Воспалительные заболевания органов малого таза место АЗИТРОМИЦИНА в терапии ВЗОМТ

Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) 1. Европейские стандарты диагностики и лечения заболеваний, передаваемых половым путем, перевод с английского под редакцией проф. В.П.Адаскевича, Москва, 2006 год 2. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, MMWR 2006; 56 ВЗОМТ – группа самостоятельных воспалительных нозологических форм в области верхних отделов женского репродуктивного тракта, которая может включать любую комбинацию 1,2 : эндометрит сальпингит параметрит оофорит тубоовариальный абсцесс тазовый перитонит ВЗОМТ является основной причиной развития бесплодия, хронической тазовой боли и эктопической беременности

Эпидемиология ВЗОМТ В США ВЗОМТ страдают 1-2% сексуально активных женщин в возрасте до 25 лет, ежегодно диагностируется около 1 млн. новых случаев. ВЗОМТ является причиной около 2,5 млн обращений к врачам 1 Несмотря на то, что стационарное лечение в США получают только 11% женщин с ВЗОМТ, последние являются ведущей причиной госпитализации гинекологических больных 2 1. Washington AE, Katz P. Cost of and payment source for pelvic inflammatory disease. Trends and projections, 1983 through JAMA 1991; 266: Workowski K, Berman S. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines,2010. Morbidity and Mortality Weekly: Recommendations and Reports.59 (RR12): 1–110.

Эпидемиология ВЗОМТ В России женщины с ВЗОМТ составляют 60-65% амбулаторных гинекологических больных и до 30% - госпитализированных 1 Наиболее подвержены риску возникновения ВЗОМТ сексуально активные женщины в возрасте до 25 лет 2 За последние 10 лет, по данным ВОЗ, число женщин в возрасте 20–24 лет с диагнозом ВЗОМТ увеличилось в 1,5 раза 3 1. Савельева Г.М., Антонова Л.В. Острые воспалительные заболевания внутренних половых органов женщин. М., 1987, 160 с. 2.Ness, Roberta B. Trautmann, Gail ffectiveness of Treatment Strategies of Some Women With Pelvic Inflammatory Disease: A Randomized Trial 3. Controlling Sexually Transmitted Diseases, Population Reports, June 1993, Page 5.

Эпидемиология ВЗОМТ в РФ 1. ФГУ «ЦНИИОИЗ Минздравсоцразвития РФ», 2010 год - материалы сайта Зарегистрировано больных: взрослые (с диагнозом, установленным впервые в жизни)

Медико-биологические особенности ВЗОМТ Связь с ИППП Полимикробная этиология Полимикробный синергизм Brook I. Bacterial synergy in pelvic inflammatory disease. Arch Gynecol Obstet. 1987;241(3):

Этиология ВЗОМТ 1. PID Treatment Guidelines - Europe 2006 v minor update.doc 2. Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for treatment of sexually transmitted diseases. MMWR United Kingdom National Guideline for the Management of Pelvic Inflammatory Disease Возбудители ИППП 1-3 Chlamydia trachomatis Neiserria gonorrhoeae Mycoplasma genitalium Эндогенная микрофлора 2 Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum Анаэробные бактерии 1-3 Bacteroides spp. Peptostreptococcus spp. Prevotella spp. Факультативные (аэробные) бактерии 1-3 Escherrichia coli Gardnerella vaginalis Haemophilus influenzae Streptococcus spp. В большинстве случаев ВЗОМТ ассоциированы более, чем с одним возбудителем

ВЗОМТ обычно являются результатом восходящей инфекции из шейки матки Этиология ВЗОМТ Westrom L. 1999; Никонов АН и соавт., 2004 N.gonorrhoeae 25-50% C.trachomatis 25-47% анаэробно-аэробные ассоциации 25-60% в 1/3 случаев из цервикального канала не удается выделить никаких микроорганизмов

Этиология ВЗОМТ: N.gonorrhoe ae Аэробный, грамотрицательный, неподвижный диплококк Фактор вирулентности гонококка Ribosomal protein L12 считается ответственным за возникновении восходящей гонореи у женщин Клеточные пептогликаны обеспечивают устойчивость мембраны гонококка к бактерицидным препаратам Sweet RL. Treatment strategies for pelvic inflammatory disease. Expert Opin/ Pharmacother 2009; 10: 823–37. Частота выделения N.gonorrhoeae при ВЗОМТ варьирует от 11 до 98%

Этиология ВЗОМТ: C.trachomatis Грамотрицательные бактерии Занимают промежуточное положение между вирусами и бактериями, обладая частью свойств тех и других Имеют сложный жизненный цикл: элементарные, ретикулярные тельца, возможность персистенции Ретикулярные тельца хламидий, как и бактерии, обладают клеточной стенкой. Ее наличие на определенной стадии развития делает хламидий подобно бактериям доступными для лечения антибиотиками. Birkelund S. The molecular biology and diagnostics of Chlamydia trachomatis. Dan Med Bull Aug;39(4):

Этиология ВЗОМТ: M.genitalium Самый мелкий из известных в природе клеточных организмов, размер 0.2 µМ (близкий к вирусам), размер генома 580 п.о. Гр(-) окраска Отсутствие ригидной клеточной оболочки Одновременное содержание ДНК и РНК Бинарный способ размножения, цикл деления 12 часов Способность к адгезии и паразитированию на мембране клеток Рост на бесклеточных питательных средах Процесс культурального исследования для выделения данного микроорганизма in vitro является крайне сложным Jensen JS (2004) Mycoplasma genitalium: the aetiological agent of urethritis and other sexually transmitted diseases. J Eur Acad Dermatol Venereol 18: 1–11.

