Клинико-морфологическая характеристика, диагностика и лечение цитомегаловирусной пневмонии Шахгильдян В.И. ФЕДЕРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-МЕТОДИЧЕСКИЙ ЦЕНТР ПБ СПИД МЗ РФ , Москва, 8-я ул. Соколиной горы, д.15, к.2 Тел.: , факс

Роль ЦМВ в патологии человека. Частота ЦМВ-пневмонии у новорожденных Среди новорожденных 0.5 – 3% инфицированы ЦМВИ. Из них 10 – 15% имеют клинически выраженную патологию, у 5 – 15% детей развивается скрытый ЦМВ-синдром (Stagno S, 1995; Кулагов В.И., 2001; Русанова Н.Н., 2001; Шабалов Н.П., 2002; Фризе К., 2003). Внутриутробное поражение органов дыхания может явиться причиной гипоплазии легких, нарушения строения бронхиального дерева и легочных сосудов плода, развития тяжелой интерстициальной пневмонии (Stagno S, 1995; Кузьмин В.Н., 2000; Русанова Н.Н., 2001). Внутриутробное инфицировании ЦМВ редко приводит к развитию пневмонии (Stagno S, 1995). У 2 – 10% детей при инфицировании ЦМВ вовремя родов или в первые дни жизни развивается ЦМВ-пневмония (недоношенные младенцы, дети с низким весом при рождении) (Stagno S, 1995; Eddleston M., 1997; Фризе К, 2003; Halwachs-Baumann G, 2003).

Частота ЦМВ-пневмонии у детей У погибших детей первого полугодия жизни (в возрасте месяца), страдавших ЦМВИ, патология легких - 20 – 67% случаев (Самохин П.А., 1987; Коровина Н.А., Заплатников А.Л., 1999; Русанова Н.Н., 2001). Удельный вес ЦМВ-поражения легких среди пневмоний, диагностированных после вскрытия умерших детей первого года жизни, составляет 13.8% (Чарный А.М., 1972). У детей старшего возраста ЦМВ-поражение легких одна из причин фиброзирующего альвеолита. ЦМВИ может служить кофактором развития бронхиальной астмы (Цизерлинг В.А., 2002).

Частота ЦМВ-пневмонии у реципиентов органов У % больных после аллогенной пересадки костного мозга, почек, печени и у % пациентов, перенесших трансплантацию легких и сердца, развивается манифестная ЦМВИ. ЦМВИ обостряет процессы, приводящие к реакции отторжения трансплантата и значительно повышает риск его гибели (Rubin R.,1999; Константинов Б.А., 1994; Чеботкевич В.Н., 2002; Boe J, 2003). При аллогенной пересадке костного мозга интерстициальная пневмония развивается у 20 – 40% больных, в половине случаев ее причиной является ЦМВ-инфекция (Thomas E, Pollard R., 1995; Rubin R.,1999; Чеботкевич В.Н., 2002). При трансплантации легких ЦМВ-пневмония диагностируется у % реципиентов, в случае пересадки органа от серопозитивного донора серонегативному реципиенту риск поражения легких составляет 85% (Boe J, 2003). Риск летального исхода у больных ЦМВ-пневмонией при отсутствии этиотропной терапии составляет 45 – 50% - при пересадке солидных органов и % - при трансплантации аллогенного костного мозга (Sia I., 2000; Boe J, 2003).

ЦМВ-поражение легких в различных группах больных Клинически выраженная ЦМВ-инфекция (пневмония) описана у онкологических больных; пациентов, перенесших ожоговую травму, больных длительно принимающих гормональную терапию. Развитие ЦМВ-пневмонии описано у иммунокомпетентных лиц (Лысенко А.Я., 1996; Eddleston M.,1997; Чеботкевич В.Н., 2002; Halwachs-Baumann G, 2003). ЦМВ как один из этиологических факторов хронических диссеминированных заболеваний легких (фиброзирующий альвеолит).

