24-я годичная конференция Санкт-Петербургского союза ученых (СПбСУ) 5-6 апреля 2014 г. Санкт-Петербург 1

Кризис воспроизводимости (и/или согласованности) результатов в биомедицине, его истоки и пути преодоления Никита Николаевич Хромов-Борисов Кафедра физики, математики и информатики ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (Теле2); (МегаФон) 2

Вместо эпиграфа: Политики обсуждают глобальное потепление (Берлин) 3

4

Плохая воспроизводимотсь результатов экспериментов и наблюдений – бич современной биомедицины 5

Из истории эпидемиологических исследований: факторы риска для возникновения рака (Jenks S., Nancy Volkers N. Razors and refrigerators and reindeer Oh My! //J. Natl. Cancer Inst., – Vol. 84. – No. 24. – P.1863) Электробритвы Холодильники Флуоресцентные светильники ЛЭП – линии электропередач Аллергия Содержание певчих птиц Хот-доги Разведение северных оленей Профессия – официант Высокий рост Малый рост И, конечно, мобильные телефоны! 6 Обширный перечень зачастую курьезных медицинских заблуждений о разнообразных факторах риска, оказавшихся несостоятельными, приведен в работе: Buchanan A.V., Weiss K.M., Fullerton S.M. Dissecting complex disease: the quest for the Philosophers Stone? International Journal of Epidemiology – Vol. 35. – P. 562–571.

Перечень спорных невоспроизводимых результатов Гормонозаместительная терапия и заболевания сердца Гормонозаместительная терапия и рак Стресс и язва желудка Ежегодные физические обследования и предотвращение болезней Нарушения поведения и их причины Маммография и предупреждение рака Самообследование молочных желез и предупреждение рака Эхинацея и простуда Витамин С и простуда Детский аспирин и предупреждение болезней Поваренная соль и гипертензия Потребление жира и заболевания сердца Пищевой кальций и прочность костей Ожирение и болезни Пищевые волокна и колоректальный рак Пищевая пирамида и рекомендуемые суточные нормы потребления Холестерин и сердечнососудистые заболевания Гомоцистеин и сердечнососудистые заболевания Воспаления и сердечнососудистые заболевания Оливковое масло и рак молочной железы 7

Перечень спорных невоспроизводимых результатов (продолжение) Беспокойство и ожирение Солнце и рак Ртуть и аутизм Родовспоможение и шизофрения Материнская забота и шизофрения Что-то еще и шизофрения Красное вино (но не белое и не виноградный сок) и заболевания сердца Сифилис и гены Материнская забота и аутизим Грудное вскармливание и астма Искусственное вскармливание и астма Бог знает, что и астма Силовые трансформаторы и лейкемия Атомные электростанции и лейкемия Мобильные телефоны и опухоли мозга Витаминные антиоксиданты и рак или старение Организация медицинского обеспечения и удешевление медицинский услуг Организация медицинского обеспечения и оздоровления населения Гены – и вы можете сами назвать, что еще! 8

Мифы об AB0 Классическим примером неподтвержденных связей с различными состояниями человека может служить система группы крови AB0. Сообщались самые невероятные явления. Якобы у субъектов с А более тяжелое похмелье; у субъектов с 0 более здоровые зубы; военные с 0 слабохарактерны, а с B более импульсивны; субъекты с B более склонны к преступлениям; между AB0 и пищеварением – сильная связь: для каждой группы своя диета; аллель 0 якобы более древняя и поэтому ее носители – охотники и плотоядны, а аллель A моложе и поэтому ее носители – фермеры и вегетарианцы; у субъектов с А 2 более высокий IQ; люди с группой В чаще испражняются. Все эти связи не воспроизводятся и практически забыты. 9

Статистически «доказанными» до сих пор остаются лишь связи между группами крови AB0 и злокачественными новообразованиями, тромбозами, пептическими язвами, кровотечениями, бактериальными и вирусными инфекциями. Увы, клинической (практической) ценности эти связи не имеют, поскольку такой показатель статистической связи как отношение шансов («оддов») (OR) для них не превышает значения OR = 1,5. 10

Словесная интерпретация (вербальная шкала) градаций для отношения шансов OR ORИнтерпретация силы статистической связи 1 – 1,5Практически ничтожная 1,5 – 3,5Очень слабая 3,5 – 9,0Слабая 9,0 – 32Умеренная 32 – 360Сильная > 360Чрезвычайно сильная 11 По: Hopkins W.G. A Scale of Magnitudes for Effect Statistics

