Лекция 5 ЗНАЧЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМА ДЛЯ КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ

Генетический полиморфизм Более 99% генов людей практически одинаковы. Относительно небольшое различие в генах любого из нас имеет принципиальное значение, поскольку определяет нашу индивидуальность. Облик каждого человека неповторим, так же как и то, что все мы имеем характерные особенности организма, которые касаются обмена веществ, усвоения пищи и медикаментов, реакции на факторы окружающей среды, стрессы, физические нагрузки и т.д. Генетический полиморфизм - генетическое разнообразие, разная вариация генов (poly – много, morpho – форма). Наличием полиморфизма генов объясняются нарушения структуры и свойств тех белков, которые вырабатываются в организме, т.е. изменения в протеоме.

Генетический полиморфизм Генетический полиморфизм может быть обусловлен: -заменой нуклеотидов, - дупликацией, -вставками, -выпадениями, -нуклеотидными повторами. Генетический полиморфизм может носить количественный или качественный характер. Некоторые из полиморфизмов встречаются довольно часто, другие – очень редко.

Однонуклеотидная замена Однонуклеотидный полиморфизм англ. Single nucleotide polymorphism, SNP) отличия последовательности ДНК размером в один нуклеотид (A, T, G или C) в геноме представителей одного вида или между гомологичными участками гомологичных хромосом индивида. Две последовательности ДНК AAGCCTA и AAGCTTA отличаются на один нуклеотид. В таком случае, говорят о существовании двух аллелей: C и T. SNP возникают в результате точечных мутаций

Именно ОНП особенно важен для молекулярной диагностики болезней. Генетически каждый человек обладает уникальной последовательностью нуклеотидов, которых около 3 миллиардов пар в хромосомах. Геном каждого человека содержит порядка генов. Мутации или изменения в любом из этих генов могут привести к болезни, инвалидности или сократить срок жизни. Эти мутации могут передаваться от одного поколения другому так же, как унаследованные рыжие волосы матери или карие глаза отца. Мутации в некоторых случаях могут произойти спонтанно, в результате отрицательного воздействия физических (например, различные виды излучения, радиация, и т.п.), химических (канцерогены, окислительный стресс и т.п.) или биологических (вирусы) факторов окружающей среды. Эти генетические различия вносят важный вклад в индивидуальные особенности развития защитных реакций и предрасположенность к целому ряду заболеваний.

Генетический полиморфизм Изменения функции при генетическом полиморфизме могут быть: выгодными для организма, нейтральными или слабо отрицательными, отрицательными, выгодными в определенной среде и отрицательными в другой. В общечеловеческой популяции полиморфизмы встречаются с частотой свыше 1–2%. Классическим примером полиморфизма генов являются 4 группы крови.

Особенности спектров генетических полиморфизмов в зависимости от географических условий, диеты, расовой (этнической) принадлежности результат действия естественного отбора. При определенных условиях некоторые генетические полиморфизмы могут либо предрасполагать, либо препятствовать проявлению различных заболеваний. Гены, аллельные варианты которых при наличии определенных условий предрасполагают к определенным заболеваниям, получили название генов предрасположенности.

Мутации и генетический полиморфизм - Мутация - количественные и качественные изменения в структуре ДНК организма. - Если мутации происходят в половых клетках, то такие изменения (и их последствия) наследуются. - Среди людей генетические мутации возникают с частотой менее 1– 2%. - Мутации либо несовместимы с жизнью, либо ведут к неэффективному функционированию генома и развитию патологии – заболевания. Однако принципиальное отличие мутации от полиморфизма генов заключается не в их распространенности, а в последствиях изменения ДНК.

Полиморфизмы приводят к тому, что организм становится предрасположенным к развитию одних заболеваний и резистентным к возникновению других. Полиморфизмы гена не позволяют определить время появления той или иной болезни, но по ним можно выявить индивидуальный риск подверженности заболеваниям и негативным факторам окружающей среды, особенности обмена веществ, метаболизма лекарств, поведения.

