Хламидийная инфекция и беременность

Хламидийная инфекция является одним из основных этиологических агентов, вызывающих воспалительные заболевания органов малого таза, хроническое течение которых оказывает негативное влияние на репродуктивное здоровье и вызывает ряд серьезных осложнений: вторичное бесплодие, невынашивание беременности, злокачественные заболевания шейки матки и др. 1-4 Особое значение хламидийная инфекция имеет у беременных, учитывая неблагоприятные последствия для плода и послеродовые осложнения у матери. По сравнению с неинфицированными роженицами, у беременных с выявленной хламидийной инфекцией достоверно повышен риск перинатальной патологии (снижение веса новорожденного; повышение риска смертности плода; преждевременных или запоздалых родов; преждевременного разрыва плодных оболочек). У 30–60% инфицированных женщин встречаются послеродовые осложнения в виде эндометрита, сальпингита, лихорадки и кровопотери свыше 300 мл 2-4. Урогенитальная хламидийная инфекция и беременность 1. World Health Organization. Global Prevalence and Incidence of Selected Curable Sexually Transmitted Infections. Overview and Estimates. Geneva: WHO, Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases. Treatment Guidelines MMWR 2006; 55 ( RR–11). 3. European Guideline for the Management of Sexually Transmitted Infections. International Journal of STD & AIDS 2003; 12 (Suppl 3). 4. International Handbook of Chlamydia (2nd Edition). Ed. Moss T.R. Euromed Communications Ltd, UK, 2006, 205 р.

По данным ВОЗ, частота обнаружения Chlamydia trachomatis у беременных колеблется в широких пределах (от 2 до 37%), в среднем составляя 6-8% 1 и достигая 70% у пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза (ВЗОМТ) и отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом 2 Проведенные в России популяционные исследования показали, что хламидийная инфекция отмечается у 5% женщин, в том числе у каждой 20-й беременной 3 Урогенитальный хламидиоз выявлен у 12% студенток и женщин молодого возраста, у большинства из которых высока вероятность беременности в ближайшее время 4 Сегодня беременные представляют основную долю женщин, у которых проводится антибактериальная терапия хламидиоза 5 Урогенитальная хламидийная инфекция и беременность 1. Kovacs L., Nagy E., Berbik I. Et al. The frequency and the role of Chlamydia trachomatis infection in premature labor. Int. J. Gynaecol. Obstet : Евсюкова Н.Н., Кошелева Н.Г., Башлякова М.М. Хламидийная инфекция в акушерстве и перинатологии. СПб Хрянин А.А., Решетников О.В., Кривенчук Н.А., Алексенцев В.А., Тэйнина Т.Р., Анищенко О.Г. Распространенность хламидийной и гонококковой инфекций и особенности сексуального поведения у женщин репродуктивного возраста. Акуш и гин 2004;4:44– Хрянин А.А., Решетников О.В., Кривенчук Н.А., Гущин А.Е., Алаева О.А. Хламидиоз у женщин: сопоставление разных методов диагностики, факторы риска и клинические проявления. Вестн. дерматол 2006; 2: 40– Хрянин А.А., Решетников О.В. Макролиды в лечении хламидийной инфекции у беременных (эффективность, экономичность, безопасность), РМЖ, том.16, 3, 2008

Урогенитальная хламидийная инфекция и беременность Бессимптомное или малосимптомное течение заболевания (у женщин до 80%) Многие женщины являются носительницами инфекции долгие годы, даже не подозревая об этом Возможность узнать об инфекции возникает лишь при наступлении беременности в результате лабораторного обследования В РФ не проводится обязательный скрининг беременных на носительство хламидийной инфекции, обследование чаще происходит по настоянию врача, либо по собственному желанию

Данные о влиянии хламидийной инфекции на течение и исход беременности чрезвычайно противоречивы Результаты некоторых исследований указывают на то, что наличие хламидийной инфекции половых путей у матери может приводить к повышению частоты случаев невынашивания беременности, мертворождения, преждевременных родов, преждевременного разрыва плодных оболочек, к развитию эндометрита и сальпингита в послеродовом периоде, а также к рождению детей с низкой массой тела 1-6. Так, например, в ходе проспективного исследования, выполненного в США, показано, что инфицирование C.trachomatis во время беременности приводит к задержке внутриутробного развития плода, а также повышает риск преждевременных родов 6. В некоторых других исследованиях связь хламидийной инфекции с неблагоприятными исходами беременности не была доказана 7 Урогенитальная хламидийная инфекция и беременность 1. Martin D.H., Koutsky L., Eschenbach D.A., et al. Prematurity and perinatal mortality in pregnancies complicated by maternal Chlamydia trachomatis infections. JAMA. 1982; 247: 1585– Савичева А.М., Башмакова М.А. Урогенитальный хламидиоз у женщин и его последствия. М.: Медицинская книга. 1998, С Rastogi S., Kapur S., Salhan S. et al. Chlamydia trachomatis infection in pregnancy: Risk factor for an adverce outcome. Brit. J. Biomed. Scien. 1999; 56: Andrews W.W., Goldenberg R.L., Mercer B., et al. The Preterm Prediction Study: association of second-trimester genitourinary Chlamydia infection with subsequent spontaneous preterm birth. Am. J. Obstet. Gynecol. 2000; 183: 662– Cohen I., Veille J.C., Calkins B.M. Improved pregnancy outcome following successful treatment of chlamydial infection. JAMA. 1990; 263: 3160– Mullick S., Watson-Jones D., Beksinska M., et al. Sexually transmitted infections in pregnancy: prevalence, impact on pregnancy outcomes, and approach to treatment in developing countries. Sex. Trans. Infect. 2005; 81: Fiest A., Sydler Т., Gebbers S.S. et al. No association of Chlamydia with abortion. J. Soc. Med (5):