Рубанович А.В., Хромов-Борисов Н.Н. Теоретический анализ показателей предсказательной эффективности бинарных генетических тестов // Экологическая Генетика, – Т. 11. – С Наше теоретическое исследование показывает, что при OR < 2,2 маркер обладает заведомо низкой прогностической эффективностью во всех смыслах и при любых частотах встречаемости заболевания и маркера. Маркер может быть хорошим классификатором, если OR > 5,4, да и то при условии, что его популяционная частота достаточно высока (p M > 0,3). Не следует забывать, что указанным неравенствам должны удовлетворять нижние границы доверительного интервала для оцениваемого значения OR L. Ранее близкие значения критических уровней наблюдаемых эффектов в генетике предрасположенностей предлагались для относительных рисков (RR 5). Ioannidis J.A.P. Commentary: Grading the credibility of molecular evidence for complex diseases //International Journal of Epidemiology, Vol. 35. P. 572–

Begley C.G., Ellis L.M. Raise standards for preclinical cancer research // Nature, – Vol – P Гленн Бегли (C. Glenn Begley), бывший вице- президент известной биотехнологической компании Amgen, и его коллега Ли Эллис (Lee M. Ellis) недавно сообщили, что ученые этой компании не смогли подтвердить (воспроизвести) результаты 47 из 53 статей, которые казались очень плодотворными для запуска программ по производству новых лекарств. 13

В одном исследовании, которое за короткий период цитировалось более 1900 раз, даже сами авторы впоследствии не смогли воспроизвести собственные результаты. Бегли и Эллис считают, что плохая воспроизводимость результатов становится системной проблемой современной науки. 14

Ioannidis J.P.A. Why most published research findings are false // PLoS Med., – Vol. 2. – No. 8. – Paper: e124. Почему результаты большинства опубликованных исследований оказываются ложными? 15

Сэр Карл Раймунд По́ппер (Karl Raimund Popper; ) австрийский и британский философ и социолог. Один из самых влиятельных философов науки XX столетия 16

Золотое правило Возможность поставить эксперимент является главным критерием отличия научной теории от псевдонаучной (Поппер). Золотое правило экспериментальной науки: Многократно повторять эксперименты или наблюдения и изучать, насколько их результаты согласуются друг с другом, т.е. насколько они воспроизводятся. 17

Воспроизводимость является Золотым стандартом науки. В идеале, результаты исследования заслуживают внимания, опубликования и цитирования, только после того как независимые исследователи подтвердят их, используя описанные авторами материалы и методы. 18

19 Научный метод Ни один уважающий себя ученый не ограничится в своих исследованиях одним-единственным экспериментом, хотя бы ради того, чтобы исключить неизбежные ошибки наблюдения, измерений, подсчетов и т. д. Законы Менделя стали законами только после того, как их справедливость была продемонстрирована для всех диплоидных организмов, размножающихся половым путем – от дрожжей до человека. Смешно было бы, если Мйкельсон и Морли провели бы всего лишь одно измерение скорости света и на основании такого этого единственного измерения утверждали бы, что скорость света постоянна (в пределах точности измерения, которую и оценить-то невозможно, если измерение одно). 19

Albert Abraham Michelson ( ) Edward Williams Morley ( ) 20

Грегор Иоганн Мендель (Gregor Johann Mendel; ) Портрет 1884 года Памятник-бюст Г. Менделю в Колтушах. Фото 2011 г. 21

Мендель и его последователи АвторЖелтыеЗеленыеP val BF 01 95%-й ДИ Mendel ,9082,0 0,74 0,75 0,76 Correns ,7752,4 0,74 0,74 0,77 Tschermak ,4161,7 0,74 0,75 0,76 Hurst ,7336,2 0,73 0,75 0,77 Bateson ,3778,1 0,746 0,753 0,760 Lock ,2444,4 0,736 0,745 0,753 White ,8242,2 0,73 0,75 0,77 Darbishire ,36238,1 0,749 0,751 0,753 22