Знание генетического полиморфизма генов предрасположенности к ряду заболеваний не означает, что данные патологические состояния обязательно разовьются. Здоровье определяется не только набором генов, но и их взаимодействием с внешней (для них) средой: биологической – нерациональное питание и дисбаланс питательных компонентов, потребление алкоголя, токсикомания, сигаретный дым, выхлопные газы, загрязнение атмосферы, питьевой воды, нерегулярный сон, различные инфекции, гормональный дисбаланс; психологической – климат в семье, на работе, наличие/отсутствие друзей и т.д.; электромагнитной – компьютер, мобильный и радиотелефоны, СВЧ-печь, телевизор и другая бытовая техника, проходящая рядом с домом высоковольтная линия электросети и т.д.

Персонифицированная медицина Выявление генетического полиморфизма и изучение возможностей целенаправленного влияния на экспрессию (работу) генов с целью эффективной профилактики заболеваний, продления жизни человека и улучшения ее качества - предмет исследований особого направления в медицине – новой генетики – персонифицированной медицины. Это направление существенно отличается от так называемой старой генетики, в компетенции которой находятся исследование и диагностика, в том числе пренатальная, тяжелых наследственных заболеваний. Задачи новой генетики – изучение генетических причин мультифакториальных полигенных патологий и персонифицированный подход к профилактике, лечению и реабилитации на ранних стадиях развития мультифакториальных заболеваний.

Персонифицированная медицина Направления новой генетики: -протеомика (функциональная генетика), -фармакогенетика (особенности фармакодинамики лекарств у конкретного человека), -внутри генетика (индивидуальные особенности усвоения и переносимости компонентов пищи), -токсико генетика, - экогенетика - (генетические аспекты взаимодействия организмов, а также изменения организмов под воздействием экологических факторов) - иммуногенетика (индивидуальные особенности иммунного ответа), - психогенетика (рассматривает в том числе и вопросы стрессоустойчивости). Основной принцип новой генетики – геном изменить невозможно, однако можно изменить экспрессию, работу генов, целенаправленно воздействуя на их окружение. Новая генетика – генетика взаимодействий.

Активно изучаемые полиморфизмы: Полиморфизм генов, кодирующих β2 адренорецептор Полиморфизм генов, кодирующих ангиотензин- превращающий фермент (АПФ) Полиморфизм генов, кодирующих В2-брадикининовый рецептор Полиморфизм генов, кодирующих ионные каналы

Адренорецепторы - класс рецепторов, сопряженных с G-белками и активируемых катехоламинами, к которым относятся адреналин, норадреналин, синтетические аналоги катехоламинов и опосредуют их физиологическое и фармакологическое действие. Адренорецепторы присутствуют во всех органах, тканях и клетках. Они участвуют в регуляции обмена веществ, секреции, мышечного сокращения, артериального давления. Различают, по меньшей мере, 4 группы рецепторов, которые несколько отличаются по опосредуемым эффектам, локализации, а так же сродству к различным веществам: альфа-1, альфа-2, бета-1 и бета-2 адренорецепторы. Адреналин и норадреналин действуют на разные подтипы адренорецепторов неодинаково, поэтому их эффекты тоже немного отличаются. Например, норадреналин по сравнению с адреналином сильнее суживает сосуды и вызывает больший подъем артериального давления.

Стимуляторы рецепторов называются также миметиками (греч. mimētikos - подражающий) и агонистами (лат. agon - борьба). Например: адреномиметики, агонисты β2- адренорецепторов. Блокаторы рецепторов называются антагонистами (греч. anti - против). Реже - (...)листиками (от греч. lysis - растворение). Например: холиноблокаторы также называются холинолистиками, блокаторы кальциевых каналов (БКК) называются антагонистами кальция.

Стимуляция альфа-адренорецепторов приводит к сокращению гладких мышц сосудов, бронхов, сфинктера мочевого пузыря и расслаблению гладких мышц кишечника. Стимуляция бета-адренорецепторов приводит к расслаблению гладких мышц сосудов, бронхов и матки, цилиарных мышц, увеличению частоты и силы сердечных сокращений.