Этиология ВЗОМТ: M.genitalium M.genitalium была выделена из эндометрия и фаллопиевых труб женщин с ВЗОМТ 1,2 M.genitalium вызывает морфологические изменения в клетках реснитчатого эпителия фаллопиевых труб 3 Серологические исследования свидетельствуют о существовании четкой связи между перенесенной ранее инфекцией, вызванной M.genitalium, и трубным бесплодием 4 Получены доказательства роли M.genitalium в этиологии цервицита и эндометрита у женщин 5 Подтвержден половой путь передачи M.genitalium у гетеросексуальных партнеров 5 1. Cohen CR, et al. Association between Mycoplasma genitalium and acute endometritis. Lancet. 2002; 359: 765– Cohen C.Ret al. Detection of Mycoplasma genitalium in women with laparoscopically diagnosed acute salpingitis. Sex. Transm. Infect. 2005; 81: 463– Baczynska A, Prevalence of Mycoplasma genitalium, Mycoplasma hominis and Chlamydia trachomatis among Danish patients requesting abortion. Syst Biol Reprod Med May-Jun;54(3): Clausen HF, et al. Serological investigation of Mycoplasma genitalium in infertile women. Hum. Reprod. 2001; 16: 1866– Taylor S.N. Mycoplasma genitalium. Curr Infect Dis Rep. 2005;7:6:

Этиология ВЗОМТ: аэробная и анаэробная микрофлора Г.В. Ершов Этиологическая структура и резистентность возбудителей воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин Клин Микробиол Антимикроб Химиотер. 2004; 6(2): , Микробиологическое обследование 188 женщин с ВЗОМТ Цель: определение этиологической структуры возбудителей ВЗОМТ, не относящихся к возбудителям ИППП Материал для исследования: 204 образца: отделяемое из цервикального канала, аспират из полости матки, аспират при пункции Дугласова пространства и интраоперационный материал. Рост микроорганизмов отсутствовал в 112 образцах.

Этиология ВЗОМТ С целью определения возбудителя ВЗОМТ материал для исследования получают только оперативным путем Флора влагалища и цервикального канала недостаточно точно отражает состав возбудителей ВЗОМТ, в 1/3 случаев из цервикального канала не удается выделить никаких микроорганизмов Культуральный метод требует времени, не подходит для выявления хламидий и анаэробов Результаты серологических, ПЦР-тестов при диагностике ВЗОМТ трактуются неоднозначно Точное определение возбудителей ВЗОМТ затруднено! Завышенная диагностическая оценка зачастую оправдана, поскольку неправильно поставленный диагноз и недостаточная терапия могут привести к серьезным последствиям

Патогенез ВЗОМТ В норме микрофлора влагалища и шейки матки препятствует проникновению патогенных и условно-патогенных бактерий в полость матки и просвет фаллопиевых труб Колонизация шейки матки и влагалища условно-патогенной микрофлорой Возбудители инфекций, передаваемых половым путем Предрасполагающие факторы Цервицит N.gonorrhoeae С.trachomatis M.genitalium McCormack W M. N Engl J Med 1994; 330: 115–19.

Патогенез ВЗОМТ ВЗОМТ начинается с цервицита (а) Это сопровождается изменением в микрофлоре (б) и приводит к развитию бактериального вагиноза (с) Далее условно-патогенные и патогенные микроорганизмы поднимаются в верхние отделы женской репродуктивной системы

Патогенез ВЗОМТ Факторы, ассоциированные с ВЗОМТ Обусловленные сексуальным поведением Обусловленные инструментальным вмешательством в полость матки/ повреждением цервикального барьера Молодой возраст (раннее начало сексуально активной жизни) Наличие нескольких половых партнеров Недавно появившийся половой партнер (после 3 мес.) ИППП в анамнеза (у пациентки или ее партнера) Прерывание беременности Введение внутриматочного контрацептивного средства в течение предшествующих 6 нед. Гистеросальпингография Процедура оплодотворения in vitro и внутриматочная инсеминация 2012 European Guideline for the Management of Pelvic Inflammatory Disease.

При наличии возбудителей ИППП в цервикальном канале необходимо обследовать пациентку на предмет наличия ВЗОМТ Диагностика ВЗОМТ Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for treatment of sexually transmitted diseases. MMWR. 2010

У 60% пациентов с ВЗОМТ отсутствуют клинические проявления заболевания! Проблемы диагностики ВЗОМТ Субклиническое течение ВЗОМТ 60% ВЗОМТ легкой и средней степени тяжести с клиническими проявлениями 36% ВЗОМТ тяжелого течения 4% Pavonnen J et al. Ch 56: Pelvic Inflammatory Disasese. In: Holmes KK, ed. Sexually Transmitted Diseases. McGraw-Hill 2008:1029

Для острых ВЗОМТ характерны следующие жалобы: MANAGEMENT OF ACUTE PELVIC INFLAMMATORY DISEASE, RCOG Green-top Guideline No. 32 November European Guideline for the Management of Pelvic Inflammatory Disease. pdf Диагностика ВЗОМТ боль в нижней части живота глубокая диспареуния кровоточивость – межменструальная и посткоитальная, также может быть вторичной, связанной с цервицитом и эндометритом выделения из влагалища лихорадка выше 38ºС патологические выделения из шейки матки болезненность шейки матки при бимануальном исследовании болезненность в области придатков Объективная клиническая картина:

Диагностика ВЗОМТ Дополнительные методы MANAGEMENT OF ACUTE PELVIC INFLAMMATORY DISEASE, RCOG Green-top Guideline No. 32 November 2008 Лабораторные показатели: При подозрении на ВЗОМТ следует провести исследование на гонококковую и хламидийную инфекцию Лапароскопия Трансвагинальное ультрасонографическое исследование МРТ в крови: лейкоцитоз, увеличение РОЭ и С-реактивного белка; в мазке влагалищного содержимого: лейкоцитоз

Jacobson L, Weström L. Objectivized diagnosis of acute pelvic inflammatory disease. Diagnostic and prognostic value of routine laparoscopy Am J Obstet Gynecol Dec 1;105(7): По данным лапароскопического исследования 814 пациентов с симптомами ВЗОМТ Проблемы диагностики ВЗОМТ При наличии симптомов ВЗОМТ диагноз подтверждается только в 65% случаев

