Острый миелоидный лейкоз Подготовила: Студентка 5 курса 2 мед. фак. Абибуллаева Зарема

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ, острый нелимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз) это злокачественная опухоль миелоидного ростка крови, при которой быстро размножаются изменённые белые кровяные клетки. Накапливаясь в костном мозге, они подавляют рост нормальных клеток крови.

Классификация острого миелоидного лейкоза по системе Всемирной системы здравоохранения Система классификации острого миелоидного лейкоза ВОЗ разработана с учётом системы ФАБ и имеет целью более эффективное клиническое применение и учитывает наиболее прогностически значимые признаки заболевания. Каждый из видов (категорий) ОМЛ по классификации ВОЗ включает в себя несколько подвидов (подкатегорий) описательного характера, представляющих интерес для гематологов и онкологов; однако, бо́льшая часть клинически важной информации в классификации ВОЗ взаимосвязана через распределение по перечисленным ниже подвидам.

ОМЛ с характерными генетическими изменениями Включает:ОМЛ с транслокациями между хромосомой 8 и 21 [t(8;21)] (МКБ-О 9896/3); ОМЛ инверсиями в хромосоме 16 [inv(16)] (МКБ-О 9871/3); ОМЛ с транслокациями между хромосомой 15 и 17 [t(15;17)] (МКБ-О 9866/3); У больных с таким подвидом ОМЛ обычно высок уровень ремиссий и прогноз лучше сравнительно с ОМЛ других подвидов. ОМЛ с дисплазией нескольких ростков Этот подвид включает больных с предшествующим миелодиспластическим синдромом (МДС) или миелопролиферативной болезнью (МПБ), которые переходят в ОМЛ. Этот подвид ОМЛ чаще встречается у пожилых людей и отличается неблагоприятным прогнозом. ОМЛ и МДС, связанные с предыдущим лечением Этот подвид ОМЛ включает больных, получавших химиолечение и/или лучевое лечение, после которых возник ОМЛ или МДС. При этих лейкозах могут быть характерные изменения в хромосомах, прогноз при них часто бывает хуже. ОМД не подпадающие под признаки перечисленных подвидов.Включает подвиды ОМЛ, не входящие в перечисленные выше.

Франко-американско-британская классификация Франко-американско-британская классификационная (ФАБ) система разделяет ОМЛ на 8 подвидов, от М0 по M7, основываясь на типах клеток предшественниц лейкоцитов, и на степени зрелости изменённых клеток. Определение злокачественных клеток проводят на основании внешних признаков при световой микроскопии и/или цитогенетически, выявляя лежащие в основе отклонений изменения в хромосомах. У разных подвидов ОМЛ разные прогноз и ответ на лечение. Несмотря на преимущества классификации ВОЗ, система ФАБ до сих пор широко применяется. По ФАБ существует восемь подтипов ОМЛ.

M0 минимально-дифференцированный острый миелобластный лейкоз M1острый миелобластный лейкоз без созревания M2острый миелобластный лейкоз с созреванием гранулоцитовt(8;21)(q22;q22),t(6;9) M3промиелоцитарный, или острый промиелоцитарный лейкоз(ОПЛ)t(15;17)M4острый миеломоноцитарный лейкозinv(16)(p13q22),del(16q) M4eoмиеломоноцитарный сочетанный с эозинофилией костного мозгаinv(16),t(16;16) M5острый монобластный лейкоз(M5a) или острый моноцитарный лейкоз (M5b) (M5b)del (11q), t(9;11), t(11;19) M6острые эритроидные лейкозы, включая эритроцитарный лейкоз (M6a) и очень редкий чистый эритроидный лейкоз (M6b) M7острый мегакариобластный лейкозt(1;22)M8острый базофильный лейкоз

Проявления острого миелолейкоза Бо́льшая часть симптомов ОМЛ вызывается замещением нормальных клеток крови лейкозными клетками. Недостаточное образование лейкоцитов обусловливает высокую восприимчивость больного к инфекциям несмотря на то, что лейкемические клетки происходят от предшественников лейкоцитов, способность противостоять инфектам у них отсутствует. Снижение количества красных кровяных телец (анемия) может вызывать усталость, бледность, и одышку. Недостаток тромбоцитов может привести к легкой повреждаемости кожи и повышенной кровоточивости.