Данные формы федерального государственного статистического наблюдения 61 за 2005, 2006, 2007 гг. В 2007 г. зарегистрировано случаев цитомегаловирусного заболевания В 2007 г. зарегистрировано случаев цитомегаловирусного заболевания Рост числа случаев ЦМВ-инфекции по сравнению с 2005 и 2006 гг. составил 2,0 и 1,3 раза. Рост числа случаев ЦМВ-инфекции по сравнению с 2005 и 2006 гг. составил 2,0 и 1,3 раза.

Частота манифестной цитомегаловирусной инфекции у ВИЧ-инфицированных больных Манифестная ЦМВИ развивается больных ВИЧ- инфекцией с количеством СD4-лимфоцитов в крови < 200 кл/мкл в 20 – 40% случаев при отсутствии антиретровирусной терапии и в 3 – 7% случаев на фоне ВААРТ (1518 б-х на стадии СПИДа: ЦМВИ 10,7% сл. С 2002 по 2007 гг. из 2270 наблюдавшихся больных на стадии 4В (СПИД) манифестная ЦМВИ была диагностирована в 321 (14,1%) случае (Шахгильдян В.И. и др., 2008). Среди погибших в Москве с 1991 по 2008 гг ВИЧ- инфицированных лиц цитомегаловирусное поражение внутренних органов было доказано в 315 (12,6%) случаях (Тишкевич О.А., Шахгильдян В.И. и др., 2008).

Этиология поражений легких у 688 ВИЧ-инфицированных больных, госпитализированных в КИБ 2 г. Москвы в гг. (Васильева Т. А., Шахгильдян В.И, Литвинова Н.Г. и др., 2007) Нозология заболевания CD4+ > б-х (%) CD б-х (%) CD4+ < б-х (%) Бронхит Бактериальные пневмонии Поражение легких (сепсис) Микоплазменная пневмония Туберкулеза легких Пневмоцистная пневмония ЦМВ-пневмония Грибковая (C.albicans) пневмония000.5 Герпетическая пневмония000.5 Токсоплазмоз с поражение легких 0.1

ЦМВ-инфекция у ВИЧ-инфицированных больных У больных ВИЧ-инфекцией ЦМВ самый частый этиологический фактор ретинита, поражения надпочечников, полирадикулопатии, миелита, склерозирующего холангита, дилатационной кардиопатии. ЦМВ входит в тройку основных этиологических причин эзофагита у больных ВИЧ-инфекцией. ЦМВ – основная причина язвенных дефектов в пищеварительном тракте. Цитомегаловирусный ретинит – основная причина полной потери зрения у больных СПИДом. ЦМВ-энцефаловентрикулит приводит к развитию деменции у больных ВИЧ-инфекцией. Манифестная ЦМВ-инфекция – непосредственная причина смерти 10 – 15% больных на стадии СПИДа. Пневмония-30% (70%?) (12% среди поражений легких на стадии СПИДа);

Сочетанное поражение легких ЦМВ и другими возбудителями у иммуносупрессивных больных Сочетанное поражение легких ЦМВ и пневмоцистами, микобактериями, грибами, бактериями служит причина развития тяжелых пневмоний перечисленной этиологии (D. Hoover, 1995; М. Duncan, 1998; Rodriguez- Barradas M.C., 1999; Русанова Н.Н., 2001). Частота бактериальных и грибковых пневмоний у больных ЦМВИ достоверно выше, по сравнению с пациентами, не имеющими вирусную инфекцию (М. Duncan, 1998). ЦМВ-инфекция обуславливает осложненное течение туберкулезного процесса у детей и подростков (Сиренко И.А., 2003) Многофакторный анализа причин, повышающих летальность больных атипичным микобактериозом показал неблагоприятное значение одно- временного поражения легких микобактериями и ЦМВ (P. Mialhes, 1999). Зафиксированы случаи сочетанного поражения легких ЦМВ и опухолевым процессом у больных ВИЧ-инфекцией (в ткани опухоли – многочисленные ЦМК) (Тишкевич О.А., Пархоменко Ю.Г., Шахгильдян В.И., 2004).