Урогенитальная хламидийная инфекция и беременность С другой стороны, не подлежит сомнению, что урогенитальный хламидиоз у беременных является фактором риска развития хламидийной инфекции у новорожденных. Инфицирование происходит в 23-70% случаев, преимущественно во время родов при прохождении плода через инфицированные родовые пути. При этом у 11-50% детей, рожденных женщинами с хламидиозом, в первые две недели жизни развивается конъюнктивит, а у 3-16% на 1-3 месяц жизни хламидийная пневмония Miller J.M., Martin D.H. Treatment of Chlamydia trachomatis infections in pregnant women. Drugs. 2000; 60 (3):

Таким образом, учитывая высокую частоту инфицирования C.trachomatis у беременных и значение данного патогена в развитии осложнений у матери и плода, целесообразность антибактериальной терапии хламидийной инфекции в период беременности в настоящее время не вызывает сомнений. Урогенитальная хламидийная инфекция и беременность

По данным различных исследований, частота назначений антибиотиков беременным женщинам составляет от 5,8-8% до 21,7-28,7% Применение антибиотиков для лечения инфекций у беременных требует выбора препаратов, обладающих не только доказанной эффективностью, но и высоко безопасных как для матери, так и для плода и новорожденного ребенка Невозможность проведения крупномасштабных проспективных исследований у беременных женщин приводит к тому, что данные по безопасности подавляющего большинства антибиотиков у этой категории пациентов крайне ограничены

В инструкциях по применению большинства антибиотиков указано, что применение препарата во время беременности допустимо только в случае, если «польза превышает риск» Однако оценить это соотношение весьма сложно, не имея сведений о вероятности неблагоприятного воздействия антимикробного препарата внутриутробно на плод и на состояние здоровья потомства в отдаленном периоде Урогенитальная хламидийная инфекция и беременность

При применении противомикробных средств во время беременности необходимо строго соблюдать определенные правила: учитывать сроки беременности: особенно тщательно решать вопросы необходимости антимикробной химиотерапии и выбора препаратов при сроках до пяти месяцев беременности, т.к. к этому периоду происходит окончательное завершение эмбриогенеза использовать лекарственное средство, наиболее безопасное при беременности, с известными путями метаболизма (критерии FDA US) в процессе применения антимикробных средств необходимо строго контролировать состояние матери и плода Урогенитальная хламидийная инфекция и беременность

Категории безопасности лекарственных средств при беременности Класс Комментарии А В результате адекватных строго контролируемых исследований не выявлено риска неблагоприятного действия на плод в I триместр беременности (и нет данных, свидетельствующих о подобном риске в последующих триместрах). В Изучение репродукции на животных не выявило риска неблагоприятного действия на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено. С Изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено, однако потенциальная польза, связанная с применением ЛС у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск. D Имеются доказательства риска неблагоприятного действия ЛС на плод человека, полученные при проведении исследований или на практике, однако потенциальная польза, связанная с применением ЛС у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск. Х Испытания на животных или клинические испытания выявили нарушения развития плода и/или имеются доказательства риска неблагоприятного действия ЛС на плод человека, полученные при проведении исследований или на практике; риск, связанный с применением ЛС у беременных, превышает потенциальную пользу.

Возможный риск тератогенного, эмбриотоксического и фото токсического воздействия на эмбрион и плод Показатели Воздействие Срок беременности Исход Эмбриотоксическое Повреждающее влияние на зиготу и бластоцисту, находящиеся в просвете фаллопиевой трубы или в полости матки До 3-5 недель беременности Эмбрион погибает, тяжелые множественные пороки развития Тератогенное Нарушение развития эмбриона 3-8 недели беременности Гибель плода, множественные пороки развития Фетотоксическое Нарушение развития плода в поздние сроки беременности Поздние сроки беременности Множественные нарушения функций органов и систем

Препараты, включенные в схемы терапии урогенитальной хламидийной инфекции Рекомендуемые Альтернативные Руководство ВОЗ, 2003 год АЗИТРОМИЦИН Доксициклин амоксициллин эритромицин офлоксацин тетрациклин Рекомендации СDC, 2010 год АЗИТРОМИЦИН Доксициклин эритромицин основание эритромицин этилсуккцинат офлоксацин левофлоксацин Европейское руководство, 2010 год АЗИТРОМИЦИН Доксициклин джозамицин курс другого макролида в соответствующей дозировке Основными антибактериальными препаратами в практике лечения хламидийной инфекции являются макролиды и тетрациклины, среди них особое место занимают азитромицин и доксициклин

Стандарт Рекомендуемые Альтернативные Комментарии уровень убедительности доказательств level I, grade Alevel II, grade В Европейское руководство, 2010 год 1 Азитромицин 1,0 г внутрь, однократно Доксициклин по 100 мг внутрь, 2 раза в сутки в течение 7 дней джозамицин по мг внутрь 2 раза в день в течение 7 дней курс другого макролида в соответствующей дозировке 1. European guideline (IUSTI/WHO) for the management of Chlamydia trachomatis infectionshttp:// 2. Colombo U, Pifarotti G, Amidani M, Viezzoli T, Pifarotti P. [Rokitamycin in the treatment of female genital Chlamydia and Mycoplasma infections. Comparative study vs josamycin ]. Minerva Ginecol 1998;50:491-7 джозамицин использовался альтернативно c положительным результатом в ряде стран 2 ссылка на единственное исследование 1998 г. схема применения по 500 мг 3 раза в сутки в течение 14 дней число участников исследования: 15 человек с хламидийной и/или микоплазменной (M.homonis) инфекцией Препараты, включенные в схемы терапии урогенитальной хламидийной инфекции