23 Культ одиночного изолированного исследования Чрезмерное «увлечение» анализом одиночных наборов данных пронизывает почти всю биомедицинскую литературу и является серьезной болезнью статистического образования. Конечно же, не всегда возможно собрать больше данных, и некоторые научные эксперименты столь дорогостоящи, что правомочно извлекать из данных как только возможно больше информации. Однако, во многих других ситуациях можно и нужно собирать как можно больше данных, и это представляется благоразумным. Наука не дается малой кровью. 23

Вавилонское столпотворение в статистике Статистики говорят на разных языках и зачастую не слышат и/или не понимают друг друга. Существуют две основные идеологии статистических рассуждений: Частотническая (Фреквентисткая) и Бейзовская (Бейзианская). В частотнической идеологии выделяются две основные идеологии: Фишера и Неймана-Пирсона Пользователи их редко различают, и отсюда проистекают серьезные недоразумения. 24

Вавилонское столпотворение 25

Синдром статистической снисходительности и доверчивости или значение и назначение P-значения 26

Процедура проверки значимости нулевой гипотезы, основанная на значении P val, – квинтэссенция традиционной (ортодоксальной) статистической практики и одновременно – ее величайшее недоразумение и заблуждение. 27

28 Что же такое значение P Значение P есть условная вероятность, а именно: Вероятность получить наблюдаемое абсолютное значение t obs = |t obs | статистики критерия T* и все остальные значения, еще более отклоняющиеся от значения 0, ожидаемого ПРИ УСЛОВИИ, что верна нулевая гипотеза H 0 : P val = Pr(T* t obs |H 0 ). Значение P val принято интерпретировать как свидетельство против нулевой гипотезы. 28

Основная логика использования наблюдаемого значения величины P val состоит в том, что если оно малó, то считается, что малоправдоподобно получить имеющиеся данные при условии, что справедлива нулевая гипотеза. Как следствие делается вывод, что в таком случае малоправдоподобна и сама нулевая гипотеза. Это считается достаточным аргументом для того, чтобы отклонить Н 0 и принять альтернативную гипотезу Н 1. 29

n 1 = 5, n 2 = 7, df = 10, t = 1,5 P = 0,16 – различие статистически незначимо 30

n 1 = 5, n 2 = 7, df = 10, t = 3,0 P = 0,013 – различие статистически значимо на уровне значимости α = 0,05, но не 0,01 31

Статистическая снисходительность Преодоление порогового (критического) уровня P val < 0,05 всего лишь в одной выборке часто считается достаточным для вывода о статистической значимости наблюдаемого различия (или любого иного эффекта). В последнем случае в отечественных научных публикациях часто употребляется даже более сильное утверждение: «различие достоверно» («эффект достоверен»). 32

Не «достоверный», но всего лишь «статистически значимый» В статистике надо стараться избегать слова «достоверность», ибо в русском языке оно означает подлинный, несомненно верный, не вызывающий сомнения. В теории вероятностей достоверное событие – событие с вероятностью, равной 1. Всестороннее обсуждение этого вопроса см. в: Зорин Н.А. О неправильном употреблении термина «достоверность» в российских научных психиатрических и общемедицинских статьях

Выбор порога для значения P val, и можно ли его обосновать? 34

Андрей Николаевич Колмогоров 12 (25) апреля 1903 – 20 октября 1987 Пророк в своем отечестве 35

Колмогоров, статья «Вероятность» в отечественных энциклопедиях В статистике рекомендованный уровень значимости варьирует от 0,05 – для предварительных ориентировочных экспериментов до 0,001 – для важных окончательных выводов, но достижимая надежность вероятностных выводов часто бывает гораздо более высокой. Так, принципиальные выводы в статистической физике основываются на пренебрежении вероятностями менее БСЭ, БРЭ Вероятность и математическая статистика. Энциклопедия. М.: Изд-во «Большая Российская Энциклопедия», – c. 97,

37 «Фильтруйте базар»: Sterne J.A.C., Davey Smith G. Sifting the evidence – whats wrong with significance tests? // BMJ, – Vol – P Значение P val близкое к 0,05 не является сильным свидетельством против нулевой гипотезы. Сильными свидетельствами против Н 0 следует признавать значения P val < 0,001. В публикациях надо представлять точные значения P val без соотнесения их с какими-либо пороговыми (критическими) значениями (типа P val < 0,05). 37

38 Традиционная интерпретация значений P val (и их «звездность» по шкале Michelin) 38 Значение P val Статистическая значимостьШкала Мишлена > 0,05Незначимо 0,05 – 0,01Умеренно значимо* 0,01 – 0,001Значимо** 0,001 – 0,0001Высоко значимо*** < 0,0001Очень высоко значимо**** 4-х звездочное критическое (пороговое) значение 0,0001 добавлено относительно недавно Мотульским:

39 [0,05; 0,01] – «серая зона» Глотов Н.В., Животовский Л.А., Хованов Н.В., Хромов-Борисов Н.Н. Биометрия, Л.: Изд-во ЛГУ, – 264 с. Выбор уровня значимости определяется важностью биологических выводов, которые должен сделать экспериментатор. В настоящее время многие биометрики склоняются к следующему правилу: а) если P val > 0,05, то принимается нулевая гипотеза; б) если P val < 0,01, то нулевая гипотеза отклоняется и принимается конкурирующая; в) если 0,01 < P val < 0,05, то результат считается неопределенным. 39

Привычка свыше нам дана Многие исследователи (авторы) имеют дурную привычку обращать внимание исключительно на значение P val, игнорируя клиническую (практическую) ценность (важность) полученных ими данных. 40

Положительные эмоции Когда они получают малые значения P val, которые указывают на статистически значимое различие, например, между новым и стандартным способами лечения, они дико радуются, ликуют, танцуют на улицах, с шумом открывают бутылки с шампанским и публикуют свои результаты в журналах класса «А» с высоким импакт- фактором. 41

Отрицательные эмоции Когда же они получают большие значения P val, то они рвут на себе волосы, посыпают голову пеплом, срывают с себя одежды, стенают и рыдают и публикуют свои результаты в малоавторитетных журналах класса «С». 42

43 Акт интеллектуальной смелости Когда P-значение очень мало, мы берем на себя смелость отклонить нулевую гипотезу (и принять альтернативную). Всякий раз, принимая решение отклонить или принять нулевую гипотезу, мы совершаем акт интеллектуальной смелости. И этот акт является внестатистическим. 43

44 Наираспространеннейший соблазн Квинтэссенцию традиционных (частотнических) заключений при проверке статистических гипотез принято интерпретировать так: чем меньше P-значение, тем весомее доводы против нулевой гипотезы H 0, которые предоставляют нам имеющиеся данные; тем больше у нас оснований сомневаться в H 0. Отсюда невольно (и вроде бы естественно) возникает соблазн интерпретировать P-значение как вероятность нулевой гипотезы. 44

45 Распространенное заблуждение P-значение не есть вероятность нулевой гипотезы ! Поскольку P-значение вычисляется при условии, что справедлива нулевая гипотеза H 0 : P val = Pr{T t набл. |H 0 }, то оно никак не может быть вероятностью нулевой гипотезы: P{t|H 0 } P{H 0 |t} 45

P(L|D) P(D|L) Если у субъекта смертельная неизлечимая болезнь, допустим, прионная губчатая энцефалопатия Болезнь Кройтцфельдта-Якоба (D), то вероятность летального исхода (L) очень велика, практически 100%: P(L|D) = 100% Но если перед нами труп, то вероятность того, что причиной смерти является именно эта болезнь очень мала: P(D|L) = = 0,0001% 46

Заблуждения относительно интерпретации значения P val Подробнее о том, чем не является значение P val, см. энциклопедическую статью: и недавнюю работу С. Гудмана, в которой перечислена «грязная дюжина» ошибочных интерпрертаций значения P val : Goodman S. A dirty dozen: Twelve P-value misconceptions // Semin. Hematol., Vol. 45. – P

48 Визуализация результатов проверки статистических гипотез с помощью доверительных интервалов (ДИ) для размера эффекта ДИ наряду со значением P val или вместо него 48

49 Использование доверительных интервалов (ДИ) для проверки нулевых гипотез Для проверки нулевой гипотезы о равенстве двух средних: H 0 : μ 1 = μ 2 или, что то же самое: δ 0 = μ 1 - μ 2 = 0 следует построить ДИ для разности средних δ = μ 1 - μ 2. Тогда, если вычисленный 100(1 – α)%-й ДИ не накрывает постулируемое этой гипотезой значение δ 0 = 0, то отличие оцениваемой эти интервалом неизвестной нам разности δ unkn от δ 0 = 0 можно признать статистически значимым на уровне значимости α, который выбирается исследователем заранее.