Заключительный диагноз: ВИЧ-инфекция, стадия вторичных заболеваний, IVВ (СПИД). Генерализованная ЦМВ-инфекция (эзофагит, энтероколит, пневмония, ретинит левого глаза, энцефалит, полирадикулопатия); висцеральный кандидоз; кахексия, себорейный дерматит. Патологоанатомический диагноз: ВИЧ-инфекция, стадия вторичных заболеваний, IVВ (СПИД). Вторичные заболевания: генерализованная ЦМВ-инфекция с поражением легких, пищевода, кишечника, печени, поджелудочной железы, селезенки, лимфатических узлов, головного мозга, периферической нервной системы, надпочечников. Системный ЦМВ-васкулит с исходом в фиброз большей части желудочно-кишечного тракта, надпочечников, лимфатических узлов, селезенки. Кандидозное поражение антрального отдела желудка, легких. Себорейный дерматит. Кахексия

Протокол вскрытия 188/05 Ш. В.В., 29 лет Патологоанатомический диагноз: Основное заболевание: ВИЧ-инфекция, стадия вторичных заболеваний, 3В (СПИД) Вторичные заболевания: Генерализованная цитомегаловирусная инфекция с субтотальным поражением обоих легких (плевры, альвеол, бронхов, сосудов); распространенным поражением всей толстой кишки, дистальных отделов тонкой, желудка с выраженным сосудистым поражением стенок ЖКТ, обтурацией и облитерацией просветов сосудов, смешанным тромбозом, развитием обширных зон изъязвлений и флегмонозного воспаления; поражением почек, селезенки, обоих надпочечников, поджелудочной железы с развитием очагов некроза ткани в местах ЦМВ-васкулитов. Двусторонняя очагово-сливная гнойная пневмония с участками микроабсцедирования полисегментарно (смешанная кокковая флора). Гнойно-некротический трахеобронхит с развитием бронхоплеврального свища слева.

Клиническая характеристика ЦМВИ у ВИЧ-инфицированных больных (Шахгильдян В.И., 1999, 2001) У подавляющего числа больных (94% случаев) развернутым клинико-анатомическим проявлениям ЦМВИ предшествует длительный (от 1 до 6 мес., в среднем мес.) «продромальный» период: «немотивированная» лихорадка, снижение массы тела, слабость, анорексия, реже – ночная потливость, артралгии, миалгии. Повышение t тела – (94.1%) ( >39.0 – 35.3%) Снижение веса – 88.2% (> 20% m тела – 52.9%) Данный комплекс симптомов - «ЦМВ-синдром».

Клинико-рентгенологические признаки ЦМВ-поражения легких у больных ВИЧ-инфекцией (Шахгильдян В.И., 1998, 2007) КТ легких - изменение легочной ткани по типу «матового стекла» (уплотнение ткани, утолщение стенок бронхиол, наличие очаговых и мелкофокусных изменений Клинический симптомЧастота обнаружения Сухой приступообразный кашель 100 Одышка (в т.ч. с ЧД 26 – 30 в мин) 100 (85.7) Повышение t тела (в т.ч. до 38.5 – 40 С) 100 (92.9) Ослабленное дыхание в нижних отделах 85.7 Крепитирующие хрипы 71.4 Интерстициальные изменения в легких на R- грамме 100 Мелкоочаговые тени слабой интенсивности 57.1

Январь 2003 г. Ухудшение состояние: t тела до 38.0 – 38.5, лихорадка неправильного типа повышенная утомляемость, снижение аппетита, снижение веса на 15% m тела. Стадия ВИЧ-инфекции IV Б. Лечение в амбулаторных условиях по месту жительства. Март 2003 г.: длительная волнообразная лихорадка, дальнейшее снижение веса, умеренная слабость, быстрая утомляемость, редкий поверхностный малопродуктивный кашель. R-гр. орг. груд. кл.: усиление легочного рисунка. Заключение: трахеобронхит. Лечение в амбулаторных условиях с незначительной положительной динамикой.

3 мая 2003 г. Госпитализация в ИКБ 2 г.Москвы. Состояние средней тяжести: длительная волнообразная лихорадка римитирующего типа с подъемами t тела до 39.0 – 39.5 С, снижение веса на 20% m тела, выраженная слабость, потеря аппетита, сильный сухой кашель, умеренная одышка, периодическая потливость по ночам, CD4+ 20 кл/мкл (2%). Аускультативные данные: жесткое дыхание, ослабленное в нижних отделах, рассеянные крепитирующие хрипы в средних и нижних отделах легких.