Показания к анализу Бронхиальная астма, ночная астма, ожирение, метаболический синдром, вазоспастическая стенокардия, артериальная гипертензия. Атопия, гиперактивность бронхов, наследственность. Взаимодействие с бытовыми аллергенами (клещи домашней пыли), с грибковыми аллергенами.

В медицине используется большое количество препаратов, влияющих на адренорецепторы На α-адренорецепторы действуют: альфа 1-адреномиметики: ксилометазолин, нафазолин, оксиметазолин применяются местно в нос для лечения насморка и заложенности носа, суживают сосуды, оказывают противоотечный эффект. альфа 1-адреноблокаторы: препараты для лечения артериальной гипертензии и урологических проблем. альфа 2-адреномиметики: препараты центрального действия для лечения артериальной гипертензии (клофелин и др.). альфа 2-адреноблокаторы: йохимбин (стимулятор потенции).

на β-адренорецепторы действуют: β1-адреномиметики: добутамин, ибопамин. Это стимуляторы сердечной деятельности при острой сердечной недостаточности (например, при инфаркте миокарда). β1-адреноблокаторы: лечение артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности. β2-адреномиметики: сальбутамол, фенотерол, тербуталин, арутерол и др. Используются для расширения бронхов при бронхоспазме и бронхиальной астме.

Хорошо изучена мутация гена β2 адренорецептора, результатом которой является замена в аминокислотной последовательности рецептора в 16 положении аргинина на глицин (мутация ARG16GLY). Полиморфизм гена ADRB2, кодирующего β2 адренорецептор может быть фактором предрасположенности к ряду заболеваний и оказывать влияние на эффективность и безопасность терапии β2- агонистами.

Полиморфизмы гена β2 адренорецепторов способны снижать действие β2- адреностимуляторов у больных с бронхиальной астмой. При применении, например, сальбутамола (агониста β2 адренорецептора) для устранения бронхоспазма у лиц, имеющих эту мутацию, сильно снижен бронхолитический эффект. Причем, ответ на ингаляцию сальбутамола у гетерозигот ARG /GLY и гомозигот GLY /GLY в положении 16 значительно ниже, чем у гомозигот ARG / ARG. Молодые пациенты с бронхиальной астмой с генотипом 16 ARG / ARG имеют по сравнению с пациентами с генотипом 16 GLY /GLY в 2 раза более высокий тип обострений. Распространенность гомозигот по этой мутации высокая и достигает в европейской популяции 40%, поэтому терапия бронхиальной астмы у таких пациентов серьезная проблема. Генотип Arg/Arg может выявлять пациентов с риском развития побочных эффектов регулярной терапии бета-агонистами, а сами пациенты могут быть кандидатами для альтернативной терапии Для таких пациентов необходимы препараты агонисты β2 адренорецепторов пролонгированного действия (сальметерол, формотерол), т.к. мутация гена β2 адренорецептора ARG16GLY на них не действует.

β2-адреномиметики широко применяются также в акушерстве для пациенток с угрозой прерывания беременности. Данная проблема является одной из наиболее сложной и социально значимой в современном акушерстве. Самопроизвольными абортами заканчивается % беременностей. Преждевременные роды осложняют 6-10% всех беременностей и составляют 75% в структуре перинатальной смертности. Беременным назначают β2-адреностимуляторы, если угроза прерывания беременности возникает после 20-й недели и сохраняется до 36. Поэтому определение полиморфизма гена ADRB2, кодирующего β2 адренорецепторы необходимо для определения эффективности и безопасности β2-адреностимуляторов. Изучена ассоциация полиморфного маркера ARG16GLY гена ADRB2 с эффективностью и безопасностью гексопроналином у беременных с преждевременной родовой деятельностью. Показано, что у женщин с генотипом ARG / ARG в положении 16 наблюдается пролонгирование беременности, по сравнению с гомо- или гетерозиготными носительницами GLY в этом кодоне. В этой же группе были лучше и перинатальные исходы.