Схемы терапии приоритетность выбора класс рекомендаций уровень доказательности Азитромицин 1.0 г однократно препарат первого ряда AI Доксициклин 100 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней препарат первого ряда АI альтернативное лечение BI Джозамицин мг 2 раза в сутки в течение 7 дней альтернативное лечение BII Другой макролидный антибиотик альтернативное лечение BI Доксициклин: международные рекомендации НЕ ВЫДЕЛЯЮТ преимуществ моногидратной соли мнения о приоритетности выбора и классе рекомендаций не однозначны (p.2vs10) Grade A, level I - рекомендация основана на данных метаанализа или хотя бы одного рандомизированного контролируемого исследования Grade B, level II - рекомендация основана на данных неоднозначных и/или ограниченных данных, полученных в нерандомизированных исследования Рекомендации Европейского руководства, 2010 г

Применение многих высокоэффективных препаратов для лечения хламидийной инфекции (тетрациклины (доксициклин), фторхинолоны) запрещено вследствие их возможного тератогенного и/или эмбрио- и фото токсического действия Урогенитальная хламидийная инфекция и беременность

Лекарственные средства, под ред. Хабриева Р.У., Чучалина А.Г., выпуск 2, 2005 Рекомендации по применению макролидов у беременных и кормящих Препараты Категория по FDA Применение при беременности Применение при грудном вскармливании Эритромицин В с осторожностью Азитромицин В возможно применение при хламидийной инфекции с осторожностью Спирамицин – с осторожностью не рекомендуется, проникает в грудное молоко в высоких концентрациях Джозамицин – не рекомендуется безопасность не изучена Мидекамицин – Рокситромицин – Кларитромицин С не рекомендуется, есть данные об эмбриотоксическом действии у животных

Международные схемы терапии хламидийной инфекции у беременных Стандарт Рекомендуемые Альтернативные Руководство ВОЗ, 2003 год 1 эритромицин 500 мг внутрь, 4 раза в день в течение 7 дней амоксициллин 500 мг внутрь, 3 раза в день в течение 7 дней первичные данные констатируют безопасность применения азитромицина, но опыт его применения ограничен Рекомендации СDC, 2010 год 2 АЗИТРОМИЦИН 1,0 г внутрь, однократно амоксициллин 500 мг внутрь, 3 раза в сутки в течение 7 дней эритромицин основание 500 мг внутрь 4 раза в сутки в течение 7 дней или 250 мг внутрь, 4 раза в сутки в течение 14 дней эритромицин этилсукцинат 800 мг внутрь, 4 раза в сутки в течение 7 дней или 400 мг внутрь, 4 раза в сутки в течение 14 дней Европейское руководство, 2010 год 3 АЗИТРОМИЦИН 1,0 г внутрь, однократно амоксициллин 500 мг внутрь, 4 раза в сутки в течение 7 дней 1. Guidelines for the management of sexually transmitted infections, World Health Organization Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for treatment of sexually transmitted diseases. MMWR European guideline (IUSTI/WHO) for the management of Chlamydia trachomatis infectionshttp://

Европейское руководство по хламидийным инфекциям, 2010 года 1 Рекомендуемые Альтернативные АЗИТРОМИЦИН 1,0 г внутрь, однократно амоксициллин 500 мг внутрь, 4 раза в сутки в течение 7 дней 1. European guideline (IUSTI/WHO) for the management of Chlamydia trachomatis infectionshttp:// 2. Kallen B., Otterblad Olausson P., Danielsson B. Is erythromycin therapy teratogenic in humans? Reprod. Toxicol., 2005, 20, Czeizel AE, Rockenbauer M, Olsen J, Sorensen HT. A case-control teratological study of spiramycin, roxithromycin, oleandomycin and josamycin. Acta Obstet Gynecol Scand 2000;79: Soltz-Szots J, Schneider S, Niebauer B, Knobler RM, Lindmaier A. [Significance of the dose of josamycin in the treatment of chlamydia infected pregnant patients]. Z Hautkr 1989;64: Международные схемы терапии хламидийной инфекции у беременных N.B. Внимание!!! эритромицин исключен из схем лечения джозамицин схема лечения не представлена Уровень убедительности доказательств Grade А, Level I Зафиксировано достоверное повышения риска развития сердечно-сосудистой патологии у плода 2 Выявлено повышение риска возникновения пилоростеноза у новорожденных 2 Может рассматриваться как альтернатива в странах, где препарат зарегистрирован Представляется: безопасным 3 : исследование содержит информацию всего по 6 пациенткам (4 получали джозамицин и 2 - служили контролем) эффективным 4 : исследование 1989 г., не является рандомизированным

1. European guideline (IUSTI/WHO) for the management of Chlamydia trachomatis infectionshttp:// 2. Kallen B., Otterblad Olausson P., Danielsson B. Is erythromycin therapy teratogenic in humans? Reprod. Toxicol., 2005, 20, Czeizel AE, Rockenbauer M, Olsen J, Sorensen HT. A case-control teratological study of spiramycin, roxithromycin, oleandomycin and josamycin. Acta Obstet Gynecol Scand 2000;79: Soltz-Szots J, Schneider S, Niebauer B, Knobler RM, Lindmaier A. [Significance of the dose of josamycin in the treatment of chlamydia infected pregnant patients]. Z Hautkr 1989;64: Европейское руководство по пациентов с хламидийной инфекцией, 2010 г Схемы терапииприоритетность выборакласс рекомендаций Азитромицин 1.0 г однократно препарат первого ряда A Амоксициллин 500 мг 4 раза в сутки в течение 7 дней альтернативное лечение А Джозамицин схема не представлена альтернативное лечение «в странах, где зарегистрирован, также может приниматься во внимание» не определен Возможность применения джозамицина предусмотрена внутри текста регламентирующего документа, но препарат не представлен внутри рассматриваемых схем лечения

Терапия пациентов с хламидийной инфекцией Отечественные рекомендации Утвержден и введен в действие Решением формулярного комитета Российской академии наук от 26 февраля 2010 года издан в 2011 году Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология, 2014 год Рациональная фармакотерапия в акушерстве, гинекологии и неонатологии, 2010 год Клинические рекомендации/ Российское общество дерматовенерологов гг 2012