Ранние признаки ОМЛ часто неопределённы и неспецифичны, и могут походить на признаки гриппа или других распространённых болезней. Вот некоторые общие симптомы ОМЛ: лихорадка,усталость, потеря веса или снижение аппетита, одышка, анемия, повышенная повреждаемость кожи и слизистых оболочек и кровоточивость, петехии(плоские, размером с булавочную головку пятнышки внутри кожи на месте кровоизлияний), гематомы, боль в костях и суставах, и стойкие или частые инфекции. При ОМЛ может быть увеличение селезёнкино обычно оно незначительно ибессимптомно. Увеличение лимфоузлов при ОМЛ случается нечасто, в отличие отострого лимфобластного лейкоза. В 10 % случаев развиваются изменения кожи в видекожного лейкоза. Изредка при ОМЛ возникает Синдром Свита, он жепаранеопластический синдром воспаление кожи вокруг поражённых хлоромой участков.

У некоторых больных ОМЛ появляется припухлость дёсен из-за инфильтрации тканей лейкозными клетками. Изредка первым признаком лейкоза оказывается хлорома плотная лейкемическая масса за пределами костного мозга. Иногда заболевание протекает бессимптомно, и лейкоз выявляется общим анализом крови в ходе профилактического осмотра.

Причины : Воздействие химических веществ Ионизирующее излучение Генетические факторы

Диагностика Изменения соотношения клеточных элементов в общем анализе крови первое, что наводит на мысль о возможности ОМЛ. Наиболее частым оказывается лейкоцитоз- повышение общего количества лейкоцитов, иногда с появлением бластных (незрелых) форм, но бывает так, что ОМЛ проявляется изолированным снижением тромбоцитов, эритроцитов, а количество лейкоцитов может оказаться даже сниженным (лейкопения).Предварительный диагноз ОМЛ может быть определён в случае выявления в мазках периферической крови бластных форм лейкоцитов, но для окончательного диагноза должны быть выявлены соответствующие изменения в анализе аспирационного биоптата костного мозга.

Костный мозг и кровь исследуют световым микроскопированием и поточной цитометриейдля установления диагноза и дифференцирования ОМЛ от других лейкозов, например, подострого лимфобластного лейкоза, а также для уточнения подтипа ОМЛ. Образец крови или костного мозга обычно проверяют на присутствие хромосомныхтранслокацийобычными цитогененитчески ми способами, или способом флуоресцентной гибридизации in situ. Генетические исследования проводят и для выявления характерных мутаций, которые могут влиять на исход заболевания например, в FLT3, в нуклеоплазмине, или в KIT. Цитохимические красители для мазков крови и костного мозга оказываются очень полезными для дифференциальной диагностики ОМЛ и ОЛЛ, а также для выделения подтипов ОМЛ. Сочетание миелопероксидазы или красителя Суданский чёрный и неспцифического эстеразного красителя обеспечивает получение нужной информации в большинстве случаев. Реакции миелопероксидазы или Суданского чёрного оказываются самыми полезными для установления диагноза ОМЛ и его дифференцирования от ОЛЛ. Неспецифический краситель эстеразы используется для моноцитаронй составляющей острых миелолейкозов и для дифференцирования от незрелой формы монобластного лейкоза от ОЛЛ. [

Диагноз и классификация ОМЛ может оказаться непростой задачей, этим должен должен заниматься квалифицированный гематопатолог или гематолог. В явных случаях наличие некоторых характерный морфологических признаков, таких, как тельца Ауэра, или специфических для АМЛ результаты поточной цитометрии дают возможность надёжно отделять ОМЛ от других лейкозов; однако при отсутствии таких явных признаков диагностика существенно осложняется. В соответствии с широко используемыми критериями классификации ВОЗ диагноз ОМЛ устанавливаетсяв том случае, если доказано если в крови и\или костном мозге более 20 % клеток представлены миелобластами. ОМЛ следует тщательно дифференцировать от так называемых прелейкозных состояний, в частности, от миелодиспластического синдрома или миелопролиферативного синдрома, которые лечатся по разному. Поскольку острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ), требуя уникального способа лечения очень хорошо ему поддаётся, очень важно быстро подтвердить или отвергнуть этот подвид лейкоза. Для этого част о используют флюоресцентную гибридизацию in situ, выполненную на крови или костном мозге, поскольку ею легко выявляется хромосомная транслокация (t[15;17]) специфичная для ОПЛ.