Kristina Bengtsson et al. изучали взаимосвязь полиморфизма Arg16Gly гена ADRB2 с риском развития гипертонии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и без диабета. В работе приняли участие 291 пациент с артериальной гипертензией без сахарного диабета, 124 пациента с гипертензией и сахарным диабетом 2 типа и 265 здоровых доноров. Ученые показали, что генотип Arg16/Arg16 увеличивает риск развития гипертензии только у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, причем для худощавых пациентов (индекс массы тела менее 27 кг/м 2) он становится ещё больше. Распространенность мутации в европейской популяции до 50%.

Полиморфизм генов, кодирующих ангиотензин- превращающий фермент (АПФ) АПФ циркулирующий во внеклеточном пространстве фермент (экзопептидаза) ренин- ангиотензивной системы, под действием которого происходит образование ангиотензина II – наиболее активного сосудосуживающего пептида и деградация брадикинина - важного сосудорасширяющего фактора. АПФ один из ключевых элементов системы регуляции давления. Он является мишенью целого класса антигипертензивных средств ингибиторов АПФ. Имеется два изофермента АПФ соматический, обнаруживаемый во многих органах и тканях, и герминальный, присутствующий только в сперме.

Артериальная гипертония (АГ) остается наиболее распространенной сердечно-сосудистой патологией среди трудоспособного населения в большинстве стран мира. Артериальная гипертония является многофакторным заболеванием, в развитии которого ведущую роль играет взаимодействие генетических факторов и неблагоприятных факторов внешней среды. Ген ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) расположен на 17-й хромосоме (17q23). Существует ряд полиморфизмов гена АПФ. Один из них полиморфизм типа I/D (insertion/deletion) в 16-м интроне, заключающийся либо в отсутствии (удаление, deletion, D), либо в наличии (вставка, insertion, I) фрагмента ДНК размером 287 пар нуклеотидов.

Существуют : аллели гена АПФ – аллель I и D генотипы II, ID, DD. Полиморфизм гена АПФ обусловливает содержание АПФ в крови: у лиц-носителей генотипа II имеется низкая активность АПФ; у носителей генотипа DD активность АПФ наиболее высокая лица-носители генотипа ID занимают промежуточное положение

Биохимические проявления генотипа DD : 1. повышение уровня и активности АПФ 2. Повышение уровня ангиотензина II 3. снижение уровня брадикинина 4. снижение чувствительности к натрию 5.инсулинорезистентность. Фенотипические проявления генотипа DD: 1. артериальная гипертензия 2. гипертрофия миокарда левого желудочка (ЛЖ) 3. более частое развитие и тяжелое течение поражений почек 4. высокий риск внезапной смерти. Аллель I и генотип II, напротив, являются факторами, защищающими от развития артериальной гипертензии.

Тип I/D полиморфизма оказывает влияние на клиническое течение гипертонической болезни. При генотипе DD: 1. в 2 раза чаще наблюдается наследственность, отягощенная артериальной гипертензией, и сопутствующие заболевания (ИБС, СД) 2. преобладает кризовое течение гипертонической болезни (60 %) 3. хроническая сердечная недостаточность (50 %). При генотипе II: 1. характерно бессимптомное течение гипертонической болезни (67 %) 2. достоверно более поздний возраст клинического проявления ГБ.

Полиморфизм генов, кодирующих В2-брадикининовый рецептор Брадикинин - олигопептид, образующийся из кининогенов (разновидность а- глобулинов), продуцируемых эндотелием и миоцитами сосудов. Основные свойства брадикинина: способность расширять сосуды способность снижать АД, способность повышать проницаемость капилляров, способность сокращать гладкую мускулатуру бронхов и других органов, способность вызывать болевой эффект участвует в периферической регуляции кровяного давления и широком спектре физиологических и патофизиологических эффектов, и особенно в развитии воспаления. Многообразное биологическое действие брадикинин осуществляет при взаимодействии, по крайней мере, с двумя различными специфическими рецепторами, названными рецептор В1 и рецептор В2 рецептор В1 рецептор В2

Через В2-брадикининовые рецепторы реализуются большинство «воспалительных» эффектов брадикинина, в том числе сухой кашель, индуцированный ингибиторами АПФ. Сухой кашель является специфической НЛР ингибиторов АПФ, возникающих у 10% пациентов. Сухой кашель связан с накоплением брадикинина в слизистой оболочки трахеи и крупных бронхов, который способствует активации противовоспалительных пептидов, а также местному высвобождению гистамина. Данную НЛР чаще наблюдают у женщин, чем у мужчин, и она проходит после отмены ЛС через несколько дней.