Отечественные схемы терапии хламидийной инфекции у беременных Клинические рекомендации Российского общества акушеров и гинекологов, 2014 Рациональная фармакотерапия в акушерстве, гинекологии и неонатологии, 2010 Клинические рекомендации Российского общества дерматовенерологов, 2012 Протокол ведения больных «Урогенитальная хламидийная инфекция», 2011 Препараты выбора: Азитромицин 1.0 однократно Альтернативные режимы: Амоксициллин 500 мг 3 р/сут, 7-10 дней Препараты выбора: Амоксициллин 500 мг 3 р/сут, 7 дней Джозамицин 750 мг 2 р/сут, 7 дней Азитромицин 1.0 однократно Эритромицин основание 500 мг 4 р/сут, 10 дней Альтернативные режимы: Эритромицин основание 250 мг 4 р/сут, 14 дней Эритромицин этилсукцинат 800 мг, 4 р/сут, 7 дней Эритромицин этилсукцинат 400 мг, 4 р/сут, 14 дней Джозамицин 500 мг 3 р/сут, 7 дней Азитромицин 1.0 однократно Амоксициллин 500 мг 4 р/сут, 7 дней 1. Протоколы ведения больных. Инфекции, передаваемые половым путем. Под ред. Кисиной В.И. М: Российское общество дерматовенерологов. Ведение больных инфекциями, передаваемыеми половым путем, и урогенитальными инфекциями. Клинические рекомендации. Дерматовенерология. Под ред. А. А. Кубановой. М.: ДЭКС-Пресс, 2012; 112 с. 3. Клинические рекомендации, Акушерство и гинекология, Российское общество акушеров-гинекологов, под ред. В.Н.Серова, Г.Т.Сухих. – М.:ГЭОТАР-МЕДИА, "Рациональная фармакотерапия в акушерстве, гинекологии и неонатологии" под общей редакцией В.Н.Серова и Г.Т.Сухих, Москва, издательство "Литера", 2010 год, стр.349. А что еще?!

Синтезирован в 1952 году Используется в практике более 60 лет и рассматривается как один из наиболее хорошо изученных и безопасных антибиотиков, в том числе для беременных Безопасность его применения в акушерской практике подтверждена результатами проспективных когортных исследований 1,2 (именно результаты подобных исследований являются наиболее объективными в отношении изучения безопасности применения лекарственных средств у беременных 3 ) Эритромицин 1. Доказательная медицина. М.: Медиа Сфера, 2002; Вып 1: 968– Majeroni B.A, Ukkadam S. Screening and treatment for sexually transmitted infections in pregnancy. Am Fam Physician 2007; 76: 265– Чилова Р.Я., Ищенко А.И., Рафальский В.В. Особенности применения антимикробных препаратов при беременности. Клин микробиол антимикроб химиотер 2005; 7(1): 77–89.

Эффективность при лечении урогенитального хламидиоза во время беременности достаточно велика и составляет по разным данным от 72 до 95% 1,2 Эритромицин 1. Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for treatment of sexually transmitted diseases. MMWR. 2002; 51 (6): Pitsouni E., Iavazzo C., Athanasiou S., Falagas M.E. Single-dose azithromycin versus erythromycin or amoxicillin for Chlamydia trachomatis infection during pregnancy: a meta-analysis of randomised controlled trials. Int. J. Antimicrob. Agents. 2007; 30 (3):

Однако у 30-50% пациенток 1 (а по результатам одного из исследований 2 – у 100% беременных женщин) отмечены нежелательные реакции со стороны желудочно- кишечного тракта, что нередко (12-33%) приводит к отказу от приема препарата и прекращению курса терапии Эритромицин 1. Pitsouni E., Iavazzo C., Athanasiou S., Falagas M.E. Single-dose azithromycin versus erythromycin or amoxicillin for Chlamydia trachomatis infection during pregnancy: a meta-analysis of randomised controlled trials. Int. J. Antimicrob. Agents. 2007; 30 (3): Bush M.R., Rosa C. Azithromycin and erythromycin in the treatment of cervical chlamydial infection during pregnancy. Obstet. Gynecol. 1994; 84: 61–63.

Необходимость длительного многократного приема эритромицина может существенно снижать комплаентность пациенток 1 Эритромицин 1. Pitsouni E., Iavazzo C., Athanasiou S., Falagas M.E. Single-dose azithromycin versus erythromycin or amoxicillin for Chlamydia trachomatis infection during pregnancy: a meta-analysis of randomised controlled trials. Int. J. Antimicrob. Agents. 2007; 30 (3):

В 2005 году опубликованы результаты исследования потенциальной тератогенности эритромицина При анализе данных Шведского медицинского регистра (Swedish Medical Birth Registry – SMBR) рождаемости за период с июля 1995 г по конец 2002 г ( детей, родов) оказалось, что у детей, чьи матери принимали эритромицин на ранних сроках беременности (3 546 детей), отмечался повышенный риск возникновения аномалий сердечно- сосудистой системы Кроме того, было выявлено повышение риска возникновения пилоростеноза у новорожденных, матери которых принимали эритромицин на ранних сроках беременности Эритромицин 1. Kallen B., Otterblad Olausson P., Danielsson B. Is erythromycin therapy teratogenic in humans? Reprod. Toxicol., 2005, 20,

Предположительно тератогенное действие эритромицина связано с его воздействием на специфические калиевые каналы (IKr) в сердце, которые играют важную роль в регуляции сердечного ритма в период раннего эмбриогенеза, еще до того, как завершены процессы иннервации в сердце (на 5-9 й неделе беременности) В исследованиях in vitro выявлено, что среди макролидов наиболее выраженной способностью воздействия на IKr-каналы обладают кларитромицин, рокситромицин, эритромицин, джозамицин и олеандомицин. Подобные эффекты не описаны у азитромицина и спирамицина Эритромицин 1. Kallen B., Otterblad Olausson P., Danielsson B. Is erythromycin therapy teratogenic in humans? Reprod. Toxicol., 2005, 20, Volberg W., Koci B., Su W. et al. Blockade of human cardiac potassium channel human ether-a-go-go-related gene (HERG) by macrolide antibiotics. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2002, 302 (1),