ДИ и статистическая значимость Неизвестное, оцениваемое данным интервалом значение δ unkn статистически не отличается от ожидаемого. Неизвестное, оцениваемое данным интервалом значение δ unkn статистически значимо меньше ожидаемого на уровне значимости α. Неизвестное, оцениваемое данным интервалом значение δ unkn статистически значимо превышает ожидаемое на уровне значимости α. Ожидаемое значение δ 100(1 – α)%-й ДИ для неизвестного значения δ unkn : 50

51 Гармонизация статистических доказательств и предсказаний 51

Международные рекомендации Редакции многих зарубежных биомедицинских журналов при подготовке к публикации научных статей рекомендуют авторам руководствоваться «Рекомендациями по проведению, представлению, редактированию и публикации научной работы в медицинских журналах». Эти рекомендации разрабатывает Международный комитет редакторов медицинских журналов (International Committee of Medical Journal Editors – ICMJE). Они регулярно пересматриваются, и последнее обновление датировано декабрем 2013 г.: На русский наиболее удачно переведена редакция 2005 г.: 52

Международные рекомендации, раздел «Статистика» Описывайте статистические методы настолько детально, чтобы осведомленный читатель, имеющий доступ к исходным данным, мог судить об их пригодности для данного исследования и проверить сообщаемые результаты. Когда только возможно, подвергайте полученные данные количественной оценке и представляйте их с соответствующими показателями ошибок измерения и неопределенности (например, с доверительными интервалами). Избегайте полагаться исключительно на статистическую проверку гипотез, например, на значения P, которые не в состоянии предоставлять важную информацию о размере эффекта и точности оценок. К этому следует добавить анализ мощности, предсказательные вероятности и предсказательные интервалы. 53

Francis Galton, 1901 "I have begun to think that no one ought to publish biometric results, without lodging a well-arranged and well-bound copy of his data in some place where it should be accessible, under reasonable restrictions, to those who desire to verify his work. «Я начинаю думать, что никто не должен публиковать биометрические результаты без представления хорошо организованной и хорошо переплетенной копии своих данных в некотором месте, где она будет доступна (при разумных ограничениях) тому, кто пожелает проверить его работу». Френсис Гальтон 54

Информативность показателей ТГТ - Теста Генерации Тромбина 54 больных ИБС и 40 человек без клинических проявлений ИБС (данные Г.А. Березовской) 55 d C – стандартизированный размер эффекта по Коуэну, P val – значение Р, BF 01 - бейзов фактор для сравнения «оддов» (шансов за/против) в пользу альтернативной гипотезы H 1 против нулевой гипотезы H 0, ДИ – доверительные интервалы, ПИ – предсказательные интервалы.

56 Случайная величина P* и ее значения P val P-значение есть наблюдаемое значение (реализация) соответствующей случайной величины Всякий раз мы наблюдаем одно из ее возможных значений. Когда H 0 верна, то P val имеет непрерывное равномерное распределение на отрезке [0; 1]. Его более строгое название: стандартное равномерное распределение 56

57 Отсюда следует, что, строго говоря, на основе всего лишь одного изолированного исследования нельзя делать определенные выводы. Любое научное исследование должно повторяться многократно, и должна исследоваться воспроизводимость результатов. 57

Воспроизводимость доверительных интервалов и значений P val Cumming, G. (2008). Replication and p intervals: p values predict the future only vaguely, but confidence intervals do much better // Perspectives on Psychological Science, – Vol. 3. – No. 4. – P Программа ESCI PPS p intervals лишь в 12 из 25 пар случайных независимых выборок отличия от μ diff = 0 статистически значимы на уровне α = 0,05, но в одной из них оцениваемое μ diff статистически значимо меньше μ diff = 10 58

80%-е ДИ для значений P val Cumming G. Replication and p intervals: p values predict the future only vaguely, but condence intervals do much better // Perspectives on Psychological Science, – Vol. 3. – No. 4. – P P obs 80%-й интервал для P val при повторениях 0,05От 8·10 -5 до 0,44 0,01От 6·10 -6 до 0,22 0,001От 2·10 -7 до 0,07 59

60 «Цена» значений P Значение P Верхняя граница 80%-го интервала для P val Нижняя граница для вероятности нулевой гипотезы P(H 0 ) Верхняя граница для вероятности воспроизведения Р repr 0,050,44> 30%< 50% 0,010,22> 10%< 73% 0,0010,07> 2%< 90% Для наглядности значения в таблице округлены до первой значащей цифры. Sellke T., Bayarri M.J., Berger J.O. Calibration of p values for testing precise null hypotheses. The American Statistician, Vol. 55, No. 1. (2001), pp Goodman S.N. A comment on replication, p-values and evidence // Statistics in Medicine, – Vol. 11. – P