Минимальные ДополнительныеОпределяющие болезненность при пальпации в нижних отделах живота болезненность в области придатков болезненные тракции шейки матки температура > 38 °С лейкоцитоз > в мм³ повышение СОЭ и С-реактивного белка патологические выделения из влагалища или шейки матки лабораторное подтверждение цервикальной инфекции (Neisseria gonorrhoeae или Chlamydia trachomatis) гистологическое обнаружение эндометрита при биопсии эндометрия сонографическое и бимануальное подтверждение воспалительных тубоовариальных образований лапароскопическая картина ВЗОМТ Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for treatment of sexually transmitted diseases. MMWR Диагностические критерии ВЗОМТ

Осложнения ВЗОМТ Трубное бесплодие: ВОЗ считает, что отсутствие своевременной терапии ВЗОМТ является причиной развития трубного бесплодия в 55-85% случаев 2 Внематочная беременность: перенесенные ВЗОМТ повышают риск развития внематочной беременности в 7-10 раз 2 Хроническая тазовая боль Тубоовариальный абсцесс Пельвиоперитонит, перигепатит (синдром Фитца-Хью-Куртиса) 1 1. Richard L. Sweet, Ronald S. Gibbs «Infectious Diseases of the Female Genital Tract» Lippincott Williams & Wilkins, 2009 p Controlling Sexually Transmitted Diseases, Population Reports, June 1993, Page 5.

Осложнения ВЗОМТ Состояние Увеличение относительного риска внематочная беременность х 6 трубное бесплодие х 14 хроническая тазовая боль х 10 гистерэктомия х 8 Jorma Paavonen, Pelvic inflammatory disease 2005, The Medicine Publishing Company Ltd. MEDICINE 33:10

Ross J Осложнения ВЗОМТ

ВЗОМТ и репродуктивная функция Scanning electron microscopy photos courtesy of Dorothy L.Patton, University of Washigton, Seattle, WA Нормальный эпителий слизистой фаллопиевых труб 1200 X Последствия ВЗОМТ 1200 X

Нормальный реснитчатый эпителий слизистой фаллопиевых труб Поражение слизистой фаллопиевых труб С.trachomatis A.Baczynska, G.Christiansen, et al., Hum Rep Human Reproduction, Т. 22, 4, стр. 968–979, 2007 Поражение слизистой фаллопиевых труб M.genitalium Влияние C.trachomatis и M.genitalium на слизистую маточных труб

ВЗОМТ и репродуктивная функция Терапия ВЗОМТ уже при первом эпизоде должна быть направлена на эрадикацию инфекции с целью предотвращения хронизации процесса и развития трубного бесплодия Richard L. Sweet, Ronald S. Gibbs «Infectious Diseases of the Female Genital Tract» Lippincott Williams & Wilkins, 2009 p. 232 Бесплодие развивается в 8% после первого эпизода ВЗОМТ, каждый последующий эпизод удваивает или утраивает этот риск Факторы, усугубляющие риск развития бесплодия при ВЗОМТ: 1. Присоединение вторичной инфекции 2. Тяжелое течение ВЗОМТ 3. Отсутствие терапии в первые 3 суток 4. Положительный анализ на антихламидийные антитела Ig G эпизод ВЗОМТ Частота бесплодия Степень тяжести легкая 0.6% средняя 6.2% тяжелая 21.4%

Ранние диагностика и лечение очень важны для профилактики бесплодия Все пациентки должны быть обследованы на инфекции, передаваемые половым, включая ВИЧ 2012 European Guideline for the Management of Pelvic Inflammatory Disease. pdf Тактика ведения пациенток с острыми ВЗОМТ

Антибиотикотерапия должна обеспечивать элиминацию максимально широкого спектра возможных возбудителей (Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Mycoplasma genitalium, Гр+ и Гр- аэробы и анаэробы) Оптимальный выбор – комбинированная антибактериальная терапия; желательно одновременное использование меньшего числа препаратов с большим интервалом дозирования и хорошей переносимостью Препараты должны создавать высокие концентрации в тканях репродуктивных органов Желательно выбирать препараты, имеющие как парентеральную, так и пероральную формы выпуска (для осуществления ступенчатой терапии) Эффективность и безопасность схем антибактериальной терапии ВЗОМТ должна быть подтверждена в рандомизированными клиническими исследованиями Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for treatment of sexually transmitted diseases. MMWR Тактика ведения пациенток с острыми ВЗОМТ

Особенности антибактериальной терапии ВЗОМТ Пациентки с эпизодами ВЗОМТ легкой и средней степени тяжести должны лечиться в амбулаторно при помощи пероральных препаратов Лечение тяжелых форм всегда необходимо начинать с парентерального назначения антибиотиков, в дальнейшем, через 24–48 ч после клинического улучшения, возможен переход на пероральный прием Рекомендации по режимам антибактериальной терапии ВЗОМТ, в отличие от диагностики, варьируют в зависимости от страны, но основные принципы выбора схемы лечения ВЗОМТ являются общепринятыми Оптимальная продолжительность лечения не установлена, но большинством клинических наблюдений определено, что общая ее длительность должна составлять дней 2012 European Guideline for the Management of Pelvic Inflammatory Disease.

Тактика ведения пациенток с острыми ВЗОМТ Ness RB, Soper DE, Holley RL et al. Effectiveness of inpatient and outpatient treatment strategies for women with pelvic inflammatory disease: results from the Pelvic Inflammatory Disease Evaluation and Clinical Health (PEACH) Randomized Trial. Am J Obstet Gynecol 2002; 186:929–937. При амбулаторном лечении показано повторное обследование через 2-3 суток после начала лечения. Отсутствие положительной динамики является показанием для госпитализации. Половые партнеры пациенток с ВЗОМТ (бывшие в контакте в течение 60 дней до появления симптомов) нуждаются в обследовании и, при необходимости, лечении

Показания к госпитализации Тяжелое состояние, тошнота, рвота, температура 38°С Тубоовариальный абсцесс Неэффективность или невозможность амбулаторного лечения Беременность Наличие иммунодефицита (ВИЧ-инфекция, иммуносупрессивная терапия и т. д.) Невозможность исключить острую хирургическую патологию, например аппендицит, внематочную беременность и т. д. ИНФЕКЦИИ, ПЕРЕДАВАЕМЫЕ ПОЛОВЫМ ПУТЕМ Руководство для дерматовенерологов, акушеров-гинекологов, урологов, инфекционистов, педиатров, семейных врачей и руководителей здравоохранения, Институт здоровья семьи, проект «Мать и дитя» 2009

