Подготовила: Мирартыкова М Проверила: Ахелова А.Л Модуль Фармацевт-аналитик ҚР ДЕНСАУЛЫҚ САҚТАУ МИНИСТРЛІГІ С.Д.АСФЕНДИЯРОВ АТЫНДАҒЫ ҚАЗАҚ ҰЛТТЫҚ МЕДИЦИНА УНИВЕРСИТЕТІ МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РК КАЗАХСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ С.Д.АСФЕНДИЯРОВА
1.Тиреоидин. 2. Методы анализа тиреоидина. 3. Хранение тиреоидина. 4. Применение тиреоидина в медицине. 5. Синтетические аналоги йодированных производных аминокислот 6. Литература 1.Тиреоидин. 2. Методы анализа тиреоидина. 3. Хранение тиреоидина. 4. Применение тиреоидина в медицине. 5. Синтетические аналоги йодированных производных аминокислот 6. Литература
В 1914 г. Кендалл выделил из щитовидных желез скота индивидуальное соединение, которое назвал тироксином. Химическая структура тироксина установлена в гг. Харингтоном и Барчером, которые доказали, что он представляет собой /- 3,5,3',5'-тетрайодтиронин: тироксин
В гг. рядом ученых был выделен из крови человека и щитовидных желез скота еще один, в 5 раз более активный, чем тироксин, гормон /-3,5,3'- трийодтиронин: 3,5,3'-трийодтиронин
Биосинтез тироксина и 3,5,3'-трийодтронина осуществляется в щитовидной железе путем конденсации двух остатков молекул дииодтирозина. Оба этих гормона содержат в молекуле асимметрический атом углерода и могут существовать в виде двух оптических антиподов (лево- и правовращающих), а также рацематов (l-,d-, d,l -формы). Природные гормоны относятся к l-ряду и в несколько раз активнее, чем те же соединения d-ряда и рацематы. Природный l-изомер тироксина в 3 раза активнее его d-изомера. Лекарственный препарат тиреоидин получают измельчением обезжиренных и высушенных щитовидных желез убойного скота. Это нерастворимое в воде и других растворителях вещество (табл.1), содержащее в основном гормоны l - тироксин и l-3,5,3'-трийодтиронин.
Лекарственный препарат Описание Thyreoidinum - тиреоидин Желтовато-серый порошок со слабым запахом, характерным для высушенных животных тканей
При испытании подлинности тиреоидина устанавливают наличие белка и органически связанного йода. Белок обнаруживают по образованию желтого окрашивания после кипячения тиреоидина в растворе гидроксида натрия. При последующем добавлении разведенной серной кислоты раствор обесцвечивается и выпадает коллоидный осадок. Для обнаружения органически связанного йода тиреоидин предварительно разрушают, прокаливая со смесью нитрата калия и карбоната натрия. Образовавшиеся йодиды извлекают водой и обнаруживают реакцией окисления (хлорной водой или раствором хлорамина) в кислой среде. Выделившийся йод извлекают хлороформом, слой которого окрашивается в красно-фиолетовый цвет.
Тиреоидин сжигают в колбе с кислородом и в качестве поглощающей смеси используют 0,5%-ный раствор крахмала, содержащий 0,2% сульфаминовой кислоты. После сжигания образца содержимое колбы охлаждают (энергично встряхивая); поглощающий слой окрашивается в синий цвет (йод). В качестве поглощающих смесей при идентификации серы используют 3%-ный раствор пероксида водорода, азота - насыщенный раствор этакридина лактата в разведенной хлороводородной кислоте.
Определение примеси жира в тиреоидине (не более 2%) проводят в аппарате Зайченко, позволяющем количественно извлекать жир из навески тиреоидина, помещенной в гильзу для экстракции. Возможную примесь йодидов извлекают насыщенным раствором сульфата цинка, затем к фильтрату добавляют раствор крахмала, 10%- ный раствор нитрита натрия и разведенную серную кислоту. Не должно появляться синее окрашивание.