«Гибкие» значения P val Таким образом, явно не следует слепо применять инструментарий процедур проверки значимости нулевой гипотезы и основывать свои выводы исключительно на получаемых значениях P val. Осмысленные выводы должны основываться на разумном взвешивании значений P val и на использовании дополнительной информации о других не менее важных показателях, таких как мощность, размер эффекта, количество наблюдений, о результатах предшествующих работ, предсказаниях действующей теории и т.п. 61

Прямая выгода Надо перестать судорожно цепляться за уровень значимости α = 0,05 (да и за α = 0,01 тоже) и некритично объявлять случаи его преодоления (P val < 0,05) статистически значимыми (и тем более «достоверными») событиями. Если мы сконцентрируемся на преодолении уровня α = 0,001, т.е. будем считать статистически значимыми P val < 0,001, то в итоге сможем сэкономить массу времени и средств и реже выявлять ложные неподтверждающиеся эффекты. 62

Диалог - Надо забыть о P < 0,05 (точнее о 0,001 < P < 0,05). - Тогда надо закрыть всю нашу науку. - Да, такую науку надо закрывать. 63

Значение и назначение P-значения 64

Критерии значимости – вид статистического колдовства и шаманства. Lambdin C. Significance tests as sorcery: Science is empiricalsignificance tests are not. Theory & Psychology, (1): 67 –

Campbell J. P. Editorial: Some remarks from the outgoing editor. Journal of Applied Psychology, : Значения Р подобны москитам. Они умудряются найти экологическую нишу повсюду, и никакие шлепки, отмахивания, расчесывания, или распылители не спасают от них. 66

Повторение – мать познания 67

Суета сует В статистических руководствах и в научных статьях преобладает «культ изолированного исследования». Часто считается, что если получен «статистически значимый» результат, то это исключает необходимость повторить исследование. Повторность часто рассматривается как нечто суетное и никчемное. 68

Излечися сам Единственный способ излечиться от синдрома статистической снисходительности и доверчивости – это многократно повторять эксперименты и изучать воспроизводимость наблюдаемых эффектов, которые при P val < 0,05 слишком часто могут оказаться ложными. 69

Джон Уайлдер Тьюки (John Wilder Tukey, ) Исследования должны быть как минимум двухэтапными. Первый этап – разведочное (пилотное) исследование. Второй этап – проверочное (порождающее гипотезы) исследование. Оно планируется на основе результатов разведочного исследования. 70

71 Гармонизация статистических доказательств и предсказаний 71

72 Статистическая значимость и размер эффекта Эффект (различие, связь, корреляция, риск, польза, ассоциация и т. п.) может быть статистически значимым, но его практическая (например, клиническая) ценность может оказаться ничтожной. «Статистически значимый» не означает «значительный», «практически важный», «ценный». Эффекты могут быть реальными, неслучайными, но практически пренебрежимо малыми. 72

73 Размер эффекта Вопрос о клинической (практической) ценности (важности) наблюдаемого Размера Эффекта является ключевым при интерпретации результатов биомедицинских исследований, таких как диагностические исследования, клинические испытания и т.п. Размер эффекта можно выражать в реальных единицах, а можно сделать его безразмерным – Стандартизированным. 73

74 Стандартизированный размер эффекта по Коуэну (Cohen) d C 74

Различающая способность стандартизированного размера эффекта по Коуэну, d C 75

76 Интерпретация стандартизированного размера эффекта d C Размер эффекта, d C Градация эффекта 0 – 0,2Ничтожный 0,2 – 0,5Малый 0,5 – 1,0Умеренный 1,0 – 2,0Большой 2,0 – 4,0Очень большой 4,0 - Исключительно большой 76

Бейзовская статистика: Альтернатива частотнической проверке значимости нулевой гипотезы 77

78 Бейзов фактор, BF Бейзов фактор BF принципиально отличается от значения Р val. Бейзов фактор не является вероятностью сам по себе, а является отношением вероятностей, и он может варьироваться от нуля до бесконечности: BF 01 = P(D obs |H 0 ) / P(D obs |H 1 ) BF 10 = P(D obs |H 1 ) / P(D obs |H 0 ) Это означает, что с помощью бейзова фактора проводится не однобокая проверка значимости лишь нулевой гипотезы, а сравниваются вероятности получить наблюдаемые данные при обеих гипотезах. Однако для этого надо иметь более полное представление об альтернативной гипотезе.