Показания к госпитализации Рекомендации CDC, 2010 г Европейские рекомендации, 2012 Невозможность исключения острой хирургической патологии (например, аппендицита) Беременность Отсутствие эффекта от пероральной терапии Неспособность пациента соблюдать или переносить амбулаторный пероральный режим терапии Тяжелая форма заболевания, тошнота, рвота, высокая лихорадка Тубоовариальный абсцесс Диагностическая неопределенность Неэффективность перорального лечения Тяжелое состояние Тубоовариальный абсцесс Непереносимость перорального лечения Беременность European Guideline for the Management of Pelvic Inflammatory Disease. pdf 2. Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for treatment of sexually transmitted diseases. MMWR. 2010

Европа (IUSTI) 1 США (СDC) 2 Великобритания (BASHH) 3 Канада 4 Цефтриаксон 500 мг в/м однократно + Доксициклин 100 мг х 2 р/д, 14 дней + Метронидазол 400 мг х 2 р/д, 14 дней Цефтриаксон 250 мг в/м однократно + Доксициклин 100 мг х 2 р/д, 14 дней ± Метронидазол 500 мг х 2 р/д, 14 дней Цефтриаксон 250 мг в/м однократно + Доксициклин 100 мг х 2 р/д, 14 дней ± Метронидазол 400 мг х 2 р/д, 14 дней Цефтриаксон 250 мг в/м однократно + Доксициклин 100 мг х 2 р/д, 14 дней ± Метронидазол 500 мг х 2 р/д, 14 дней Офлоксацин 400 мг х 2 р/д, 14 дней или Левофлоксацин 500 мг х 1 р/д, 14 дней + Метронидазол 500 мг х 2 р/д, 14 дней Цефокситин 2.0 г в/м однократно + Пребеницид 1.0 г внутрь, однократно + Доксициклин 100 мг х 2 р/д, 14 дней ± Метронидазо л 500 мг х 2 р/д, 14 дней Офлоксацин 400 мг х 2 р/д, 14 дней или Левофлоксацин 500 мг х 1 р/д, 14 дней + Метронидазол 400 мг х 2 р/д, 14 дней или Моксифлоксацин 400 мг х 1 р/д, 14 дней Офлоксацин 400 мг х 2 р/д, 14 дней или Левофлоксацин 500 мг х 1 р/д, 14 дней ± Метронидазол 500 мг х 2 р/д, 14 дней Рекомендуемые схемы терапии ВЗОМТ: амбулаторное применение European Guideline for the Management of Pelvic Inflammatory Disease. pdf 2. Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for treatment of sexually transmitted diseases. MMWR United Kingdom National Guideline for the Management of Pelvic Inflammatory Disease 4. Canadian Guidelines on Sexually Transmitted Infections, Pelvic Inflammatory Disease (PID), Updated: January 2010

Цефалоспорины в терапии ВЗОМТ Однократное введение цефалоспоринов II–IV поколений Оптимальный выбор цефалоспорина неизвестен Цефокситин более эффективен в отношении анаэробной флоры Цефтриксон имеет преимущества в отношении N.gonorrhoeae Разовая доза цефалоспоринов может потребовать дополнительного применения метронидазола с целью эффекта на анаэробную флору. Добавление метронидазола обеспечивает эффективную терапию бактериального вагиноза, наличие которого часто ассоциируется с ВЗОМТ. Нет опубликованных данных в отношении использования оральных цефалоспоринов для терапии пациенток с ВЗОМТ Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for treatment of sexually transmitted diseases. MMWR. 2010

Фторхинолоны в терапии ВЗОМТ Ципрофлоксацин: не обладает достаточной активностью в отношении хламидий Офлоксацин: короткий период полувыведения, 2-х кратный прием в сутки, длительный курс лечения, снижение приверженности пациентов в лечению Левофлоксацин: всегда в комбинации с метронидазолом Моксифлоксацин: не эффективен в отношении Гр+ анаэробных микроорганизмов (эрадикация 0%) 1 ; НЯ, включая риск развития серьезных угрожающих жизни поражений кожи (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз) и печени 2-5 Все ФХ: быстрое развитие резистентности к ним N.gonorrhoeae 1. Ross JDC, Cronje S, Paszkowski T et al. Moxifloxacin versus ofloxacin plus metronidazole in uncomplicated pelvic inflammatory disease: results of a multicentre, double blind, randomised trial. Sex Transm Infect 2006; 82: 446– Nori S, Nebesio C, Brashear R, Travers JB. Moxifloxacin-associated drug hypersensitivity syndrome with toxic epidermal necrolysis and fulminant hepatic failure. Arch Dermatol 2004; 140: 1537–8. 3. Soto S, LЧpez-RosОs L, Avila S et al. Moxifloxacin-induced acute liver injury. Am J Gastroenterol 2002; 97: 1853–4. 4. Important information regarding serious adverse reactions and safety measures Direct Healthcare Professional Communication regarding moxifloxacin (Avelox®) and serious hepatic and bullous skin reactions February con pdf 5. Updated Labeling for Antibiotic Avelox (Moxifloxacin) Regarding Rare Risk of Severe Liver Injury Information Update:

В результате появления хинолон-резистентных штаммов Neisseria gonorrhoeae, схемы с участием ФХ не рекомендуются для лечения ВЗОМТ 1 При невозможности применения цефалоспоринов все же допускается назначение офлоксацина и левофлоксацина, если высокочувствительным методом в цервикальном канале не обнаружена N.gonorrhoeae. Если же N.gonorrhoeae обнаружена, то терапию корректируют с учетом чувствительности выделенного штамма или, при невозможности ее определения, к любому фторхинолону добавляют 2.0 г азитромицина однократно для эрадикации гонококков. 1 С практической точки зрения фторхинолоны (офло-, лево-, мокси-) могут применяться для лечения ВЗОМТ, но обязательно в сочетании с однократным введением цефтриаксона 2 Моксифлоксацин имеет сильную доказательную базу по эффективности в лечении ВЗОМТ, однако ассоциируется хоть и с редко встречаемыми, но тяжелыми НЯ, включающими гепато- и кардиотоксичность 2 Фторхинолоны в терапии ВЗОМТ 1. Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for treatment of sexually transmitted diseases. MMWR European Guideline for the Management of Pelvic Inflammatory Disease.