Известно 4 полиморфизмах гена В2-брадикининовых рецептора: 1. Трех - структурные и 2. Однин – в промотоной области. Генетический полиморфизм в промотоной области 58 Т /С может влиять на развитие сухого кашля при применении ингибиторов АПФ. Частота СС генотипа и С аллели выше у пациентов с АГ. Генотип ТТ и аллель Т наблюдали чаще у лиц у которых возник кашель при применении ингибиторов АПФ: частота Т – у пациентов с кашлем – 67%, без кашля -38%. Эта тенденция больше выражена у женщин.

Полиморфизм генов, кодирующих ионные каналы Ионные каналы порообразующие белки (одиночные либо целые комплексы), поддерживающие разность потенциалов, которая существует между внешней и внутренней сторонами клеточной мембраны всех живых клеток. Относятся к транспортным белкам. С их помощью ионы перемещаются согласно их электорохимическим градиентам сквозь мембрану. Через ионные каналы проходят ионы Na+, K+, Cl и Ca++.

Ион-селективные каналы являются белковыми продуктами 6 различных генов, которые за развитие типичных клинических проявлений синдрома удлиненного интервала Q-T. Синдром удлиненного интервала QT является одним из наиболее распространенных семейных заболеваний с высоким риском ВСС (внезапная сердечная смерть). Риск внезапной смерти в отсутствие адекватного лечения достигает при данном синдроме 71%.

Известны два варианта наследственного синдрома удлиненного интервала QT (СУИQT), названные по фамилиям авторов: синдром Романо-Уорда синдром Джервелла-Ланге-Нильсена. Удлинение QT сочетается с врожденной глухотой. Частота встречаемости наследственного синдрома удлиненного интервала QT по данным исследований последних лет достаточно высока. синдром Романо–Уорда выявляется в популяции с частотой 1:10000, а в детском возрасте 1:5000-1:7000. Синдром Джервелла-Ланге-Нильсена является редкой патологией. Данный синдром встречался в популяции 4-10 летних детей Соединенного Королевства с частотой 1,6 на 1 млн. СУИQT с высокой частотой выявляется у детей, страдающих врожденной глухотой - около 0,8%.

Вариантs синдрома удлиненного интервала Q-T Локализация Ген Белковый продукт Изменения в аминокислотной последовательности LQT111p15.5 KCNQ1(KvLQT1 ) Калиевый канал Ala83Pro Gly189Arg Всего 16 вариантов LQT27q35-36HERGКалиевый канал Ala561Val Всего 8 вариантов LQT33p21-24SCN5AНатриевый канал Arg1644His Всего 4 варианта LQT44q25-27 Нет данных LQT521q KCNE1(MinK) Модификатор калиевого канала Нет данных JLN111p15.5KCNQ1Калиевый канал Thr587Met Gly589Asp JLN221q KCNE1 Модификатор калиевого канала Leu60Pro Thr7Ile Asp76Asn Ser74Leu Молекулярно-генетические варианты синдрома удлиненного интервала QT

Группа лекарственных препаратов Название ЛП Антиаритмические Хинидин, дизопирамид, соталол, амиодарон и т.д. Блокаторы Н1-рецепторов Астемизол, терфанидин Антибактериальные Гатифлоксацин, спарфлоксацин, эритромицин, кларитромицин Антималярийные Налофантрин Трициклические и тетрациклические антидепресанты Амитриптилин, имипрамин и т.д Нейролептики Галоперидол, дроперидол Противорвотные препараты из группы антагонистов серотонина Кетансерин Прокинетики Цизаприд, домперидон Гиполипидемические Пробукол Лекарственные средства, способные вызвать удлинение интервала Q-T и повысить риск возникновения опасных для жизни аритмий строго противопоказаны этой категории пациентов