Интерпретация убедительности Бейзовых факторов, BF 10 и BF 01 BF 01 Свидетельство в пользу гипотезы Н 0 против гипотезы Н 1 >100Убедительное 30 – 100Очень сильное 10 – 30Сильное 3 – 10Умеренное (слабое) 1 – 3Пренебрежимо малое BF 10 Свидетельство в пользу гипотезы Н 1 против гипотезы Н 0 79

Джон Арбетнот (Арбатнот) - John Arbuthnot –

Количество крещенных в Лондоне за 82 года Год М Д > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > 2746 Год М Д > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > > 7302 Всего > Общая сумма

Сравнение частотнических и бейзовских результатов Проверка однородности (независимости) данных Арбетнота: P val BF 01 = 8· C точки зрения частотнического подхода данные Арбетнота статистически высоко значимо неоднородны. С точки зрения бейзовского подхода вывод диаметрально противоположный: в 8· раз более правдоподобно получить эти данные при условии их однородности (H 0 ), чем при условии их неоднородности (H 1 ). Или: апостериорные шансы (одды) в пользу нулевой гипотезы против альтернативной в 8· выше их апостериорных шансов (оддов). 82

83 Статистические предсказания и воспроизводимость 83

Определение угла наклона вертлужного компонента 84

Короб с усами. Сравнение групп операций с направителем и без него (И.И. Шубняков и др.). Программа Instat n 1 = 390; n 2 = 300, t = 3,56; P val = 0,00083; ES = 0,35 1,53 2,72 ; d C = 0,11 0,26 0,40

Программа Bayes Factor Calculator BF 01 = 0,065 BF 10 = 1/BF 01 = 15,3 Примерно в 15 раз более правдоподобно получить наблюдаемое различие при условии, что верна альтернативная гипотеза H 1, чем при условии, что справедлива нулевая гипотеза H 0 Такое свидетельство в пользу H 1 против H 0 можно интерпретировать как сильное. 86

Информативность показателей ТГТ - Теста Генерации Тромбина 54 больных ИБС и 40 человек без клинических проявлений ИБС (данные Г.А. Березовской) 87 d C – стандартизированный размер эффекта по Коуэну, P val – значение Р, BF 01 - бейзов фактор для сравнения «оддов» (шансов за/против) в пользу альтернативной гипотезы H 1 против нулевой гипотезы H 0, ДИ – доверительные интервалы, ПИ – предсказательные интервалы.

Бейзовский и частотнический (ортодоксальный, классический) подходы носят взаимодополнительный (комплементарный) характер и совместно обеспечивают значительно лучшее понимание статистических проблем, чем каждый из них в отдельности (Линдли). Правильная оценка положения дел в статистической науке может быть получена только в результате сопоставления классического и бейзовского подходов к разнообразным статистическим проблемам, выяснения того, что делает каждый из подходов и насколько хорошо он это делает (Анскомб). 88

89 Lesaffre E., Lawson A. Bayesian Biostatistics. Bayesian Biostatistics Wiley. 534 p. Broemeling L.D. Bayesian Biostatistics and Diagnostic Medicine CRC Press, 216 p.

90 Kruschke J. Doing Bayesian Data Analysis Academic Press, 672 p.

91 Downey A.B. Think Bayes: Bayesian Statistics Made Simple. Version 1.0.1, Green Tea Press: Needham, Massachusetts, 195 p. Albert J. Bayesian Computation with R. Series: Use R! 2nd ed. 2009, Springer, 299 p.