Доксициклин в терапии ВЗОМТ Применение доксициклина в терапии ВЗОМТ имеет ряд недостатков Низкая комплаентность со стороны пациентов, в связи с необходимость длительного ежедневного приема препарата и НЯ со стороны ЖКТ 1 Тетрациклины противопоказаны многим категориям больных, например, детям, подросткам, беременным и кормящим грудью женщинам 2 Широкое многолетнее применение тетрациклинов привело к росту устойчивости к ним возбудителей распространенных заболеваний (N.gonorrhoeae, Enterobactericeae и др.) 3 Низкая эффективность в отношении M.genitalium 4 1. Adimora AA. Treatment of Uncomplicated Genital Chlamydia trachomatis Infections in Adults. Clin Infect Dis 2002;35:S Практическое руководство по антимикробной химиотерапии / Под ред. Л.С. Страчун-ского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. М., Е.А. Ушкалова. Применение азитромицина для профилактики и лечения воспалительных заболеваний органов малого таза и урогенитального хламидиоза. Фарматека г. 4. Bjornelius E., Anagrius C., Bojs G. et al. Antibiotic treatment of symptomatic Mycoplasma genitalium infection in Scandinavia: a controlled clinical trial. Sex Transm Infect 2008;84:1:7276

Рекомендованная CDC (2010) схема терапии ВЗОМТ, включающая цефтриаксон и доксициклин, не эффективна в случаях ВЗОМТ, ассоциированных с M. genitalium РКИ женщины с ВЗОМТ Схема лечения: цефтриаксон 250 мг в/м однократно и доксициклин 100 мг х 2 р/д,14 дней Эндометрит при ВЗОМТ, ассоциированных с M.genitalium, регистрировался в 3 раза чаще по сравнению с пациентами, у которых M.genitalium не выявлялась Эндометрит, ассоциированный с M.genitalium, характеризовался высокой частотой возникновения осложнений в виде бесплодия (у 22% пациентов), рецидива ВЗОМТ (в 31% случаев) и развития синдрома хронической тазовой боли (у 42% пациентов) Через 30 дней после окончания лечения в 41% случаев отмечалась терапевтическая неудача используемой схемы, вследствие неполной эрадикации M.genitalium РЕЗУЛЬТАТЫ: Haggerty CL, Failure of cefoxitin and doxycycline to eradicate endometrial Mycoplasma genitalium and the consequence for clinical cure of pelvic inflammatory disease. Sex Transm Infect Oct;84(5): Доксициклин в терапии ВЗОМТ

Г. В. Ершов и соавт. Этиологическая структура и резистентность возбудителей воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин. КМАХ 2004 Том Пенициллины и цефалоспорины неэффективны в качестве препаратов для монотерапии ВЗОМТ, что объясняется высоким уровнем резистентности к ним представителей аэробной и анаэробной микрофлоры Резистентность основных возбудителей ВЗОМТ к антибактериальной терапии Частота общей резистентности к некоторым антибиотикам штаммов Enterobactericeae Частота общей резистентности к некоторым антибиотикам штаммов Staphylococcus spp

Есть ли альтернативы?

АЗИТРОМИЦИН обеспечивает высокие и стабильные концентрации в тканях и средах репродуктивных органов 1. Грищенко О.В., Сторчак А.В., Яковлева Т.А. Сравнительный анализ эффективности терапии урогенитального хламидиоза современными макролидами. – Здоровье женщины, 2007;1: Р.В. Комаров, И.И. Деревянко, С.В. Яковлев, Г.Н. Изотова, В.П. Яковлев, «Фармакокинетика азитромицина при урогенитальных инфекциях», Инфекции и антимикробная терапия, Том 3, 6, 2001 Концентрация АЗИТРОМИЦИНА, мкг/г через 17 часов после однократного приема 500 мг МПК для: U.urealyticum C.trachomatis M.genitalium концентрации, мкг/г АЗИТРОМИЦИН в терапии ВЗОМТ

Концентрация азитромицина в инфицированных тканях даже после однократного приема 1.0 г: однократный прием внутрь 1,0 г перекрывает 3-5 циклов развития хламидий многократно превышает МПК 90 для Chlamydia trachomatis сохраняется до 10 дней перекрывает 3-5 циклов развития хламидий Цикл развития хламидий длится ч Азитромицин 1.0 г = 5 циклов

АЗИТРОМИЦИН в терапии ВЗОМТ Минимальная подавляющая концентрация, MIC 90, мкг/мл MIC 90 < 0,01 мкг/мл Mycoplasma genitalium 1 MIC 90 0,01-0,1 мкг/мл 2 Gardnerella vaginalis MIC 90 0,1-2 мкг/мл 2 Neisseria gonorrhoeae Chlamydia trachomatis Ureaplasma urealyticum Peptococcus species Peptostreptococcus spp Streptococcus spp Staphylococcus spp MIC мкг/мл 2 Esherichia coli Bacteroides spp 1. Hamasuna R., Osada Y., Jensen J.S. Antibiotic susceptibility testing of Mycoplasma genitalium by TaqMan 5 nuclease real-time PCR. Antimicrob Agents Chemother 2005;49: Инструкция по медицинскому применению препарата Сумамед форте (МНН азитромицин) Азитромицин обладает активностью в отношении большинства возбудителей ВЗОМТ

АЗИТРОМИЦИН в терапии ВЗОМТ Активность различных антибиотиков против C.trachomatis in vitro (МПК, мг/мк) Антибактериальный препаратМПК, мг/мк АЗИТРОМИЦИН0.06 Офлоксоцин Ципрофлоксоцин 2.0 Тетрациклины Амоксициллин Сидоренко С.В. //Антибиотики и химиотерапия Т. 46, 2. - С Азитромицин является наиболее активным антибактериальным препаратом в отношении штаммов C.trachomatis

