В.В.Малеев, ЦНИИ эпидемиологии ОРВИ на современном этапе

Эпидемии гриппа в XX веке

СтранаНаселение (млн.) ЗаболеваемостьЧисло госпитализаций Число смертных случаев США млн млн.175, ,000,00012, ,500 Австрия 8480, ,0005, , ,200 Бельгия 10600, ,2 млн.7, , ,500 Франция 56 3,36 млн. - 6,72 млн. 39, ,6002, ,400 Германия 77 4,62 млн. - 9,24 млн. 53, ,2003, ,550 Италия 553,3 млн. - 6,6 млн.38, ,0002, ,250 Португалия 1060, ,0007, , ,500 Испания 402,4 млн. - 4,8 млн.28, ,0002, ,000 Швейцария 7420, ,0004, , ,050 Нидерланды 150,9 млн. - 1,8 млн.10, , ,250 Великобритан ия 56 3,36 млн. - 6,72 млн. 39, ,6002, ,400 Статистика годовой заболеваемости и смертности от гриппа в зарубежных странах

Novel Swine-Origin Influenza A (H1N1) Virus Investigation Team. N Engl J Med 2009; /NEJ Med Новый вирус гриппа А/H1N1– реассортант

По данным региональных бюро ВОЗ на в 206 странах и территориях зарегистрировано более 545 тыс. больных, из них 8,2 тыс. с летальным исходом

Положительные находки субтипов вируса гриппа в мире в период с по г.

грипп ОРИ В.В.Малеев Заболеваемость гриппом и ОРВИ в РФ* * - в тыс. случаев на населения

Характеристика эпидемии гриппа и ОРВИ в РФ в сезон 2009 г. (данные Роспотребнадзора, ) Эпидпорог по гриппу превышен в 23-и субъектах и 30-и городах. Среди детей 0-2 лет эпидпорог превышен в 29-и городах и 8-и субъектах, среди дошкольников 3-6 лет – в 28-и городах и 11-и субъектах, среди школьников 7-14 лет – в 35-и городах и 14-и субъектах, среди лиц старше 15 лет – в 34-х городах и 9-и субъектах РФ. С 9 по 15 ноября эпидпорог впервые превышен наиболее значительно: Тульская, Оренбургская области, республика Марий Эл, Чукотском АО, в городах Курске, Омске, Орле, Самаре, Архангельске, Вологде, Иванове. В 2009 г. в РФ зарегистрировано 24 млн. больных и более 500 летальных исходов в связи с ОРВИ, включая грипп. Клиническое течение: в 57% – среднетяжелое и в 4,7% – тяжелое.

Страны с наибольшим количеством лабораторно подтвержденных летальных случаев гриппа А(H1N1) на г. Страна Летальные случаи Бразилия 1528 США 1265 Аргентина 600 Мексика 589 Индия560 Канада 289 Великобритания 219 Австралия 190 Перу 190 Таиланд 187 Колумбия 160 Чили148

Подтвержденные и вероятные случаи (на 100 тыс.) гриппа А H1N1 в США, по возрастным группам (n=4816) %

. Возрастная структура заболевших (Чили, страны ЕС, Япония, Мексика, Панама)

. Возрастное распределение пандемического гриппа А(H1N1) в некоторых странах

Летальность гриппа H1N1 в США по возрастным группам 2% 16% 41% 24% 9% случаи

Летальность в Мексике от тяжелой пневмонии в возрастном аспекте в сезон гриппа 2009 в сравнении с сезонами гг.

летальность Сравнительная летальность в возрастном аспекте сезонного гриппа H5N1 S-oA(H1N1)

Смертность от гриппа и пневмонии во время эпидемий среди пациентов групп риска Группы населения Здоровые взрослые Сердечно-сосудистая патология Заболевания легких Диабет + сердечно-сосудистые заболевания Респираторная + сердечно- сосудистая патология

Риск кардиоваскулярной патологии после перенесенных респираторных инфекций Было проанализировано случаев инфаркта миокарда и 9208 случаев инсульта. Выявлены надежные доказательства увеличенного риска указанной патологии с инфекциями в предшествующие 7 дней. Отношение шансов 2,10 для инфаркта и 1,92 для инсульта. Clayton T.C., Thompson M., Meade T.W. Recent respiratory infection and risk of cardiovascular disease: case-control study through a general practice database. Eur Heart J Jan;29(1):