Синтезирован в 1972 году Включен в рекомендуемые схемы терапии хламидийной инфекции у беременных как международными, так и отечественными стандартами Отличается лучшей переносимостью (частота нежелательных реакций составляет 1,5-12,8%) в сравнении с эритромицином Обладает приемлемой эффективностью, которая по данным разных авторов варьирует от 58-80% 1 до 85-99% 2-3 Амоксициллин 1. Pitsouni E., Iavazzo C., Athanasiou S., Falagas M.E. Single-dose azithromycin versus erythromycin or amoxicillin for Chlamydia trachomatis infection during pregnancy: a meta-analysis of randomised controlled trials. Int. J. Antimicrob. Agents. 2007; 30 (3): Alary M., Loey J.R., Moutquih J.M. et al. Randomized prospective study comparing erythromycin and amoxycillin in the treatment of genital chlamydial infection in pregnancy. Lancet. 1994; 344: Magat A.H., Alger L.S., Nagey D.A., et al. Double-blinded randomized study comparing amoxicillin and erythromycin for treatment of Chlamydia trachomatis in pregnancy. Obstet. Gynecol. 1993; 81:

Амоксициллин 1. Соловьев А.М., Гомберг М.А. «Новое в рекомендациях по лечению хламидийной инфекции во время беременности», Лечащий врач, декабрь Относится к группе пенициллинов, в принципе не рекомендованных к применению при хламидийной инфекции Необходимость длительного многократного приема может существенно снижать комплаентность пациенток (нарушение режима лечения и пропуск приема препарата) Отсутствие долгосрочных исследований влияния применения амоксициллина на риск развития неонатальных инфекций не позволяет с уверенностью рекомендовать этот препарат для рутинной клинической практики Может рассматриваться как альтернативный препарат для терапии беременных при непереносимости макролидов

Спирамицин Появился вскоре после эритромицина – в 1954 году Первые исследования у беременных проведены в 1966 году В базе данных Национальной медицинской библиотеки США Medline обнаружено 74 публикации по применению спирамицина во время беременности

Имеет устаревшую форму дозирования в млн. единиц 3 млн. единиц приблизительно соответствуют 1000 мг активного вещества. Ни один другой макролид не имеет такой большой стандартной разовой дозы. Это показатель наиболее низкой активности антибитика in vitro. По данным показателям препарат уступает даже родоначальнику группы макролидных антибиотиков – эритромицину Показано, что назначение спирамицина недопустимо в первом триместре беременности Спирамицин

Не входит ни в один из международных стандартов по лечению хламидийной инфекции 1,2,3 Большинство исследований у беременных посвящено лечению токсоплазмоза Только одно исследование, представленное в базе данных Medline, продемонстрировало эффективность спирамицина (в дозе МЕ 2 раза в сутки в течение 14 дней) у взрослых пациентов с хламидийной инфекцией; частота излечения при применении спирамицина составила 98% (125/128 пациентов), но беременные женщины в данном исследовании участия не принимали 4 Спирамицин 1. Guidelines for the management of sexually transmitted infections. World Health Organization Методические материалы по диагностике и лечению наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), и заболеваний кожи. Кубанова А.А., ред. М.: ГЭОТАР-МЕД, Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines MMWR 2006; 55 ( RR–11). 4. Dylewski J., Clecner B., Dubois J., et al. Comparison of spiramycin and doxycycline for treatment of Chlamydia trachomatis genital infections. Antimicrob. Agents Chemother. 1993; 37 (6):

Исследования, выполненные российскими специалистами 1,2 (за единственным исключением 3 ), представляют собой «опыт клинического применения спирамицина» и включают небольшое число беременных женщин, что на данный момент не позволяет полностью аргументировать использование спирамицина при данной нозологической форме Спирамицин 1. Савичева А.М., Башмакова М.А. Урогенитальный хламидиоз у женщин и его последствия. М.: Медицинская книга. 1998, С Глазкова Л.К., Герасимова Н.М. Терешина Л.П. Опыт клинического применения ровамицина в терапии беременных с урогенитальной хламидийной инфекцией. Вестник дерматологии и венерологии. 1997; 5: Качалина Т.С., Каткова Н.Ю. Выбор препарата для антибактериальной терапии хламидийной, микоплазменной и уреаплазменной инфекций у беременных. Вестник Российской ассоциации дерматовенерологов. 2001; 2:

Применяется в клинической практике с 1976 года В 2003 года Минздрав РФ одобрил джозамицин для терапии беременных Включен в Европейские и Российские рекомендации по лечению хламидийной инфекции у беременных женщин Официальная информация по препарату: «разрешено применение при беременности и в период лактации» 1 Исследования, выполненные российскими авторами, показали высокую эффективность джозамицина при хламидиозе у беременных (90-100%) 1,2 Джозамицин 1. Государственный Реестр Лекарственных Средсств РФ. Джозамицин. Типовая клинико-фармакологическая статья г 2. Юцковский А.Д., Юцковская Я.А., Ивашков Е.А. К проблеме урогенитальных инфекций у беременных: опыт лечения вильпрафеном. Росс. журн. кож. вен. болез. 2002; 6: Берлев И.В., Тестова Г.В. Лечение урогенитального хламидиоза у беременных. Инфекции в хирургии. 2003; 1: 4.