При анализе мутаций в семьях с диагностированным синдромом Романо-Уорда оказалось, что они обнаруживаются в различных местах каждого гена в разных семьях. Предположили, что выраженная генетическая гетерогенность и обусловливает выраженную клиническую вариабельность заболевания. Однако, для генов KvLQT1 и HERG было выявлено несколько «горячих точек» мутаций, и была выдвинута гипотеза о том, что одинаковые генетические нарушения повлекут за собой схожие клинические проявления. Но уже первые исследования показали, что значительная фенотипическая гетерогенность сохраняется даже при идентичных мутациях, что может быть связано как с различной экспрессивностью гена, так и с влиянием других, негенетических факторов.

В случае синдрома Джервелла-Ланге-Нильсена клиническая картина заболевания развивается в том случае, если индивид унаследовал поврежденные KvLQT1 и/или KCNE1 аллели от обоих родителей. Мутантные аллели могут быть одинаковыми (гомозиготы, обычно в семьях с кровным родством родителей) или разными (гетерозиготы). Таким образом, оба родителя с синдромом Джервелла-Ланге- Нильсена должны являться носителями мутаций в данных генах, несмотря на то, что они, как правило (но не всегда!) не имеют клинических проявлений болезни.

Недостаточность (дефицит) глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы. Причиной изменения фармакодинамики ЛС могут быть мутации генов ферментов, ответственных за защиту от окисления сульфгидрильных групп белков клеточных мембран под действием некоторых ЛС, в частности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД).

Г-6-ФД катализирует переход никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ) в его восстановленную форму (НАДФН) в пентозо- фосфатном пути окисления глюкозы. НАДФН защищает клетки от повреждения свободным кислородом. Так как эритроциты не синтезируют НАДФН никаким другим путём, они являются наиболее чувствительными к агрессивному воздействию кислорода. У носителей подобных мутаций из-за дефицита Г-6-ФД возникает гемолиз эритроцитов при применении некоторых ЛС.

Дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы неравномерно распределен среди населения разных стран: чаще всего встречается у жителей европейских государств, расположенных на побережье Средиземного моря (Италия, Греция), у евреев- сефардов, а также в Африке и Латинской Америке. Недостаток глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы широко регистрируется в бывших малярийных районах Средней Азии и Закавказья, особенно в Азербайджане. Хотя недостаточность данного фермента встречается повсеместно, степень выраженности дефицита варьирует у разных этнических групп.

Установлены следующие варианты недостаточности фермента в эритроцитах: А+, А", В+, В" и вариант Canton. Вариант глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы В+ - нормальный (100 % активность Г-6- ФД), наиболее распространен у европейцев. Вариант глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы В" - средиземноморский; активность эритроцитов, содержащих этот фермент, крайне низкая, часто менее 1 % от нормы. Вариант глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы А+- активность ферментов в эритроцитах почти нормальная (90 % активности варианта В+) Вариант глюкозо-6-фосфатдегидрогеназыД А" - африканский, активность фермента в эритроцитах составляет % от нормы. Вариант глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы Canton - у жителей Юго-восточной Азии; активность фермента в эритроцитах снижена значительно.

Ген, кодирующий глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу, находится в дистальном отделе длинного плеча Х-хромосомы. Обнаружено более 50 мутаций. Негроидная форма: ускоренное разрушение Г- 6-ФД, поэтому гемолизу подвергаются только «старые» эритроциты (старше 55 дней). При этом острый гемолиз возникает только при первом применении ЛС и длится несколько дней. При продолжении применения ЛС наблюдается лишь хронический слабо выраженный гемолиз. «Средиземноморская» форма: наличие дефектной Г-6- ФД со сниженной активностью. Поэтому гемолизу подвергаются как «старые», так и «молодые» эритроциты. Выраженный гемолиз возникает при первом приеме ЛС и продолжается в течение всего приема назначения ЛС.