Сопутствующая патология, ассоциированная с летальностью от пандемического гриппа A H1N1 в мире на (n=93) L.Vaillant et al., Euro Surveill., 2009

Сопутствующая патология, ассоциированная с летальностью от пандемического гриппа A H1N1 в мире на (n=193) L.Vaillant et al., Euro Surveill., 2009

Факторы, способствующие гипоксемии у больных пандемическим гриппом Альвеолярно-артериальный градиент при вирусной пневмонии резко повышается до уровня, находящегося за пределом гипоксического порога Градиент а-а уже значительно повышен при ожирении и у большинства пациентов, которые ранее перенесли то или иное легочное заболевание У беременных во 2-м и 3-м триместрах из-за высокого стояния диафрагмы нарушается газообмен в легких Уровень альвеолярного кислорода повышается при увеличении концентрации вдыхаемого кислорода

Особенности клинического течения ОРВИ у пациентов с метаболическим синдромом (начало заболевания) Группы Мeдиан а Интерквартильны й интервал Контрольная группа (n=60)6,06,0÷7,0 Больные с ожирением (n=40)8,75*8,0÷ 9,0 Больные с МС без нарушений углеводного обмена (n=38) 10,0**9,0÷11,0 Больные с МС с нарушениями углеводного обмена (n=42) 14,0**12,0÷16,0 * – р

Степень тяжести ОРВИ у пациентов с метаболическим синдромом Группы Легкой степени тяжести Средней степени тяжести Контрольная группа (n=60) 38 (63,3%)22 (36,6%) Больные с ожирением (n=40) 16 (40,0%)24 (60,0%) Больные с МС без нарушений углеводного обмена (n=38) 9 (23,6%)*29 (76,3%)* Больные с МС с нарушениями углеводного обмена (n=42) 5 (11,9%)**37 (88,0%)** * р

Осложнения ОРВИ у пациентов с метаболическим синдромом на фоне снижения массы тела

Длительность ОРВИ и частота осложнений в зависимости от применения противогриппозной вакцины % дней/год Длительность ОРВИЧастота осложнений Контроль Избыток массы телаОжирение IОжирение II-III

Симптомы гриппа: A (H5N1), сезонный (A+B), S-o A (H1N1) Кашель Лихорадка Боль в горле Миалгия Гастроинтестинальные симптомы Лимфопения Поражения печени R-патология грудной клетки N=27 N=550 N=642 %

СимптомКоличество% Лихорадка24993 Кашель22383 Одышка14554 Утомление/Слабость10840 Озноб9937 Миалгия9636 Ринорея9636 Боль в горле8431 Головная боль8331 Рвота7829 Хрипы6424 Диарея-24 Симптоматика у 268 госпитализированных пациентов с гриппом А H1N1 в США

Продолжение: изменения лабораторных показателей крови Jain S et al. N. Engl. J. Med., 2009 Лейкопения (11000/мкл)18 Анемия37 Тромбоцитопения (350000)3 Увеличение АЛТ45 Увеличение АЛТ более чем в 2 раза16 Увеличение АСТ44 Увеличение АСТ более чем в 2 раза18 Билирубинемия (>21 мкмоль/л)5

Симптоматика гриппа у беременных больных гриппом A H1N1 в США СимптомыЧастота, % Высокая температура тела97 Кашель94 Ринорея59 Боль в горле50 Головная боль47 Учащение дыхания41 Миалгия35 Рвота18 Диарея12 Конъюнктивит9

Одышка как во время покоя, так и в период физической активности Затруднения при вдохе и выдохе Нарастающий цианоз кожных покровов и слизистых Примесь крови или необычная окраска мокроты Боли в грудной клетке Нарушение сознания Сохранение высокой температуры тела более 3-х дней Снижение кровяного давления У детей дополнительно: отказ от еды и питья, судороги, сонливость или повышенная капризность, более частые рвота и диарея, нарушения сознания Признаки тяжелого течения гриппа A H1N1