Категория безопасности джозамицина при беременности FDA не определена В регистре лекарственных средств России (РЛС, 2008 г.) указано, что джозамицин «при введении беременным самкам мышей и крыс в период органогенеза в дозе 3 г/кг увеличивал показатели смертности и вызывал задержку роста плода без признаков тератогенного действия» 1 Клинический опыт применения джозамицина для лечения инфекций во время беременности весьма ограничен, крупномасштабные исследования по нему не проводились, поэтому немногочисленные неблагоприятные перенатальные исходы могут остаться незамеченными В ряде стран джозамицин не рекомендуется для лечения хламидийной инфекции в период беременности 2,3 Джозамицин 1.Джозамицин. Регистр лекарственных средств России (РЛС), 2008 г. 2. Czeizel A.E., Rockenbauer M., Olsen J., Sorensen H. A case–control teratological study of spiramycin, roxithromycin, oleandomycin and josamycin. Acta Obstet Gynecol Scand 2000; 79: 234– Oshima T., Iwadare M. Studies of josamycin proprionate. Jpn J Antibiot 1973; 26: 148–153.

В данных Medline найдены ссылки всего на 4 публикации, включающие стандартные термины «джозамицин» и «беременность», причем одна статья посвящена описанию двух случаев нетипичного начала туляремии 1-4 При «ручном» поиске по ссылкам в обнаруженных статьях оказалось, что в них не значится ни одного рандомизированного контролированного исследования джозамицина при лечении хламидийной инфекции у беременных 5 База данных Венгерской наблюдательной системы по врожденным аномалиям развития (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities – HCCSCA), включающая случаев и контроль, содержит информацию всего по 6 пациенткам (4 случая и 2 контроля), получавшим джозамицин во время беременности. На основании такого мизерного числа наблюдений просто невозможно сделать вывод о наличии или отсутствии тератогенного потенциала джозамицина 1 Джозамицин 1. Czeizel A., Rockenbauer M., Olsen J. et al. A case-control teratological study of spiramycin, roxithromycin, oleandomycin and josamycin. Acta Obstet. Gynecol. Scand., 2000, 79, Fedele L., Acaia B., Marchini M. et al. Treatment of Chlamydia trachomatis endometritis with josamycin. J. Chemother., 1989, 1 (Suppl 4), Khrianin A.A., Reshetnikov O.V. Is it safe to use josamycin in the obstetrics practice in Russia? Antibiot. Khimioter., 2007, 52 (7-8), Charles P., Stumpf P., Buffet P. et al. Two unusual glandular presentations of tick-borne tularemia. Med. Mal. Infect., 2008, 38(3), Решетников О.В., Хрянин А.А. Макролиды в лечении хламидийной инфекции у беременных (эффективность, безопасность, экономичность). РМЖ, 2008, 16 (1),

Активность джозамицина в отношении Chlamydia trachomatis уступает таковой эритромицину 1 Период полувыведения джозамицина из сыворотки крови после однократно дозы составляет от 0,9 до 2 часов (в среднем 1,5 часа) 1,2,3, поэтому рекомендуемая 2-3 разовая кратность его применения в сутки вызывает сомнения В международных стандартах лечения указана дозировка 750 мг, тогда как в России представлены дозировки 500 мг и 1000 мг, неподлежащие делению Джозамицин 1. Cтрачунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия. Руководство для врачей. М.: Боргес, 2002: 436 с. 2. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск: Русич, 1998: 302 c. 3. Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения. Выпуск 3 (противомикробные и противовирусные лекарственные средства). М: ФАРМЕДИНФО, 1998: 131–133.

Синтезирован в 1980 году, выведен на рынок в 1988 году Является единственным из полусинтетических макролидов, отнесенных FDA к категории В при беременности Исследования азитромицина у животных в дозе до 200 мг/кг/сут (примерно в 2-4 раза выше стандартной суточной дозы) не выявили каких-либо неблагопритяных последствий в отношении репродуктивной функции и потомства 2 Первые данные о возможности применения азитромицина при хламидийной инфекции у беременных были получены еще в 1996 году 1 Азитромицин 1. Simunic V., Vrcic H., Culig J., et al. Single dose of azithromycin in the treatment of sexually transmitted disease in infertile and pregnant women. In: The 3rd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Lisbon, 1996: abstr Physicians Desk Reference. 57th ed. Montvale, NJ: Thomson PDR; 2004, 2684.

Уже через несколько лет от момента появления в клинической практике азитромицин стали широко применять для лечения инфекций у беременных женщин По данным 4-летнего ретроспективного исследования применения антимикробных препаратов у беременных женщин, которые были представлены W.Taft и соавт. на ежегодной конференции Общества по инфекционным болезням в акушерстве и гинекологии в 2002 г., азитромицин для лечения инфекций во время беременности назначали в 8% случаев. Большинство пациенток (836 женщин) применяли препарат на поздних сроках беременности, 488 – во втором и 143 – в первом триместрах беременности 1 Представленные результаты отражают предпочтения врачей в отношении выбора антимикробного препарата для лечения инфекций у беременных женщин Азитромицин 1. DeMott K. Azithromycin commonly used in pregnancy. International Medical News Group ttp:// findarticles.com/ p/articles/mi_m 0CYD/is_20_37 /ai_ ?tag=artBody; col1

Согласно опросу, проведенному МcGregor и соавт. в 1998 г., 61% акушеров- гинекологов рассматривали азитромицин (1,0 г внутрь однократно) в качестве препарата выбора для лечения хламидийной инфекции во время беременности и отдавали ему предпочтение перед эритромицином Азитромицин 1. McGregor J., Hager W., Gibbs R. et al. Assessment of office-based care of sexually transmitted diseases and vaginitis and antibiotic decision-making by obstetrician- gynecologists. Infect. Dis. Obstet. Gynecol., 1998, 6,

Фармакокинетика азитромицина у беременных женщин изучена в нескольких исследованиях При применении препарата на ранних (6-8 нед) сроках беременности азитромицин в высоких концентрациях накапливался в ворсинах хориона (в среднем 0,129 мкг/мг). Степень проникновения азитромицина через плаценту на данном сроке беременности в среднем составляла – 4,5% 1. В другом исследовании были получены более низкие показатели трансплацентарного проникновения азитромицина – 2,6% 2 Еще одно исследование показало, что при применении у беременных в дозе 500 мг концентрации азитромицина в сыворотке пуповинной крови и амниотической жидкости были близки к уровню в сыворотке крови матери (0,028 мг/л) 3 Азитромицин 1. Юрьев С.Ю., Евтушенко И.Д., Огородова Л.М., Определение концентрации азитромицина в хориальной ткани в первом триместре беременности. Антибиот. и химиотер., 2004, 49 (10), Heikkinen T., Laine K., Neuvonen P. et al. The transplacental transfer of the macrolide antibiotics erythromycin, roxithromycin and azithromycin. Br. J. Obstet. Gynocol., 2000, 107 (6), Stray-Pederson З. The European Research Network on Congenital Toxoplasmosis Treatment Group. Azithromycin levels in placental tissue, amniotic fluid and blood. In: The 36th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. New Orleans, 1996, abstr. A68.