АЗИТРОМИЦИН в терапии ВЗОМТ Антибиотик ДиапазонMПК 50 MПК 90 Сатифлоксацин 0,008 – 0,1250,0630,125 Моксифлоксацин 0,016 – 0,250,0630,125 Гатифлоксацин 0,031 – 0,50,25 Левофлоксацин 0,125 – 212 Ципрофлоксацин 0,063 – 84,08,0 Норфлоксацин 1 – Миноциклин 0,031 – 0,250,1250,25 Тетрациклин 0,063 – 20,1250,5 Доксициклин 0,063 – 10,1250,25 Азитромицин 0,0002 – 2500,0010,002 Кларитромицин 0,0005 – 1280,0040,008 Азитромицин по меньшей мере в раз боле активен in vitro против M.genitalium в сравнении с каким-либо из фторхинолонов или тетрациклинов Ryoichi Hamasuna, Yukio Osada, Jørgen Skov Jensen, Antibiotic Susceptibility Testing of Mycoplasma genitalium by TaqMan 5 Nuclease Real-Time PCR, ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Nov. 2009, p.4938–4939 Vol.53, No. 11 определение чувствительности 23 клинических изолятов M.genitalium к антибактериальным препаратам разных групп

Чувствительность N.gonorrhoeae к различным антибактериальным препаратам 1. Kubanova A, et al. The Russian gonococcal antimicrobial susceptibility programme (RU-GASP) – national resistance prevalence in 2007 and 2008, and trends during Euro Surveill. 2010;15(14):pii= World Health Organization. Management of sexually transmitted diseases. WHO/UNAIDS. 1997; WHO/GPA/94.1. Rev.1. данные по Российской Федерации за 2008 год Частота резистентности N. gonorrhoeae к азитромицину в РФ не превышает 5% (пороговый уровень при выборе АБП) 1 пороговый уровень резистентности Азитромицин на территории РФ отвечает требованиям ВОЗ к препаратам выбора при лечении гонореи 2

Lau C-Y, Qureshi AK. Azithromycin versus doxycycline for genital Chlamydial infections: A meta- analysis of randomised clinical trials. Sex Transm Dis 2002;29: Справочник лекарственных средств, отпускаемых по рецепту врача (фельдшера) при оказании дополнительной бесплатной медицинской помощи отдельным категориям граждан, имеющим право на получение государственной социальной помощи. под редакцией Р.У.Хабриева, А.Г.Чучалина, выпуск 2, 2005 PMID: [PubMed - indexed for MEDLINE] В метаанализе клинических исследований показано, что однократная доза азитромицина не уступает недельному курсу доксициклина по показателю эрадикации C.trachomatis Эффективность азитромицина в отношении Chlamydia trachomatis

Эффективность азитромицина в отношении Mycoplasma genitalium результаты исследований свидетельствуют о том, что инфекции, вызванные M. genitalium, у женщин предпочтительнее лечить АЗИТРОМИЦИНОМ, а не доксициклином, который во многих случаях не вызывает эрадикации данного возбудителя Bjornelius E., Anagrius C., Bojs G. et al. Antibiotic treatment of symptomatic Mycoplasma genitalium infection in Scandinavia: a controlled clinical trial. Sex Transm Infect 2008;84:1:7276

Эффективность азитромицина в отношении Neisseria gonorrhoeae D. Habib AR, Fernando R. Efficacy of azithromycin 1g single dose in the management of uncomplicated gonorrhoea. Int J STD AIDS Apr;15(4):240-2 Handsfield HH, Dalu ZA, Martin DH, Douglas JM Jr, McCarty JM, SchlossbergMulticenter trial of single-dose azithromycin vs. ceftriaxone in the treatment of uncomplicated gonorrhea. Azithromycin Gonorrhea Study Group. Sex Transm Dis Mar- Apr;21(2): Однократный прием 2,0 г азитромицина включен в основные Европейские 1 и Американские 2 рекомендации по лечению неосложненной гонореи 1. Bignell C; IUSTI/WHO European (IUSTI/WHO) guideline on the diagnosis and treatment of gonorrhoea in adults. Int J STD AIDS Jul;20(7): Workowski KA, Berman S; Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Sexually transmitted diseases treatment guidelines, MMWR Recomm Rep Dec 17;59(RR-12):1-110.

Сравнительное исследование клинической эффективности комбинации цефтриаксона с доксициклином и цефтриаксона с азитромицином у женщин с острым эпизодом ВЗОМТ (n=106) 1 Цефтриаксон 250 мг в/м однократно + доксициклин 200 мг/cут – 14 дней Цефтриаксон 250 мг в/м однократно + азитромицин 1,0 г в неделю (2 недели) Р=0,02 Клиническая эффективность 1. Savaris RF, Teixeria LV, Torres TG, et al. Comparing ceftriaxone plus azithromycin or doxicicline for pelvic inflammatory disease: a randomized controlled trial. Obctr Gynecol 2007;110(1):53–60. АЗИТРОМИЦИН в терапии ВЗОМТ

Режимы сравнения: доксицилкин+амоксициллин/клавуланат метронидазол+доксицилкин+цефокситин+пробеницид Аитромицин: 1-2 дня: 500 мг в/в один раз в сутки до 7-го дня: по 250 мг внутрь один раз в сутки 1. Bevan CD, Ridgway GL, Rothermel CD. Efficacy and safety of azithromycin as monotherapy or combined with metronidazole compared with two standard multidrug regimens for the treatment of acute pelvic inflammatory disease. J Int Med Res 2003; 31:45–54. АЗИТРОМИЦИН в терапии ВЗОМТ Эффективность азитромицина в режиме монотерапии или в сочетании с метронидазолом в сравнении с двумя стандартными мультилекарственными режимами лечения ВЗОМТ (n=309) 1 бактериологическая эффективность частота НЯ