Pathological examination of the lungs of infected cynomolgus macaques. a–h, Representative pathological images of CA04-infected (macaque no. 1, a–d), KUTK-4-infected (macaque no. 7, e–g) and mockinfected (h) lungs on day 3 after infection. One or two sections per lung lobe were examined. Representative findings are shown to depict the distribution of lesions in the sections (shown as cross-sections placed next to llustrations Y.Itoh et al., Nature, 2009 Сравнительная патология вирусов сезонного и высокопатогенного гриппа A H1N1

Рентгенограмма легких и гистология легочной ткани умершего от гриппа А H1N1 в Мексике

28-year-old man with laboratory-confirmed S-OIV (H1N1) requiring advanced mechanical ventilation with adverse outcome. Coronal reformatted image from contrast-enhanced chest CT examination shows saddle embolus (arrow) straddling bifurcation of main pulmonary artery. A.P.Agarwal et al., 2009 Pulmonary embolism were seen on CT in 5/14 (36%)

33-year-old woman with laboratoryconfirmed S-OIV (H1N1) requiring extracorporeal life support. Pseudomonas infection was confirmed on subsequent bronchoalveolar lavage. Follow-up CT 41 days after onset of clinical symptoms shows new pneumatoceles in right upper lobe and small medially loculated right pneumothorax. Patient had two prior chest CTs done on day 5 and day 21 (from onset of illness), which showed perihilar and lower predominant ground-glass opacities, consolidation, and nodularity. Also, egmental and subsegmental pulmonary emboli in lower lobes were noted on second CT (on day 21). A.P.Agarwal et al., 2009

Уровень цитокинов в периферической крови больных гриппом ЦитокиныH5N1pH3N2, H1N1pКонтроль IP MCP MIG IL IL – –1.0 IL –0.20.3–1.0 IFN –1.0 Menno D de Jong et al., 2006

Цитокины Cмертельный исход Выздоровление pКонтроль IP MCP MIG IL IL –1.0 IL –1.0 IFN –1.0 Уровень цитокинов в периферической крови больных гриппом А H5N1

Острый респираторный дистресс-синдром Вирусные и бактериальные пневмонии Энцефалиты Рабдомиолиз Тромбоэмболические осложнения Шок, полиорганная недостаточность Обострения основного заболевания Осложнения гриппа А(H1N1)

НЕТ СОПУТСТВУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЗАРАЖЕННЫЕ ГОСПИТАЛИЗИРОВАННЫЕ СОПУТСТВУЮЩИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ДЫХАТЕЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ Потребность в медицинской помощи больным гриппом A(H1N1)

WHO, Применение противовирусных препаратов в лечении гриппа

Моделирование эффективности использования запасов противовирусных препаратов (ингибиторов нейраминидазы) для борьбы с пандемией гриппа Если будет создан (и применен) запас противовирусных препаратов, достаточный для лечения 20-25% населения, то это приведет к снижению числа случаев, нуждающихся в госпитализиции на 50-77%, при этом большинство клинически больных получит противовирусное лечение Все случаи госпитализации (если противовирусные препараты не применяются) Предотвращенные случаи госпитализации (если противовирусные препараты применяются) Gani R. et al. Potential impact of antiviral drug use during influenza pandemic. Emerg Infect Dis 2005, vol.11. 9

Резистентность к противогриппозным препаратам Штамм вируса Количество исследованных изолятов n Количество резистентных изолятов n, (%) Количество исследованных изолятов (n) Количество резистентных изолятов n, (%) ТамифлюРеленцаАдамантаны Сезонные Influenza А (H1N1) (99,4)0 (0)8324 (0,5) Сезонные Influenza А (H3N2) 1320 (0) (100) Influenza B4030 (0) Не используется Новый вариант Influenza А (H1N1) 68 0 (0) 75 всего в мире 0 (0)9696 (100)

Позиция в протеине NA (ак) Аминокислотные остатки резистентного мутанта Аминокислотные остатки изолята A/California/04/2009 Аминокислотные остатки изолятов A/Moscow/01/2009(H1N1) A/Kaluga/01/2009(H1N1) A/Moscow/03/2009(H1N1) 275Tyr, Y (TAC)His, H (CAC) 293Lys, K (AAG)Arg, R (AGG) 295Ser, S (AGC)Asn, N (AAC) 119Val, V (GTG)Glu, E (GAA) Анализ наличия мутаций резистентности к тамифлю (оcелтамивиру) Мутации резистентности не обнаружены