Данные рентгенологических исследований у больных ЦМВ-пневмонией Рентгенологические признаки цитомегаловирусной патологии легких вариабельны и неспецифичны. В дебюте заболевания на рентгенограммах легких – «усиление легочного рисунка», «обогащение легочного рисунка за счет сосудистого компонента». В период разгара болезни на рентгенограммах легких на фоне деформированного усиленного легочного рисунка определяются двусторонние полиморфные мелкоочаговые и инфильтративные тени в средних и нижних отделах легких. Изменения возникают в периферических отделах нижних долей и распространяются по направлению к корням. Очаги могут носить мигрирующий характер. Возможны только сетчатая перестройка легочного рисунка («сотовые» легкие), формирование ограниченного затемнения, плеврального выпота, дисковидных ателектазов, кистозных изменений, каверны легкого.

Данные инструментальных методов исследования у больных ЦМВ-пневмонией КТ легких - изменение легочной ткани по типу «матового стекла», уплотнение ткани, утолщение стенок бронхиол или бронхоэктазы, интерстициальная сетчатость без эмфиземы, наличие очаговых и мелкофокусных изменений. Спирография: снижение жизненной емкости легких, общего объема легких, выявляется гипервентиляция (увеличение минутного объема легких) без признаков нарушения внутрибронхиальной проходимости. Имеют место лабораторные признаки гипоксии со сниже- нием парциального давления кислорода в артериальной крови до 75 и менее мм. рт. ст.. Гипоксемия часто пред- шествует клиническим симптомам и рентгенологическим изменениям.

На R-грамме орг. груд. кл. на фоне деформированного легочного рисунка полиморфные мелкоочаговые и инфильтративные тени, преимущественно в средних отделах правого легочного поля и по всему левому легочному полю. Корни легких расширены, инфильтрированы, малоструктурны.

Морфологическая характеристика поражения легких цитомегаловирусной этиологии у больных ВИЧ-инфекцией Последовательные этапы цитомегаловирусного поражения легких Очаговая или распространенная диссеминация ЦМК в легочной ткани (цитомегаловирусному метаморфозу подвергаются альвеолоциты, клетки эпителия мелких бронхов и конечных бронхиол, альвеолярные макрофаги). Воспалительная инфильтрация интерстиция выражена слабо, имеется очаговое накопление серозной жидкости в полостях альвеол с примесью макрофагов и эритроцитов.

Морфологическая характеристика поражения легких ЦМВ-этиологии Интерстициальная пневмония. Выраженная лимфогистиоцитарная инфильтрация легочного интерстиция: утолщение стенок альвеол с распространенной инфильтрацией межальвеолярных перегородок и стенок бронхиол. В просветах альвеол - скопление нейтрофилов с примесью макрофагов и фибрина. Расстройство кровообращения в виде расширения сосудов, стазов и массивных кровоизлияний в перегородки и просветы альвеол. Цитомегаловирусный метаморфоз клеток альвеолярного эпителия, эпителия бронхиол и эндотелия мелких сосудов. Нередко полисегментарно обширные фокусы абсцедирования легочной паренхимы с ЦМК (альвеолоциты и эндотелиоциты) по периферии очагов деструкции.

Морфологическая характеристика поражения легких ЦМВ-этиологии Диффузный персистирующий альвеолит. Резко выраженное фиброзирование с формированием «ячеистого» легкого. В легочной ткани - организующийся фибрин и фокусы микроабсцедирования. Многочисленные ЦМК в эпителии спавшихся альвеол вокруг микроабсцессов и очагов карнификации, среди мезотелия и эндотелия висцеральной плевры. Формирование гранулем (центральная часть - некротический детрит с наличием ЦМК и фибрин, содержа- щий нейтрофилы; периферия - лимфогистиоцитарные элементы с ЦМК. Специфическое поражение сосудов преимущественно микроциркулярного русла и мелкого калибра. ЦМВ- метаморфоз клеток эндотелия - неровности стенки – стеноз - облитерация просветов сосудов. Самохин П.А., 1987: продуктивно-инфильтративные панваскулиты с цитомегалическим превращением клеток всех оболочек мелких легочных артерий и вен с исходом в склерозирование, чаще периваскулярное. Подобное поражение сосудов служит основой для тромбообразования.