Лечение Лечение ОМЛ состоит в основном из химиотерапии, и делится на два этапа: индукция и постремиссионное лечение(или консолидация). Цель индукционной терапии является достижение полной ремиссии за счет уменьшения количества лейкозных клеток до не обнаруживаемого уровня; цель консолидирующей терапии заключается в ликвидации остаточных, не обнаруживаемых современными методами остатками болезни и излечение.

Индукция Для всех подтипов ОМЛ за исключением M3 по классификации ФАБ, обычно используют индукционную химиотерапию цитарабином и антрациклиновым антибиотиком(например,даунорубицином или идарубицином.Этот способ индукционной химиотерапии известен под названием «7+3» из-за того, что цитарабин вводят внутривенно капельно семь дней подряд, а затем три дня подряд (однократной внутривенной инъекцией) вводят антрациклиновый антибиотик. При таком способе лечения ремиссия наступает почти у 70 % больных ОМЛ.Могут применяться и другие способы индукционного лечения, включая монотерапию высокими дозами цитарабина, или препаратами, находящимися на стадии исследования.Вследствие токсического воздействия лечения, в том числе подавления миелоидного ростка и повышения вероятности инфекционных осложнений очень старым больным индукционная химиотерапия не предлагается, и назначается менее интенсивное паллиативное лечение химиопрепаратами. Подвид ОМЛ M3, также известный под названием острый промиелоцитарный лейкоз, почти во всех случаях лечится препаратом ПТРК в дополнение к индукционной терапии.При лечении острого промиелоцитарного лейкоза нужно учитывать возможность развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания вследствие поступления содержимого гранул промиелоцитов в периферическую кровь. Лечение острого промиелоцитарного лейкоза исключительно эффективно, это достоверно доказано множеством документированных случаев лечения.

Целью индукционного этапа лечения является достижение полной ремиссии. Полная ремиссия не означает, что заболевание полностью вылечено. Скорее, состояние полной ремиссии говорит о невозможности обнаружить болезнь существующими способами диагностики.Полная ремиссия достигается у % взрослых больных с впервые выявленным ОМЛ, разница зависит от прогностических факторов, о которых сказано выше.Длительность ремиссии зависит от прогностических качеств исходного лейкоза. В основном, все случаи ремиссии без дополнительного, консолидирующего лечения закачиваются рецидивом

Консолидационное лечение Даже после достижения полной ремиссии вероятно, немногие лейкозные клетки всё же выживают. Их так мало, что обнаружить их пока невозможно. В случае не проведенияпослеремиссионного, или консолидационного лечения почти у всех больных в конце концов возникает рецидив.Поэтому для того, чтобы избавиться от неопределимых больных клеток и предотвратить рецидив то есть, достичь полного излечения, нужна дополнительная терапия. Вид лечения после достижения ремиссии определяется индивидуально в зависимости от прогностических факторов и общего состояния здоровья больного. При прогностически благоприятных подвидах лейкозов (например, при inv(16), t(8;21) и t(15;17) обычно назначают 3-5 дополнительных курса интенсивной химиотерапии, известной как консолидационное лечение. Больным с высоким риском рецидива (например, при наличии цитогенетических изменений, сопутствующего миелодиспластического синдрома, или при ОМЛ, связанном с предшествующим лечением обычно рекомендуется транплантация аллогенных стволовых клеток гемопоэтического ряда, если позволяет общее состояние и есть подходящий донор.При ОМЛ со средней вероятностью рецидива (при нормальных цитогенетических показателях или с такими цитогенетическими изменениями, которые не попадают в группы риска)вопрос консолидационного лечения не столь ясен и определяется рядом специфических показателей возрастом больного, общим состоянием его здоровья, системой ценностей, и наконец, наличием донора подходящих стволовых клеток. Тем больным, которым пересадка стволовых клеток после консолидационного лечения не показана, проводят иммунотерапию комбинацией гистамина гидрохлорида и пролейкина Такое лечение позволяет снизить вероятность рецидива на 14 %, удлиняя ремиссию на 50 %. Таким образом, стандартной терапией ОМЛ признаны высокоинтенсивная химиотерапия (ВХТ) и трансплантация костного мозга..