Вирусы гриппа А(H1N1), резистентные к оселтамивиру (42 штамм)

РЕЛЕНЗА эффективна и проста в использовании людьми разных возрастных групп

Ингаляционный способ введения РЕЛЕНЗЫ обеспечивает адресную доставку препарата в область внедрения вируса Ингаляционный способ доставки гарантирует: быстрое начало противовирусного действия высокую концентрацию препарата на протяжении респираторного тракта благоприятный профиль безопасности РЕЛЕНЗА Высокие концентрации РЕЛЕНЗЫ 1 - Cass LMR et al. Clin. Pharmacokinet 1999; 36(Suppl 1): Peng AW J Clin Pharmacol 2000; 40: Monto A.S. et al. JAMA 1999, 282; 31-5.

Режим дозирования РЕЛЕНЗЫ – взрослые и дети старше 5 лет Лечение гриппа 2 ингаляции (2 x 5мг) х 2 р/день х 5 дней Профилактика после контакта 2 ингаляции (2 x 5мг) х 1 р/день х 10 дней Инструкция по медицинскому применению препарата Реленза

Характеристика выживших и умерших пациентов в отделениях интенсивной терапии (%) Jain S et al. N. Engl. J. Med., 2009 Характеристика Выжившие пациенты (N=205) Умершие (N=67) Возраст в среднем, годы19 (21-80)29 (1-86) Меньше 18 лет98 (48)24 (36) Одышка104 (51)58 (87) Расстройства сознания11 (5)9 (13) Нейромышечные нарушения10 (5)9 (13) Пневмония по Rx при поступлении51 (28)49 (73) Получали противовирусную терапию144 (71)56 (86) В т.ч. – в первые двое суток болезни62 (45)13 (23) Начало терапии на день болезни, дни3 (0,29)5 (0,24) Лечились антибиотиками144 (74)62 (95) Лечились кортикостероидами57 (31)29 (52)

Контроль эффективности терапии на основе определения вирусной нагрузки H5N1 NEJM 353:25, 2005

СтадииIIIIIIIVV СознаниеЯсноеСпутано, возбуждение ГаллюцинацииКома ДыханиеУмеренная одышка ОдышкаУчастие вспомогательных мышц ИВЛ ЧССУмеренная тахикардия > и более >140 Аритмии АДНормаЧаще повышено ПовышеноНеустойчивоеСнижается ЦВД (мм вод. ст.) 100>150>200 PaO 2 (мм Hg) 80-85

С разрешения Джеффри Шоу и Дж. Джефри Чейза, сотрудников Университетов Отаго и Кентербери (Крайстчерч, Новая Зеландия) Особенности ОРДС при гриппе

Причина летальности от ОРДС в эру механической вентиляции Только 16% умирает от респираторной недостаточности 84% умирает от полиорганной недостаточности, включая нарушения гемодинамики Montgomery et al. ARRD 1985; 132:

Результаты эффективной лечебной стратегии ОРДС Низкая летальность: щадящая легкие прерывистая вентиляция малыми дыхательными объёмами Непродолжительная механическая вентиляция Стратегия ограниченного введения жидкости Более совершенная оксигенация: Вентиляция в положении на животе Вдыхание оксида азота Экстракорпоральная мембранная оксигенация

Различные режимы ИВЛ и их влияние на альвеолы

98 99 Пульсовые оксиметры Нормальный диапазон Sp0 2 на уровне моря составляет % SpO 2

Клинические характеристики десяти больных гриппом H5N1 при поступлении в стационар и конечные результаты* N. Engl. J. Med. 350;12, March 18, Номер пациента Желтым выделены единственные два выживших пациента с более высокими показателями насыщения крови кислородом при поступлении в стационар Розовым выделены номера пациентов с радиографией органов грудной клетки (следующие три слайда) Восьми умершим больным в первые 48 часов после госпитализации делали механическую вентиляцию легких, уровни насыщения крови кислородом у них были очень низкие, особенно, в процессе кислородной терапии

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!