Самые высокие концентрации азитромицина (>500 нг/мл) отмечались в плаценте, миометрии и жировой ткани матери, причем на таком уровне они сохранялись в течение 72 часов после приема препарата 1 Уровни азитромицина в пуповинной артериальной и венозной крови были низкими (19-38 нг/мл), а концентрация препарата в амниотической жидкости достигала максимума (151 нг/мл) через 6 часов после приема препарата, после чего быстро снижались 1 Азитромицин 1. Ramsey P., Vaules M., Vasdev G.M. et al. Maternal and transplacental pharmacokinetics of azithromycin. Am. J. Obstet. Gynecol., 2003, 188 (3),

Азитромицин лишь в небольшой степени поступает к плоду, что дает основания предполагать его недостаточную эффективность для лечения внутриутробных инфекций у плода С другой стороны, плацентарный барьер предотвращает значимое воздействие препарата на плод при лечении инфекций у матери Азитромицин

Описания отдельных случаев 1,2, результаты рандомизированных контролированных исследований 3-6 и наблюдательных исследований 7-9 показали, что применение азитромицина во время беременности не приводит к повышению частоты неблагоприятных исходов беременности и не связано с возникновением каких-либо специфических пороков развития у ребенка, при этом частота врожденных аномалий не превышает ожидаемого уровня в популяции (1-3%) 7 Азитромицин 1. Ogasawara K., Goodwin T. Efficacy of azithromycin in reducing lower genital Ureaplasma urealyticum colonization in women at risk for preterm delivery. J.Matern. Fetal. Med., 1999, 8 (1), Choi E., Pai H. Azithromycin therapy for scrub typhus during pregnancy. Clin.Infect. Dis., 1998, 27 (6), Simunic V., Vrcic H., Culig J. et al. Single dose of azithromycin in the treatment of sexually transmitted disease in infertile and pregnant women. In: The 3rd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Lisbon, 1996, abstr. 4. Jacobson G., Autry A., Kirby R. et al. A randomized controlled trial comparing amoxicillin and azithromycin for the treatment of Chlamydia trachomatis in pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol., 2001, 184, Adair C., Gunter M., Stovall T. et al. Chlamydia in pregnancy: a randomized trial of azithromycin and erythromycin. Obstet. Gynecol., 1998, 91, Edwards M., Newman R., Carter S. et al. Randomized clinical trial of azithromycin vs erythromycin for the treatment of Chlamydia cervicitis in pregnancy. Infect. Dis. Obstet. Gynecol., 1997, 4, Sarkar M., Woodland C., Koren G. et al. Pregnancy outcome following gestational exposure to azithromycin. BMC Pregnancy Childbirth., 2006, 6, Rahangdale L., Guerry S., Bauer H. et al. An observational cohort study of Chlamydia trachomatis treatment in pregnancy. Sex. Transm. Dis., 2006, 33, Wilton L., Pearce G., Martin R. et al. The outcomes of pregnancy in women exposed to newly marketed drugs in general practice in England. Br. J. Obstet.Gynaecol., 1998, 105 (8),

Азитромицин Сравнение частоты врожденных аномалий развития у новорожденных и других неблагоприятных исходов беременности (n=469) При анализе данных не выявлено значимых различий частоты серьезных врожденных аномалий в трех группах 1. Sarkar M., Woodland C., Koren G. et al. Pregnancy outcome following gestational exposure to azithromycin. BMC Pregnancy Childbirth., 2006, 6, 18. В группе пациенток, принимавших азитромицин: 88 (72%) получали его в первом, 23 (19%) – во втором и 12 (9%) – в третьем триместрах

Частота возникновения инфекционных осложнений у матери (хориоамнионит и эндометрит), преждевременных родов и инфекций у новорожденного (конъюнктивит, легочные инфекции) в сравниваемых группах достоверно не отличались У новорожденных (n=221), матери которых принимали азитромицин во время беременности, масса тела при рождении, оценка по шкале Апгар и частота врожденных аномалий развития достоверно не отличались от таковых у детей (n=52), матери которых получали амоксициллин или эритромицин Азитромицин Ретроспективное когортное исследование безопасности применения азитромицина при хламидийной инфекции у беременных женщин в отношении исходов беременности как для матери, так и для новорожденного (азитромицин (n=178); амоксициллин (n=22) и эритромицин (n=32) 1. Rahangdale L., Guerry S., Bauer H. et al. An observational cohort study of Chlamydia trachomatis treatment in pregnancy. Sex. Transm. Dis., 2006, 33,

По данным мета-анализа 8 РКИ, сравнивавших эффективность и безопасность применения однократной дозы азитромицина (1,0 г) с эритромицином или амоксициллином при лечении хламидийной инфекции у беременных женщин 1, азитромицин по эффективности не уступал 7-дневным курсам лечения препаратами сравнения (n = 344) В то же время в сравнении с лечением эритромицином применение азитромицина сопровождалось достоверно меньшей частотой нежелательных реакций со стороны ЖКТ, а также достоверно более редким преждевременным прекращением участия пациенток в исследовании и лучшей комплаентностью 1. Pitsouni E., Iavazzo C., Athanasiou S., Falagas M.E. Single-dose azithromycin versus erythromycin or amoxicillin for Chlamydia trachomatis infection during pregnancy: a meta-analysis of randomised controlled trials. Int. J. Antimicrob. Agents. 2007; 30 (3): Азитромицин