Что делать 1. Не знаю как, но надо добиться, чтобы биостатистика входила в Образовательные стандарты (ФГОС) для медвузов. 2. Надо организовывать курсы по подготовке специалистов по биостатистике. 3. Хорошо бы организовать издание двух журналов: «Статистическое образование» и «Журнал научных дискуссий и критики». 92

Что же делать 4. Надо настоятельно рекомендовать редакторам биомедицинских журналов ввести требования к описанию статистики в Инструкции для авторов. 5. Надо обязать рецензентов перепроверять результаты статистического анализа в статьях, представляемых к публикации. 6. Надо обязать авторов передавать исходные данные в электронные архивы журналов, либо предоставлять их по запросу. 93

Один из самых обычных и ведущих к самым большим бедствиям соблазнов есть соблазн словами: «Все так делают». Л.Н.Толстой 94

Михаил Ефимович Лобашев ( – ) Можете заниматься в науке чем угодно, только не забывайте о последствиях и об ответственности. 95

Литература Глотов Н.В., Животовский Л.А., Хованов Н.В., Хромов-Борисов Н.Н. Биометрия, Л.: Изд-во ЛГУ, – 264 с. Хромов-Борисов Н.Н. Биометрические аспекты популяционнной генетики. Новые генетические механизмы и их роль в генетико- популяционных процессах. Список рекомендуемой литературы. / Л.З. Кайданов, Генетика популяций, Высшая школа, М., 1996, с Хромов-Борисов Н.Н. Синдром статистической снисходительности или значение и назначение P-значения // г. 96

Хромов-Борисов Н.Н. Современное общедоступное программное обеспечение статистического анализа в молекулярной медицине и генетике. Мастер-класс // Мультидисциплинарные аспекты молекулярной медицины: сборник материалов I Международного форума «Молекулярная медицина – новая модель здравоохранения XXI века: технологии, экономика, образование» июня 2013 года. – СПб.: изд-во СПбГЭУ – С Рубанович А.В., Хромов-Борисов Н.Н. Воспроизводимость и предсказательная ценность результатов в генетике предрасположенностей // Мультидисциплинарные аспекты молекулярной медицины: сборник материалов I Международного форума «Молекулярная медицина – новая модель здравоохранения XXI века: технологии, экономика, образование» июня 2013 года. – СПб.: изд-во СПбГЭУ – С

Хромов-Борисов Н.Н., Рубанович А.В. Эволюционная медицинская геномика // Мультидисциплинарные аспекты молекулярной медицины: сборник материалов I Международного форума «Молекулярная медицина – новая модель здравоохранения XXI века: технологии, экономика, образование» июня 2013 года. – СПб.: изд-во СПбГЭУ, – С Обеснюк В.Ф., Хромов-Борисов Н.Н. Интервальные оценки показателей сравнительного медико-биологического исследования // Актуальные проблемы современной науки, – Т. 2. – 1. – С Рубанович А.В., Хромов-Борисов Н.Н. Теоретический анализ показателей предсказательной эффективности бинарных генетических тестов. Экол. генетика, – Т. 11. – С

Тишков А.В., Хромов-Борисов Н.Н., Комашня А.В., и др. Статистический анализ таблиц 2х2 в диагностических исследованиях. СПб.: Изд-во СПбГМУ, – 20 с. Хромов-Борисов Н.Н., Рубанович А.В. Статистические аспекты генетики предрасположенностей // Иммунофизиология: Аутоиммунитет в Норме и Патологии, Москва, 1-3 Октября, – C Хромов-Борисов Н.Н., Рубанович А.В. Генетика предрасположенностей – разбитые мечты и утраченные грёзы // Иммунофизиология: Аутоиммунитет в Норме и Патологии, Москва, 1-3 Октября, – C

Сельков С.А., Королева Л.И., Тишков А.В., Аникин В.Б., Хромов- Борисов Н.Н. Применение современных статистических методов для оценки взаимосвязи интерферонового статуса здорового новорожденного и его матери // Инфекция и иммунитет, – Т. 1. – 4. – С. 331–340. Тишков А.В., Хромов-Борисов Н.Н., Комашня А.В., и др. Статистический анализ таблиц 2х2 в диагностических исследованиях. СПб.: Изд-во СПбГМУ, с. Рубанович А.В., Хромов-Борисов Н.Н. Теоретический анализ показателей предсказательной эффективности бинарных генетических тестов // Экол. генетика, – Т. 11. – С

Компьютерная программа: Хромов-Борисов Н.Н., Тишков А.В., Комашня А.В., Марченкова Ф.Ю., Семенова Е.М. Статистический анализ клинических исследований: таблица 2х2. Версия 1.0. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ июля 2012 г. 101

Спасибо за внимание! Слайды доступны для всех Никита Николаевич Хромов-Борисов Кафедра физики, математики и информатики ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (Теле2); (Мегафон) 102