротавирус); - cинтез субтилизина и каталазы, активирующих рост Lactobacillus;

- продуцирование липазы, амилазы, обеспечивающих поддержание метаболической активности и нормализацию процессов пищеварения. - B.clausii оказывает иммуномодулирующее воздействие на функционирование иммунной системы. - B.clausii оказывает иммуномодулирующее воздействие на функционирование иммунной системы. Иммуномодулирующий эффект достигается путем активации иммунного ответа, опосредованного Th 1 типа и Е регуляторными клетками (Тr 1 ) при снижении активности Th 2 типа. Иммуномодулирующий эффект достигается путем активации иммунного ответа, опосредованного Th 1 типа и Е регуляторными клетками (Тr 1 ) при снижении активности Th 2 типа. Elson C.O., Cong V Elson C.O., Cong V. 2002

- Модуляция иммунного ответа и выработка - Модуляция иммунного ответа и выработка пищевой толерантности. пищевой толерантности. Назначение «Энтерожермина» по 2 Назначение «Энтерожермина» по 2 флакона в сутки в течение 4 недель у детей флакона в сутки в течение 4 недель у детей с рецидивирующими респираторными с рецидивирующими респираторными заболеваниями, страдающими аллергией заболеваниями, страдающими аллергией сопровождалось достоверным снижением сопровождалось достоверным снижением уровня IL-4 и увеличением IFN-α u IL-12, уровня IL-4 и увеличением IFN-α u IL-12, трансформирующего фактора роста трансформирующего фактора роста (TGF-β) и IL-10. (TGF-β) и IL-10. Ciprandi G et.al, 2004 Ciprandi G et.al, 2004

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Изучение эффективности препарата Энтерожермина при атопическом дерматите у детей с дисбиозом кишечника II – III степени, сопровождающимся активным ростом условно-патогенной флоры и рецидивирующим течением кожного аллергического процесса. Изучение эффективности препарата Энтерожермина при атопическом дерматите у детей с дисбиозом кишечника II – III степени, сопровождающимся активным ростом условно-патогенной флоры и рецидивирующим течением кожного аллергического процесса.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Пациенты: 13 детей первого года жизни со среднетяжелым и тяжелым течением атопического дерматита и дисбиозом кишечника II – III степени, сопровождающимся активным ростом условно-патогенной флоры и рецидивирующим течением кожного аллергического процесса. Пациенты: 13 детей первого года жизни со среднетяжелым и тяжелым течением атопического дерматита и дисбиозом кишечника II – III степени, сопровождающимся активным ростом условно-патогенной флоры и рецидивирующим течением кожного аллергического процесса. Длительность лечения препаратом Энтерожермина 1 месяц. Длительность лечения препаратом Энтерожермина 1 месяц. Дозирование по 1 флакону 1 раз в день на протяжении месяца. Дозирование по 1 флакону 1 раз в день на протяжении месяца. Длительность наблюдения – 5-6 месяцев. Длительность наблюдения – 5-6 месяцев. Вирина В.А., 2010 Вирина В.А., 2010

СОСТОЯНИЕ МИКРОБИОЦИНОЗА КИШЕЧНИКА У ДЕТЕЙ СО СРЕДНЕТЯЖЕЛЫМ И ТЯЖЕЛЫМ ТЕЧЕНИЕМ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА. До лечения Сочетанное снижение бифидо- и лактофлоры с повышенным количеством

СОСТОЯНИЕ МИКРОБИОЦИНОЗА КИШЕЧНИКА У ДЕТЕЙ СО СРЕДНЕТЯЖЕЛЫМ И ТЯЖЕЛЫМ ТЕЧЕНИЕМ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА. Через 1 месяц после лечения препаратом Энтерожермина

ДИНАМИКА КЛИНИЧЕСКИХ СИМПТОМОВ У ДЕТЕЙ СО СРЕДНЕТЯЖЕЛЫМ И ТЯЖЕЛЫМ ОБОСТРЕНИЕМ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ ПРЕПАРАТОМ ЭНТЕРОЖЕРМИНА Баллы На фоне лечения Энтерожермина

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЯ ИНДЕКСА EASI У ДЕТЕЙ СО СРЕДНЕТЯЖЕЛЫМ И ТЯЖЕЛЫМ ОБОСТРЕНИЕМ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ ПРЕПАРАТОМ ЭНТЕРОЖЕРМИНА Индекс EASI На фоне лечения Энтерожермина

В Ы В О Д Ы Пробиотик – биоэнтеросептик Пробиотик – биоэнтеросептик Энтерожермина: Энтерожермина: эффективно купирует симптомы эффективно купирует симптомы функциональных расстройств желудочно- функциональных расстройств желудочно- кишечного тракта и атопического кишечного тракта и атопического дерматита у детей при дисбиозе кишечника дерматита у детей при дисбиозе кишечника II-III степени, сопровождающимся II-III степени, сопровождающимся активным ростом условно-патогенной активным ростом условно-патогенной флоры и рецидивирующим течением флоры и рецидивирующим течением кожного аллергического процесса; кожного аллергического процесса;

обладает выраженной антогонистической активностью по отношению к стафилококку и его ассоциации с Candida, трудно поддающимся коррекции пробиотиками на основе бифидо и лактобактерий; обладает выраженной антогонистической активностью по отношению к стафилококку и его ассоциации с Candida, трудно поддающимся коррекции пробиотиками на основе бифидо и лактобактерий; способствует восстановлению или значительному улучшению микробиоценоза кишечника у 84,5% детей; способствует восстановлению или значительному улучшению микробиоценоза кишечника у 84,5% детей;

не оказывает побочных эффектов, хорошо переносится; не оказывает побочных эффектов, хорошо переносится; рекомендуется назначать длительностью до 4 недель с последующим заселением при необходимости нормофлорой и повторным курсом через 4 недели. рекомендуется назначать длительностью до 4 недель с последующим заселением при необходимости нормофлорой и повторным курсом через 4 недели.

Благодарю за внимание