Содержание йода по ФС количественно определяют, используя, как и при испытании подлинности, метод сжигания в колбе с кислородом (ГФХ1, вып. 1.с. 181). Йод, связанный с органической частью молекулы, при этом окисляется кислородом: Выделившийся йод поглощают раствором гидроксида натрия: Для окисления образовавшихся йодидов (после отмывания колбы, шлифа, спирали водой) в колбу вносят раствор ацетата брома до желтого окрашивания:
Затем прибавляют концентрированную муравьиную кислоту до обесцвечивания раствора: Оставшиеся следы брома отсасывают водоструйным насосом. При сгорании тиреоидина образуются также оксиды азота, которые, растворяясь в растворе гидроксида натрия, превращаются в нитрит- ионы. Для их удаления добавляют в реакционную смесь 3%-ный раствор сульфаминовой кислоты: Таким образом, удаляют все окислители, кроме кислородных соединений йода (в основном йодатов), эквивалентных содержанию связанного йода в навеске тиреоидина. После этого в колбу добавляют 1,0 г йодида калия, который, взаимодействуя с этими соединениями, выделяет эквивалентное количество йода. Его оттитровывают 0,005 М раствором тиосульфата натрия (индикатор 1%-ный раствор крахмала): Параллельно проводят контрольный опыт (без сжигания). Тиреоидин должен содержать 0,17-0,23% органически связанного йода.
Тиреоидин хранят по списку Б, в хорошо укупоренных банках темного стекла, в сухом, прохладном месте, чтобы не допустить разложения с образованием йодидов. Тиреоидин - антигипотиреоидное средство. Применяют его при гипофункции щитовидной железы, которая приводит к таким заболеваниям, как микседема, гипотиреоз, кретинизм, ожирение, спорадический или эндемический зоб и т.д. Дозы для взрослых составляют 0,1-0,2 г 2-3 раза в день. Высшие дозы 0,3-1,0 г.
Лекарственное вещество Химическая структура Описание Levothyroxine Sodium - левотироксин натрия (Тироксин-натрий)L-2-амино-3-[3,5-дийод-4-(3',5'-дийод- 4'- гидроксифенокси)фенил]пропионовой кислоты натриевая соль Почти белый или слегка желтоватый кристаллический порошок без запаха. Гигроскопичен. Удельное вращение от +16° до +20° (5%-ный раствор в смеси хлороводородной кислоты и этанола) Liothyronine Hydrochloride - лиотронина гидрохлорид (Трийодтронина гидрохлорид) L-2-амино-3-[4-гидрокси-3- йодфенокси)-3',5'- дийодфенол]пропионовой кислоты гидрохлорид Бесцветный или желтоватый кристаллический порошок. Т. пл °С (с разложением). Удельное вращение от +21,5° (5%-ный раствор в смеси хлороводородной кислоты и этанола)
Наличие органически связанного йода обнаруживают по образованию паров йода при прокаливании обоих лекарственных веществ или после добавления нескольких капель концентрированной серной кислоты. МФ рекомендует для испытания левотироксина натрия ряд химических реакций. При нагревании раствора лекарственного вещества в азотной кислоте появляется Коричневое или фиолетовое окрашивание. После охлаждения добавляют хлороформ, слой которого после встряхивания становится фиолетовым за счет выделения свободного йода Желтое окрашивание приобретают продукты взаимодействия левотироксина натрия, этанола и нитрита натрия при нагревании на водяной бане. После охлаждения и добавления раствора аммиака цвет раствора становится красным. Левотироксин натрия дает положительную реакцию на ион натрия.
Методом ТСХ в левотироксине натрия обнаруживают примесь лиотронина. Неподвижная фаза силикагель и рас творимый крахмал, подвижная фаза раствор аммиака-2-пропанол-этилацетат (20:35:55). Сравнивают пятна двух ука занных веществ и их стандартных образцов. Проявитель состоит из растворов хлорида железа (III), гексацианоферрата (III) калия и арсенита калия.