Морфологическая характеристика поражения легких ЦМВ-этиологии Двусторонний полисегментарный фиброз легких. Макроскопически - равномерная плотность легочной ткани, неравномерно утолщенная плевра. На разрезах легких - тяжистые поля сероватой ткани, деформирующей легкие, чередующиеся с зернистыми серо-желтыми фокусами. Гистологически в пораженных сегментах - распространенное утолщение фиброзированных межальвеолярных перегородок с выраженной деформацией. Крупные поля сплошной фиброзной ткани с островками щелевидных структур измененных бронхов и альвеол, рассеянная лимфоплазмоцитарная инфильтрация, скопления фибробластов, расширенные просветы склерозированных крупных сосудов.

Морфологическая характеристика поражения легких ЦМВ-этиологии В ряде случаев в отдельных сегментах среди фиброза имеют место очаги плоскоклеточной метаплазии в сочетании с разной степенью дисплазии бронхиального эпителия и формированием «адематозных» структур с цитомегало- вирусной трансформацией клеток. Отмечено сочетанное цитомегаловирусное и опухолевое поражение легких. Среди атипичных клеток опухолевой ткани - большое количество цитомегалоклеток.

Варианты цитомегаловирусного поражения легких при ВИЧ-инфекции Очаговая или распространенная диссеминация ЦМК респираторных отделов и дыхательных путей Пневмония с образованием каверн и наличием цитомегаловирусной трансформации клеток Продуктивные цитомегаловирусные альвеолиты с формированием гранулем Легочный фиброз и «аденоматоз», ассоциированные с ЦМВИ Цитомегаловирусная трансформация клеток при вторичных заболеваниях: опухолях и инфекциях

Клинический диагноз манифестной ЦМВ-инфекции (врожденной, приобретенной) требует обязательного лабораторного подтверждения

Методы диагностики ЦМВИ Лаб. маркерыЗначение Серология IgG Защитные антитела, латентная инфекция Титр IgG Нарастание не всегда наблюдается при первичной или реактивированной инфекции, снижение не строго соответствует снижению концентрации антигена IgM Первичная инфекция, реактивация, реинфекция IgG-авидность Индекс авидности указывает на давность инфекции Вирусология Изоляция вируса в культуре (НИФ p72) В моче, слюне, цервикальных соскобах – активная персистентная инфекция. В крови – активная инфекция, риск трансплацентарной передачи, риск поражения внутренних органов, маркер манифестной формы. В ам. жид, фетальной крови – инфекция плода ПИФ pp65-антигена ДНК ЦМВ (ПЦР) Концентрация ДНК в крови (ПЦР) Прогноз развития манифестной ЦМВИ, мониторинг лечения, риск поражения плода

Специфичность и чувствительность маркеров активности цитомегаловируса при развитии манифестной ЦМВ-инфекции у больных СПИДом (Шахгильдян В.И., Шипулина О.Ю. и др., 1999) Маркеры активности ЦМВ Чувствительность %Специфичность % 4-х кратное увеличение анти-ЦМВ IgG Анти-ЦМВ IgM Наличие ЦМВ в моче

Исследование биологических материалов на наличие ДНК ЦМВ у больных ВИЧ-инфекцией 1994 – 2000 гг исследований крови (386 больных). ДНК ЦМВ не обнаружена: 735 образцов (63.6%), ДНК ЦМВ обнаружена в низком титре 1: 1 (1+): 151 (13.1%), в среднем титре 1: 10 (2+): 106 (9.1%), в среднем титре 1: 100 (3+): 64 (5.5%), в высоком титре 1: 1000 (4+): 63 (5.5%), в очень высоком титре 1: (5+): 36 (3.1%) г. проведено 1073 исследований крови (с Real-time PCR ) ДНК ЦМВ выявлена в клетках крови в 129 образцах, среднее количество составило 2.1 log10 ДНК ЦМВ. ДНК ЦМВ обнаружена в количестве < 1 log10 ДНК ЦМВ: 11 случаев (8.5%), 1.0 – 1.9 log10 ДНК ЦМВ: 53 (41.1%), 2.0 – 2.9 log10 ДНК ЦМВ: 34 (26.4%), 3.0 – 3.9 log10 ДНК ЦМВ: 23 (17.8%), 4.0 – 4.9 log10 ДНК ЦМВ: 7 (5.4%), 5.0 и более log10 ДНК ЦМВ: 1 (0.8%),