1. Malhotra M, Sharma JB, Batra S, Arora R, Sharma S: Ciprofloxacin–tinidazole combination, fluconazole–azithromicin–secnidazole-kit and doxycycline- metronidazole combination therapy in syndromic management of pelvic inflammatory disease: a prospective randomized controlled trial. Indian J. Med. Sci. 57, 549–555 (2003) Проспективное рандомизированное исследование (n=144) 1 АЗИТРОМИЦИН в терапии ВЗОМТ Однократный прием азитромицина в составе комбинированной схемы с флуконазолом и секнидазолом, характеризуется высокой эффективностью, низкой частотой нежелательных явлений при лечении ВЗОМТ Режимы сравнения: ЦТ (7 дней) Ципрофлоксацин 500 мг Тинидазол 600 мг 2 раза в сут ДМ (7 дней) Доксициклин 100 мг 2 раза в день+ Метронидазол 200 мг 2 раза в сут АФС (однократно) Азитромицин 1,0 г Флуконазол 150 мг Секнидазол 2,0 г – эффективность – частота НЯ

США, (СDC-2010) 1 Европа, (IUSTI-2012) 2 Цефтриаксон 250 мг в/м однократно + Азитромицин по 1,0 г в нед., в течение 2 нед. + Метронидазол по 500 мг 2 раза в сутки, 14 дней Цефтриаксон 500 мг в/м однократно + Азитромицин по 1,0 г в нед., в течение 2 нед. Схемы амбулаторных режимов терапии ВЗОМТ с участием азитромицина 1. Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for treatment of sexually transmitted diseases. MMWR European Guideline for the Management of Pelvic Inflammatory Disease.

Великобритания (BASHH-2012) 1,2 Канада, Цефтриаксон 250 мг в/м однократно + Азитромицин по 1,0 г в нед., в течение 2 нед. + Метронидазол по 500 мг 2 раза в сутки, 10 дней Азитромицин по 250 мг в сутки, в течение 7 дней или Азитромицин по 1,0 г в нед., в течение 2 нед. ± Метронидазол по 500 мг 2 раза в сутки, 14 дней Для пациентов, которым прием цефалоспоринов или фторхинолонов противопоказан Опыт клинического применения данной схемы ограничен, вместе с тем она может применяться, при наличие резистентности или аллергии к другим препаратам 1. Clinical Effectiveness Group. UK national guideline for the management of pelvic inflammatory disease London (UK): British Association for Sexual Health and HIV; 2011 Jun 2. BCCDC STI/HIV Division Reproductive Health Decision Support Tool – Non-certified Practice PID - March Canadian Guidelines on Sexually Transmitted Infections, Pelvic Inflammatory Disease (PID), Updated: January 2010 Схемы амбулаторных режимов терапии ВЗОМТ с участием азитромицина

Австралия, 2012 г Первичное обращение пациентки Последующая амбулаторная терапия (легкая и средне-тяжелая форма ВЗОМТ) Цефтриаксон 500 мг в/м однократно + Азитромицин 1,0 г однократно (первая доза) Азитромицин* 1,0 г однократно (вторая доза**) + Метронидазол по 400 мг 2 раза в сутки, 14 дней или Тинидазол по 500 мг 1 раз в сутки, 14 дней **Вторая после немедленного лечения доза азитромицина принимается на 7-й день и особенно рекомендована пациенткам с проблемами комплаентности 1. WA Health. Guidelines for Managing Sexually Transmitted Infections, Last Updated - 08th March Схемы амбулаторных режимов терапии ВЗОМТ с участием азитромицина *или доксициклин по 100 мг х 2 р/сут, 14 дней

Схемы альтернативных режимов терапии ВЗОМТ в амбулаторных условиях IUSTI Европейские рекомендации, 2012 г BASHH Великобритания, 2012 г Австралия, 2012 г Канада, 2010 г Цефтриаксон 500 мг в/м однократно + Азитромицин 1.0 г в неделю (две дозы по 1.0 г каждые 7 дней) Цефтриаксон 250 мг в/м однократно + Азитромицин 1.0 г в неделю (две дозы по 1.0 г каждые 7 дней) ± Метронидазол 500 мг два р/cутки, в течение 10 дней Первичное обращение Азитромицин по 250 мг в сутки, в течение 7 дней или Азитромицин по 1,0 г в нед., в течение 2 нед. + Метронидазол 500 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней Цефтриаксон 500 мг в/м однократно + Азитромицин 1.0 г однократно Последующая амбулаторная терапия (легкая и среднетяжелая форма ВЗОМТ) Доксициклин 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней или Азитромицин* 1,0 г однократно (вторая доза) + Метронидазол 400 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней или Тинидазол 500 мг 1 раз в сутки, в течение 14 дней European Guideline for the Management of Pelvic Inflammatory Disease. pdf 2. Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for treatment of sexually transmitted diseases. MMWR United Kingdom National Guideline for the Management of Pelvic Inflammatory Disease 4. Canadian Guidelines on Sexually Transmitted Infections, Pelvic Inflammatory Disease (PID), Updated: January 2010 Для пациенток, которым цефалоспорины или фторхинолоны противопоказаны Метронидазол включается в схемы терапии для перекрытия анаэробных патогенов, которые могут играть роль в патогенезе ВЗОМТ. Вероятность анаэробной инфекции выше у пациенток с тяжелым течением ВЗОМТ. В ряде исследований была продемонстрирована высокая эффективность схем без метронидазола, в связи с чем метронидазол может быть отменен у пациенток с легким и среднетяжелым течением ВЗОМТ при плохой его переносимости. Фторхинолоны (офлоксацин и моксифлоксацин) должны назначаться в комбинации с однократным в/м введением цефтриаксона, особенно у пациенток с высоким риском гонококковой этиологии ВЗОМТ (из-за роста резистентности Neisseria gonorrhoeae к фторхинолонам). Для моксифлоксацина имеются отдельные сообщения о гепато- и кардиотокичноти.