Устанавливают также примесь растворимых галогенидов, сравнивая интенсивность опалесценции раствора 10 мл испытуемого вещества с раствором 0,1 мл 0,02 моль/л хлороводородной кислоты и 0,15 мл раствора нитрата серебра в 10 мл воды. Описана реакция обнаружения остатков аминокислот в производных тирозина и тронина, основанная на нагревании со свежеприготовленным раствором нингидрина; раствор приобретает интенсивное фиолетовое окрашивание.
Подлинность обоих лекарственных веществ в таблетках устанавливают методом ВЭЖХ, сравнивая времена удерживания основных пиков испытуемого и стандартного растворов. Они должны совпадать с точностью +2%.
выполняют методом сжигания в колбе с кислородом, используя в качестве поглощающей жидкости раствор гидроксида натрия. Образовавшееся эквивалентное количество йода определяют йодометрическим методом
Затем выполняют аргентометрическое титрование образовавшегося йодидиона (индикатор эозинат натрия): Йодорганические соединения количественно определяют также методом, основанным на дегалогенированйи при нагревании с цинковой пылью в щелочной среде: Количественное содержание левотироксина натрия и лиотронина гидрохлорида выполняют также методом ВЭЖХ по площади пиков в испытуемом и стандартном образцах. Левотироксина натриевую соль извлекают 0,01 М раствором гидроксида натрия в метаноле, подвижной фазой служит система растворителей метанол-фосфорная кислота- фосфатный буфер с рН 7,4, содержащий раствор аммиака в метаноле (60:0,5:40). Расчет ведут по средним из 5 сравнительных измерений площадей пиков. Лиотронина гидрохлорид количественно определяют, используя подвижную фазу, состоящую из буферных растворов ацетонитрила и калий дигидрофосфата с общим рН 3, устанавливаемым фосфорной кислотой. Детектируют в обоих случаях спектрофотометрическим методом при 227 нм.
Хранят йодированные производные аминокислот по списку Б, в прохладном, защищенном от света месте, в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света, под влиянием которого кристаллы розовеют.
Лиотронина гидрохлорид и левотироксин натрия являются синтетическими аналогами гормона щитовидной железы. Лиотронина гидрохлорид аналогичен по действию тиреоидину, но быстрее и полнее всасывается и оказывает более высокий эффект (доза 0,1 г тиреоидина соответствует 0,02-0,04 мг лиотронина гидрохлорида). Выпускают в таблетках по 0.02 и 0,05 мг. Таблетки тиреото м содержат смесь 1 лиотронина гидрохлорида и левотироксина натрия. Левотироксин натрия в малых дозах проявляет тиреоидное действие, анаболический эффект, в средних - стимулирует рост и развитие организма, повышает активность сердечно-сосудистой и центральной нервной систем. Назначают при гипертиреозе, тиреоидите, кретинизме в таблетках по 0,05, 0,1 и 1 мг. Лиотронина гидрохлорид и левотироксин натрия являются синтетическими аналогами гормона щитовидной железы. Лиотронина гидрохлорид аналогичен по действию тиреоидину, но быстрее и полнее всасывается и оказывает более высокий эффект (доза 0,1 г тиреоидина соответствует 0,02-0,04 мг лиотронина гидрохлорида). Выпускают в таблетках по 0.02 и 0,05 мг. Таблетки тиреото м содержат смесь 1 лиотронина гидрохлорида и левотироксина натрия. Левотироксин натрия в малых дозах проявляет тиреоидное действие, анаболический эффект, в средних - стимулирует рост и развитие организма, повышает активность сердечно-сосудистой и центральной нервной систем. Назначают при гипертиреозе, тиреоидите, кретинизме в таблетках по 0,05, 0,1 и 1 мг.
Литература: В.Г. Беликов «Фармацевтическая химия» в 2-х ч; учебное пособие, 4-е изд, перераб и доп. –М: МЕД-прес –информ г, 640 с. А.П. Арзамасцев: «Фармацевтическая химия» учебное пособие, 3-е изд, испр – М: ГЭОТАР – МЕДИА, 2006 г, 640 с. Государственная фармакопея республики Казахстан Нормативные документы и справочная литература по вопросам фармакологических свойств и анализу лекарственных средств.