Мета-анализ 4-х рандомизированных клинических исследований сравнительной эффективности азитромицина и эритромицина у беременных с хламидийной инфекцией (n=145) Кохрейновская база данных Показатель эрадикации Частота нежелательных явлений Азитромицин Эритромицин 92% 81% 14,5% 63,9% Результаты проведенного мета-анализа показали с высокой степенью достоверности, что однократный прием азитромицина в дозе 1,0 г эффективнее курсового лечения эритромицином, а частота побочных эффектов существенно ниже Азитромицин

1. Rahangdale L., Guerry S., Bauer H.M. et al. An observational cohort study of Chlamydia trachomatis treatment in pregnancy. Sex. Transm. Dis. 2006; 33: 106–110. Ретроспективное когортное исследование эффективности и безопасности применения азитромицина при лечении хламидийной инфекции во время беременности при поддержке Центров по контролю за заболеваниями (CDC, США), N=277 В данном исследовании эффективность азитромицина оказалась достоверно (р

1. Miller J.M., Martin D.H. Treatment of Chlamydia trachomatis infections in pregnant women. Drugs. 2000; 60 (3): Miller Jr. J.M. Efficacy and tolerance of single-dose azithromycin for treatment of chlamydial cervicitis during pregnancy. Infect. Dis. Obstet. Gynecol. 1995; 3: – 100% 80 – 100% 72 – 95% (13-100%) (6-16%) (0-17%) Хорошая переносимость азитромицина также была продемонстрирована в большом проспективном исследовании применения его однократной дозы при хламидийной инфекции у 147 беременных женщин. НЯ, в целом, были зарегистрированы у 5% пациенток, в подавляющем большинстве случаев их проявления были незначительными 2 Азитромицин

The Cochrane Database of Systematic Reviews 2006 Issue 4 Макролид Общее число исследований С участием беременных эритромицин азитромицин спирамицин 814 джозамицин 671 Научная база Кохрейн (эритромицин, азитромицин, джозамицин, спирамицин)

Таким образом, из всех макролидных антибиотиков только эритромицин и азитромицин могут рассматриваться как препараты выбора в терапии хламидийной инфекции в период беременности Урогенитальная хламидийная инфекция и беременность

Выбор азитромицина для антибактериальной терапии

Азитрокс: доказанная биоэквивалентность * Проблемная лаборатория по разработке, изучению, внедрению, производству и маркетингу лекарственных средств РАМН. Директор ПЛ ЛС РАМН, академик РАМН, профессор Кукес В.Г., 2001 г Европейское и Американское регуляторные агентства (ЕМЕА и FDA), при доказанной биоэквивалентности данные об эффективности и безопасности, полученные для оригинального препарата, переносят и на генерик

Азитрокс: доказанная эффективность у беременных Цель исследования: изучить эффективность и переносимость препарата АЗИТРОКС ® у беременных женщин с хламидийной инфекцией: 50 беременных женщин (средний возраст 25,2±0,69; срок беременности 24,2± 3,8 нед) Подтвержденный лабораторными методами урогенитальный хламидиоз (ПИФ, ПЦР и ИФА) Оценка эффективности: контрольное через 1,5 месяца Результаты: Сочетание высокой терапевтической эффективности с хорошей переносимостью позволяет в настоящее время рекомендовать АЗИТРОКС ®, как препарат выбора в лечении урогенитального хламидиоза во время беременности 1 Л.А.Агаркова, Г.Б.Дикке, А.А.Арсентьева, Ю.О.Воробьев «Урогениталный хламидиоз и беременность: проблемы, возможности и перспективы. Опыт применения препарата Азитрокс в комлексной терапии урогенитального хламидиоза во время беременности», РМЖ, том 14, 1, 2006 г

Описание препарата АЗИТРОКС ® – единственный российский азитромицин, производящийся в строгом соответствии с европейским стандартом качества GMP (надлежащей производственной практики (GMP EU)). Подтвердил соответствие производства стандартам GMP уже трижды: 2006, 2009, 2012 гг. АЗИТРОКС ® – единственный азитромицин на Российском фармацевтическом рынке, представленный в форме выпуска 1000 мг Произведено на фармацевтическом предприятии в соответствии с международными стандартами качества и нормами GMP ZVA/LV/2012/006H от

3 капсулы по 500 мг 6 капсул по 250 мг 2 капсулы по 500 мг 1.0 г НОВИНКА АЗИТРОКС ® – единственный азитромицин на Российском фармацевтическом рынке, представленный в форме выпуска 1000 мг Описание препарата

АЗИТРОКС: изменения в инструкции, определяющие возможность применения в период беременности Старая редакция Новая редакция Применение при беременности и лактации Применение препарата в период беременности и лактации возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание. Применение препарата в период беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Описания отдельных случаев и обсервационных исследований показали, что применение азитромицина во время беременности не приводит к повышению частоты неблагоприятных исходов беременности и не связано с возникновением каких-либо специфических пороков развития у ребенка. При необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

АЗИТРОКС: изменения в инструкции, определяющие возможность применения в период беременности Старая редакция Новая редакция Особые указания Европейское отделение ВОЗ рекомендует азитромицин в качестве препарата выбора при лечении хламидийной инфекции у беременных женщин. Азитромицин по риску применения у беременных женщин, согласно классификации FDA, относится к категории B (исследования репродукции на животных не выявили повреждения плода вследствие приема азитромицина)

Азитрокс - высокоэффективный, хорошо исследованный и безопасный препарат для лечения урогенитальной хламидийной инфекции во время беременности. Азитромицин

Благодарю за внимание Спасибо за внимание