Однако результаты лечения, несмотря на относительно высокие ответы у молодых, остаются неудовлетворительными у лиц старше 65 лет (30-50%) связанные с ранней летальностью (10%) и непродолжительностью ремиссии. Больше половины с ОМЛ – это больные старшего возраста и/или со значимой сопутствующей патологией, которые, как правило, не могут получать высокотоксичные схемы химиотерапии, поэтому для их терапии применяют низкие дозы цитарабина цитарабина и поддерживающее лечение:антибиотики и гемотрансфузии. С 2010 года в США для лечения ОМЛ рекомендовано применять гипометилирующие агенты (5-азацитидин, децитабин) у пациентов, которые не подходят для трансплантации костногомозговых клеток/интенсивной химиотерапии.В процессе метилирования ДНК ипометилирующие агенты ковалентно связываются с ДНК-метилтрансферазой, что приводит к реактивации генов, после чего восстанавливается дифференцировка гемопоэтических клеток-предшественников и нормальное кроветворение. 5- азацитидин обладает двойным механизмом действия. Он встраивается не только в молекулу ДНК, но и в молекулу РНК. Тем самым 5- азацитидин понижает количество РНК в клетках, что приводит к цитостатическому эффекту вне зависимости от клеточной фазы. На основании результатов исследования 3 фазы AZA международное, мультицентровое, контролируемое исследование в параллельных группах, в котором пациенты МДС высокого риска/ОМЛ (ВОЗ критерии) сравнивались со стандартно используемой терапией (сопроводительная терапия, интенсивная химиотерапия, низкие дозы цитарабина), азацитидин был зарегистрирован, в том числе и в РФ, для лечения этих групп больных. Было показано, что азацитидин в 2,5 раза увеличивает общую выживаемость пациентов с ОМЛ (критерии ВОЗ).

Рецидив ОМЛ При рецидиве ОМЛ единственным испытанным способом лечения, который может оказаться действенным, оказывается пересадка стволовых клеток при условии, если она ещё не применялась. При рецидиве ОМЛ больным, которым не планируется пересадка стволовых гемопоэтических клеток, или в случае рецидива после пересадки стволовых клеток можно предложить лечение в рамках клинического испытания, поскольку выбор среди обычных способов лечения весьма ограничен. В настоящее время проходит клинические испытания цитостатическое вещество клофарабин, также испытываются различные способы прицельной терапии с использованием ингибиторов фарнезилтрансферазы децитабина и ингибиторов белка множественной лекарственной устойчивости ингибиторы гистондеацетилазы цитарабина, блокаторы ангиогенеза, аналоги дезоксиаденозина. Иногда ограниченное количество методов терапии рецидивов ОМЛ вынуждает обращаться к паллиативному лечению. После клинических испытаний триоксида мышьяка Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратовСША одобрило его применение в качестве паллиативного средства лечения рецидивирующего острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ). Также как и ПТРК триоксид мышьяка неэффективен при других подвидах ОМЛ. В 2000 году в США для лечения рецидивов ОМЛ у больных старше 60-ти лет, которых нельзя лечить высокими дозами химиопрепаратов, было разрешено применятьгемтузумаб озогамицин, препарат, в котором, как предполагалось, цитотоксическое вещество противоопухолевый антибиотик калихимицин связан смоноклональным антителом, обеспечивающим доставку антибиотика точно в лейкозную клетку.В настоящее время данный препарат снят с производства, т.к. в результате исследований было выявлено отсутствие разницы у пациентов принимавших и не принимавших милотарг

Прогноз Благоприятный исход :t(8;21), t(15;17), inv(16),70 % -5 летняя выживаемость,33 % - частота рецидивов. Удовлетворительный.Не выявлено, +8, +21, +22, del(7q), del(9q), нарушения 11q23, все остальные структурные или численные изменения;48 % 5 летняя выживаемость,50 %- частота рецидивов Неблагоприятный5, 7, del(5q), нарушения 3q, комбинированные цитогенетические нарушения,15 %- 5 летняя выживаемость, 78 %- частота рецидивов