Исследование биологических материалов на наличие ДНК ЦМВ у больных ВИЧ-инфекцией – гг. исследовано: ДНК ЦМВ+ 777 образцов БАЛЖ 39.2% 777 биоптатов бронхов 14.2%, 112 образцов плев. жидкости 2.7%, 14 образцов мокроты 14.3%, 102 биоптатов пищевода, желудка, тол. кишки 27.4%, 155 биоптатов лимфоузлов 7.7%, 454 образцов ликвора 2.6%. Итого: 2391 биоматериал

Специфичность и чувствительность маркеров активности цитомегаловируса при развитии манифестной ЦМВ-инфекции у больных СПИДом (Шахгильдян В.И., Шипулина О.Ю. и др., 1999) Маркеры активности ЦМВ Чувствительность %Специфичность % 4-х кратное увеличение анти-ЦМВ IgG Анти-ЦМВ IgM Наличие ЦМВ в моче ДНК ЦМВ в лейкоцитах крови (качественный анализ) ДНК ЦМВ в лейкоцитах крови, титр 4+ (1:1000)

Роль ПЦР в диагностике манифестной ЦМВ-инфекции у ВИЧ-инфицированных больных Диагноз манифестной ЦМВИ (клинические проявления, наличие ДНЦ ЦМВ и/или ЦМК в биоптате пораженного органа), поставлен у больных с наличием ДНК ЦМВ в лейкоцитах крови в количестве: < 2 log10 ДНК ЦМВ – 2%, 2 – 2.9 log10 ДНК ЦМВ – 50%, 3 – 3.9 log10 ДНК ЦМВ – 91.3%, 4 и более log10 ДНК ЦМВ – 100%,

Роль ПЦР в диагностике манифестной ЦМВ- инфекции у ВИЧ-инфицированных больных (Шахгильдян В.И., Шипулина О.Ю. и др., 2007) Наличие высокой концентрации ДНК ЦМВ в крови подтверждает диагноз манифестной ЦМВИ В лейкоцитах крови: > 3 log10 ДНК ЦМВ (Real-time PCR) (количественный метод) Обнаружение ДНК ЦМВ в биоптатах органов, ликворе, плевральной жидкости + наличие в крови ДНК ЦМВ в количестве > 2 log 10 днк цмв В плазме крови: и более копий ДНК ЦМВ в мл ( 4.0 log10 ДНК ЦМВ) (количественный метод) Наличие ЦМК (цитомегалоклеток) в биопсийных или аутопсийных материалах.

12 июня 2003 г. выявлена высокая концентрация ДНК ЦМВ в цельной крови (4.3 log 10 ДНК ЦМВ в 10х5 лейкоцитах) («АмплиСенс® CMV-Скрин-Титр–FRT», ФГУН ЦНИИЭ).

Диагностическое значение обнаружения ДНК ЦМВ в БАЛЖ и биоптатах бронхов (Шахгильдян В.И., Литвинова Н.Г. и др., 2006) Диагностическая фибробронхоскопия – 744 больных ВИЧ- инфекцией (CD4-лимфоциты < 200 кл/мкл – 75%). ДНК ЦМВ в БАЛЖ – 294 (39.5%), биоптатах бронхов – 112 (15.1%) Больные ЦМВ-пневмонией: 70 Диагностическая чувствительность наличия ДНК ЦМВ в БАЛЖ - 90%, специфичность – 66%. Диагностическая чувствительность наличия ДНК ЦМВ в биоптате бронха - 79%, специфичность – 92%.