Россия (РОАГ, 2014) 1 Россия, (РУДН, 2013) 2,3 Цефалоспорины III поколения + азитромицин 1,0 г однократно, затем 1.0 г через неделю + Нитроимидазолы амоксициллин/ клавуланат 500/125 мг х 3 р/cут или 875/125 мг х 2 р/cут, 14 дней + азитромицин 1.0 г х 1 р/нед, (в 1-й и 8-й дни) цефтриаксон* 500 мг в/м, однократно цефиксим* 400 мг внутрь, однократно + азитромицин** 1.0 г х 1 р/нед, (в 1-й и 8-й дни) + метронидазол 500 мг х 2 р/cут, 14 дней 1. Клинические рекомендации, Акушерство и гинекология, 4-е издание, перераб. И доп./ под ред. В.Н.Серова, Г.Т.Сухих. – М.: ГЭОТАР-Медиа, Антибактериальная терапия воспалительных заболеваний органов малого таза без ошибок и экспериментов, методическое руководство для врачей акушеров-гинекологов, под ред. Радзинского В.Е., Козлова Р.С., Духина А.О., Редакция журнала StatusPraesens, Сехин С.В., Антибактериальная терапия воспалительных заболеваний органов малого таза: рациональный выбор в российских условиях, «Акушерство, гинекология», РМЖ 1, 2014 Схемы амбулаторных режимов терапии ВЗОМТ с участием азитромицина тактика ведения пациенток с неосложненными формами гнойного воспаления *при невозможности исключить гонококковую инфекцию **или доксициклин по 100 мг х 2 р/сут, 14 дней или

Азитромицин в терапии ВЗОМТ Включение азитромицина в схемы лечения ВЗОМТ в РФ является перспективным и необходимым! 1. Ушкалова Е.А. Применение азитромицина для профилактики и лечения воспалительных заболеваний органов малого таза и урогенитального хламидиоза. Фарматека; 2005; 2(98). активен в отношении основных возбудителей ВЗОМТ обеспечивает создание терапевтической концентрации в очаге воспаления является эффективным при ВЗОМТ по данным сравнительных клинических исследований в монорежиме или в составе комбинированной терапии обеспечивает более короткую и удобную схему терапии по сравнению со стандартным лечением ВЗОМТ оказывает иммуномодулирующее и противовоспалительное действие

European Guideline for the Management of Pelvic Inflammatory Disease. pdf 2. United Kingdom National guideline for the Management of Pelvic Inflamatory Disease 2010 Тактика ведения половых партнеров Половые партнеры пациенток должны быть обследованы на гонорею и хламидийную инфекцию. При отсутствии возможности обследования партера, рекомендуется назначение эмпирической антибактериальной терапии, активной в отношении гонококков и хламидий. 1 Европейское руководство по ведению пациентов с ВЗОМТ 1, 2012 г Цефтриаксон 250 мг в/м однократно + АЗИТРОМИЦИН 1,0 г однократно Британское руководство по ведению пациентов с ВЗОМТ 2, 2010 г АЗИТРОМИЦИН 1,0 г однократно

Выбор азитромицина для антибактериальной терапии

Азитрокс: доказанная биоэквивалентность * Проблемная лаборатория по разработке, изучению, внедрению, производству и маркетингу лекарственных средств РАМН. Директор ПЛ ЛС РАМН, академик РАМН, профессор Кукес В.Г., 2001 г Европейское и Американское регуляторные агентства (ЕМЕА и FDA), при доказанной биоэквивалентности данные об эффективности и безопасности, полученные для оригинального препарата, переносят и на генерик

3 капсулы по 500 мг 6 капсул по 250 мг 2 капсулы по 500 мг 1.0 г НОВИНКА АЗИТРОКС ® – единственный азитромицин на Российском фармацевтическом рынке, представленный в форме выпуска 1000 мг Азитрокс: описание препарата

CERTIFICATE NUMBER : ZVA/LV/2012/014H АЗИТРОКС ® : EU GMP GMP EU GMP

Азитрокс: международный уровень качества АЗИТРОКС ® – единственный российский азитромицин, производящийся в строгом соответствии с европейским стандартом качества GMP (надлежащей производственной практики (GMP EU)). АЗИТРОКС ® – подтвердил соответствие производства стандартам GMP уже трижды: 2006, 2009, 2012 гг. Произведено на фармацевтическом предприятии в соответствии с международными стандартами качества и нормами GMP ZVA/LV/2012/006H от

Первый и единственный азитромицин в России в форме выпуска 1.0 г Азитромицин 1.0 г внутрь Азитромицин 1.0 г внутрь 7 дней АЗИТРОКС ® : удобство форм выпуска для терапии пациентов с ВЗОМТ

МЕТРОНИДАЗОЛ ежедневный прием ЦФС однократно Дни лечения 1.0 г поддержание терапевтических концентраций в тканях 1.0 г поддержание терапевтических концентраций в тканях

Полученные результаты свидетельствуют о наличии у препарата АЗИТРОКС ® терапевтической эквивалентности оригинальному азитромицину 1. Кисина В.А., Сидурский С.В., Фаттяхетдинов Р.Ш., Ширшова Е.В. Cравнительная эффективность лечения негонококкового уретрита у мужчин с помощью генерического и оригинального азитромицина, «Клиническая дерматология и венерология», 5, 2008 г результаты сравнительной оценки лечения больных с негонококковым уретритом, (n=64) без статистической разницы Азитрокс: доказанная клиническая эквивалентность

Цель исследования: изучить эффективность и переносимость препарата АЗИТРОКС ® у беременных женщин с хламидийной инфекцией: 50 беременных женщин (средний возраст 25,2±0,69; срок беременности 24,2± 3,8 нед) Подтвержденный лабораторными методами урогенитальный хламидиоз (ПИФ, ПЦР и ИФА) Оценка эффективности: контрольное через 1,5 месяца Результаты: Сочетание высокой терапевтической эффективности с хорошей переносимостью позволяет в настоящее время рекомендовать АЗИТРОКС ®, как препарат выбора в лечении урогенитального хламидиоза во время беременности 1 Л.А.Агаркова, Г.Б.Дикке, А.А.Арсентьева, Ю.О.Воробьев «Урогениталный хламидиоз и беременность: проблемы, возможности и перспективы. Опыт применения препарата Азитрокс в комлексной терапии урогенитального хламидиоза во время беременности», РМЖ, том 14, 1, 2006 г Азитрокс: доказанная эффективность у беременных

Спасибо за внимание