Частота разных типов недостаточности глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы колеблется в различных странах. Поэтому частота лиц, «отвечающих» гемолизом на действие провоцирующих факторов, варьирует от 0 до 15 %, а в некоторых местностях достигает 30 %. Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы наследуется рецессивно, сцеплена с Х-хромосомой. Женщины могут быть как гомозиготными (активность фермента в эритроцитах отсутствует), так и гетерозиготными (активность фермента составляет 50 %) носителями дефекта. У мужчин активность фермента обычно ниже 10 %, что обусловливает выраженные клинические проявления болезни.

Препараты, вызывающие клинически выраженный гемолиз Препараты, в некоторых случаях обладающие гемолитическим действием, но не вызывающие клинически выраженного гемолиза в «нормальных» условиях (например, при отсутствии инфекции) Анальгетики и антипиретики Ацетанилид Фенацетин, ацетилсалициловая кислота (большие дозы), антипирин, аминопирин, парааминосалициловая кислота Противомалярийные препараты Пентахин, памахин, примахин, хиноцид Хинакрин (атабрин), хинин, хлорохин (делагил), пириметамин (дараприм), плазмохин Сульфаниламидные препараты Сульфаниламид, сульфапиридин, сульфацетамид, салазо- сульфапиридин, сульфаметоксипиридазин (сульфапиридазин), сульфацил-натрий, сульфаметоксазол (бактрим) Сульфадиазин (сульфазин), сульфатиазол, сульфамеразин, сульфазоксазол Нитрофураны Фурациллин, фуразолидон, фурадонин, фурагин, фуразолин, нитрофурантоин Сульфоны Диаминодифенилсульфон, тиазольфон (промизол)Сульфоксон Антибиотики Левомицетин (хлорамфеникол), новобиоцина натриевая соль,амфотерицин В Туберкулостатические препараты Натрия параамоносалицилат (ПАСК-натрий), гидразид изоникотиновой кислоты, его производные и аналоги (изониазид, римифон, фтивазид, тубазид) Другие лекарственные препараты Нафтолы (нафталин), фенилгидразин, толуидиновый синий, тринитротолуол, неосальварсан, налидоксовая кислота (невиграмон) Аскорбиновая кислота, метиленовый синий, димеркапрол, витамин К, колхицин, нитриты Растительные продукты Конские бобы (Vicia fava), вербена гибридная, горошек полевой, папоротник мужской, голубика, черника Лекарственные препараты, вызывающие гемолиз у лиц с недостаточностью активности глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы в эритроцитах

Фармакогенетика злокачественной гипертермии. Злокачественная гипертермия редкое жизнеугрожающее состояние. Возникает при воздействии некоторых лекарственных препаратов, применяемых при общей анестезии, особенно ингаляционных анестетиков и миорелакснта сукцинилхолина. У восприимчивых лиц эти препараты могут вызвать резкое и неконтролируемое повышение окислительного метаболизма в скелетных мышцах, что повышает потребности организма в кислороде, образование углекислого газа и температуру тела, в конечном итоге приводя к коллапсу и смерти при отсутствии лечения. Данные препараты вызывают увеличение внутриклеточного кальция.

Частота развития злокачественной гипертермии в Европе и США составляет 1 на анестезий. Использование галогенсодержащих анестетиков повышает частоту осложнения до 1:84000, а сукцинилхолина до 1: Причиной возникновения ЗГ является носительство ряда аллельных вариантов гена, кодирующего рианодиновые рецепторы 1-го типа (RYR-1), расположенные в локусе 19q13.1. Это особый тип хеморегулируемых кальциевых каналов. На сегодняшний день выявлено более 40 аллельных вариантов гена RYR-1, ответственных за развитие ЗГ. Необходимо у всех пациентов, которым необходима местная анестезия или применение средств для ингаляционного наркоза и сукцинилхолина проводить идентификацию таких мутаций.