Учитывая неэффективность антибактериальной, противотуберкулезной терапии у больного с наличием в легких инфильтративных теней на фоне усиленного легочного рисунка, сильного сухого кашля и умеренной одышки, лихорадки неправильного типа с повышением температуры тела до 40 С, выявление высокой концентрации ДНК ЦМВ в цельной крови и плазме, наличие глубокой иммуносупрессии (CD4+ 20 кл/мкл), поставлен диагноз манифестной ЦМВ-инфекции с преимущественным поражением легких. Стадия ВИЧ-инфекции изменена на IV В (СПИД).

Лечение манифестной ЦМВ-инфекции Лекарственные средства, используемые для лечения клинически выраженной ЦМВИ Ганцикловир (Цимевен) Валганцикловир (Вальцит) Фоскарнет (Фоскавир) Сидофовир Цитотект ?

Иммуномодуляторы, препараты интерферонового ряда и лечение манифестной ЦМВ-инфекции Иммуномодуляторы естественного происхождения (ларифан, ридостин и др.) химически не охарактеризованы полностью или частично. Биохимический механизм воздействия на иммунную систему практически не известен или изучен поверхностно (полудан, ридостин, алпизарин и др.). Не определены оптимальные показания назначения препаратов, продолжительности их использования. Не ясны клинико-лабораторные критерии эффективности иммунокоррегирующей терапии. Препараты назначаются в клинической практике в универсальных дозах и без предварительного изучения количества и функции клеток иммунной системы.

Иммуномодуляторы, препараты интерферонового ряда и лечение манифестной ЦМВ-инфекции У лиц с рецидивирующими герпесвирусными инфекциями нарушен спектр интерферонов (физиологическая пропорция между а- и г-интерферонами). Уровень сыворочного интерферона перманентно повышен и на 80% представлен а-интерферонами. Промышленно изготовляются лишь а-интерфероны. Управляемый эффект от дальнейшей стимуляции интерфероногенеза сомнителен. Исследований, доказывающих согласно всем международным правилам эффективность данных препаратов, ни в России, ни за рубежом не проводилось. В зарубежной практике данные препараты не применяются. Иммуномодуляторы, препараты интерферонового ряда не должны применяться для терапии активной и манифестной ЦМВИ.

Противогерпетические препараты и лечение манифестной ЦМВ-инфекции ЦМВ в 200 раз менее чувствителен к ацикловиру, чем ВПГ. Противогерпетические препараты (ацикловир, валацикловир, фамцикловир) не должны использоваться для лечения клинически выраженной ЦМВИ.

Лечение манифестной ЦМВ-инфекции Ганцикловир (Цимевен) Лечебный курс: 5 мг/кг 2 раза в сутки с 12 часовым интервалом (10/мг/кг/сут) день и более до исчезновения симптомов заболевания и ДНК ЦМВ из крови (пневмония, колит - до 28 дней, поражение ЦНС - до 42 дней) Противовирусный эффект ганцикловира обусловлен подавлением синтеза ДНК ЦМВ путем конкурентного ингибирования вирусной ДНК-полимеразы и нарушения удлинения цепи ДНК.

Валганцикловир (Вальцит) Применяется для лечения, профилактики рецидивов и в качестве упреждающей терапии манифестной ЦМВ-инфекции Биодоступность Валганцикловира по сравнению с Ганцикловиром для перорального приема выше в 10 раз Схема применения: лечебный курс: 900 мг 2 р/сут per os поддерживающий курс: 900 мг 1 р/сут per os превентивная терапия: 900 мг 1 р/сут per os

Назначена этиотропная антицитомегаловирусная терапия: Цимевен (ганцикловир) 5 мг/кг 2 р/сут в/в 21 день. При завершении терапевтического курса самочувствие больного удовлетворительное. Жалоб нет. Концентрация ДНК ЦМВ в крови снизилась до неопределяемого уровня. В течение июля пациент получал поддерживающий курс Цимевена 5 мг/кг 1 р/сут в/в (валганцикловир 900 мг/сут) для профилактики рецидива ЦМВИ

Сочетанное поражение легких ЦМВ и другими возбудителями у иммуносупрессивных больных Сочетанное поражение легких ЦМВ и пневмоцистами, микобактериями, грибами, бактериями служит причина развития тяжелых пневмоний перечисленной этиологии (D. Hoover, 1995; М. Duncan, 1998; Rodriguez- Barradas M.C., 1999; Русанова Н.Н., 2001). Частота бактериальных и грибковых пневмоний у больных ЦМВИ достоверно выше, по сравнению с пациентами, не имеющими вирусную инфекцию (М. Duncan, 1998). ЦМВ-инфекция обуславливает осложненное течение туберкулезного процесса у детей и подростков (Сиренко И.А., 2003) Многофакторный анализа причин, повышающих летальность больных атипичным микобактериозом показал неблагоприятное значение одно- временного поражения легких микобактериями и ЦМВ (P. Mialhes, 1999). Зафиксированы случаи сочетанного поражения легких ЦМВ и опухолевым процессом у больных ВИЧ-инфекцией (в ткани опухоли – многочисленные ЦМК) (Тишкевич О.А., Пархоменко Ю.Г., Шахгильдян В.И., 2004).

Упреждающая (превентивная) терапия ЦМВИ у больных ВИЧ-инфекцией Проводится больным, имеющим высокий риск развития клинически выраженной ЦМВ-инфекции: а) Количество СD4-лимфоцитов < 50 кл/мкл (< 100 кл/мкл ?) б) Наличие лабораторных признаков активной репликации ЦМВ: - ДНК ЦМВ в цельной крови в концентрации 2.0 log 10 ген/10х5 лейкоцитов (> 1.0 и более log 10 ген/10х5 лейкоцитов) - или наличие ДНК ЦМВ в плазме. Валганцикловир 900 мг 1 р/сут per os Терапии проводится под контролем ДНК ЦМВ в крови. Длительность терапии не менее 1 месяца. Профилактику можно прекратить при отсутствии ДНК ЦМВ в клетках крови. Необходимо контролировать наличие ДНК ЦМВ до стойкого повышения числа CD4-лимфоцитов выше 100 кл/мкл.

Упреждающая (превентивная) терапия ЦМВИ у больных ВИЧ-инфекцией Профилактику можно прекратить при отсутствии ДНК ЦМВ в клетках крови. Необходимо контролировать наличие ДНК ЦМВ до повышения числа CD4-лимфоцитов > 100 кл/мкл, сохраняющегося 3 месяцев. ЦМВ-увеит при восстановлении иммунной системы на фоне ВААРТ. Воспаление заднего сегмента глаза у пациентов с латентным ЦМВ-ретинитом обусловлено восстановлением иммунной системы на фоне ВААРТ. Рекомендуется системное или периокулярное введение стероидов.

Шахгильдян Василий Иосифович, старший научный сотрудник Федерального научно-методического центра профилактики и борьбы со СПИДом МЗ РФ, к.м.н. Адрес: , Москва, 8-я ул. Соколиной горы, д.15, к.2 Тел.: , факс , ЛИТЕРАТУРА Шахгильдян В.И., Тишкевич О.А., Шипулина О.Ю. «Клинико- лабораторная характеристика, патоморфологические особенности, диагностика и лечение цитомегаловирусной пневмонии» в журнале «Инфекционные болезни», 2004, Т. 2, 1, стр. 73 – 80. Пархоменко Ю.Г., Тишкевич О.А., Шахгильдян В.И. «Цитомегаловирусное поражение легких при ВИЧ-инфекции» в журнале «Архив патологии», 2004, 4, стр. 20 – 22.

Шахгильдян В.И. «Цитомегаловирусная пневмония», Глава в монографии «Пневмония» / под ред. А.Г. Чучалина, А.И. Синопальникова, Л.С. Страчунского. - М.: ООО «Медицинское информационное агенство», – 464 с. Шахгильдян В.И. «Цитомегаловирусная инфекция», Глава в монографии «Инфекционные болезни. Национальное руководство»/ под ред. Н.Д. Ющука, Ю.Я. Венгерова. – М.: «ГЭОТАР- Медиа», – 1047 с. Шахгильдян В.И. «Цитомегаловирусная инфекция», Глава в монографии «Лекции по инфекционным болезням»/ под ред. Н.Д. Ющука, Ю.Я. Венгерова. – 3-е изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», – 1032 с.