Лекарственные средства и беременность

По данным ВОЗ, рецептурные или безрецептурные фармакологические средства, вещества типа табака и алкоголя или нелегальные препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.) принимают во время беременности более 90% женщин 1 Опубликованные международные исследования и исследования, проведенные в отдельно взятых странах, также показывают, что ЛС в период беременности получают в среднем 75-86% беременных 1,2 В одном из самых масштабных исследований, выполненном ВОЗ в гг., было обнаружено, что среди беременных из 22 стран мира 3 : Лекарственные средства и беременность 86% женщин принимали, по крайней мере, одно лекарственное средство средний показатель 2,9 (от 1 до 15) используемых препаратов 1.С.Бабанов, И.Агаркова «Лекарственные средства и беременность», Врач, 8, 2009, стр Е.А.Стриженок, И.В.Гудков, Л.С.Страчунский, Применение лекарственных средств при беременности: результаты многоцентрового фармакоэпидемиологического исследования, Клин микробиол антимикроб химиотер 2007, Том 9, 2 3. Collaborative Group on Drug Use in Pregnancy (C.G.D.U.P.): Medication during pregnancy: an intercontinental cooperative study. Int J Gynecol Obstet 1992; 39:

В многоцентровом ретроспективном исследовании (543 беременных женщин из 18 консультаций 6 городов России) показано, что все они без исключения получали в период гестации хотя бы одно ЛС При исключении витаминно-минеральных и железосодержащих препаратов оказалось, что только 8 (1,5 %) женщин не принимали никаких других ЛС Среднее число препаратов в пересчете на 1 женщину составило 11,0 ± 5,3 (от 1 до 26), причем 72% женщин принимали в I триместре беременности 3,2 ± 1,9 ЛС (от 1 до 16) В целом в этом исследовании установлено, что женщинам назначали 256 ЛС из 52 групп по классификации ATC. Осложнения гестационного периода, включая анемию, угрозу прерывания беременности,гестоз и фетоплацентарную недостаточность, наблюдались в 94,3% случаев Лекарственные средства и беременность Россия Е.А.Стриженок, И.В.Гудков, Л.С.Страчунский, Применение лекарственных средств при беременности: результаты многоцентрового фармакоэпидемиологического исследования, Клин микробиол антимикроб химиотер 2007, Том 9, 2

АБП достаточно часто используются во время беременности По данным проведенных в Европе и США исследований этот показатель варьирует от 8 до 40%, средняя частота назначения АМП у беременных составляет 12.3% 1-10 По данным российских исследований, антибиотики системного действия принимают 21,5 % женщин, местного действия – 50,3% 11 Лекарственные средства и беременность Антимикробные препараты (АМП) 1.C.G.D.U.P.): Medication during pregnancy: an intercontinental cooperative study. Int J Gynecol Obstet 1992; 39: Lacroix I., Damase-Michel C., Lapeyre-Mestre M.,Monastruc J.L. Prescription of drugs during pregnancy in France. Lancet 2000; 42: Donati S., Baglio G., Spinelli A., Grandolfo M.E. Drug use in pregnancy among Italian women. Eur J Clin Pharmacol 2000; 56: Andrade S.E., Gurwitz J.H., Davis R.L., et al. Prescription drug use in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2004; 191: Headley J., Northstone K., Simmons H., Golding J. Medication use during pregnancy: data from the Avon longitudinal study of parents and children. Eur J Clin Pharmacol 2004; 60: Nordeng H., Eskild A., Nesheim B., Jacobson G. Drug use in pregnancy among parous Scandinavian women. Norw J Epidemiol 2001; 11: Schirm E., Willemijn M.M., Hilde T., de Jong-van den Berg L. Drug use by pregnant women and comparable non-pregnant women in the Netherlands with reference to the Australian classification system. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004; 114: Olesen C., Sorensen H.T., de Jong-van den Berg L., et al. Prescribing during pregnancy and lactation with reference to the Swedish classification system. A populationbased study among Danish women. The Euromap Group. Acta Obstet Gynecol Scand 1999; 78: Czeizel A.E. Drug exposure in pregnant women. Lupus : Egen V., Hasford J. Drug utilization in pregnancy – final report of the prospective study «PEGASUS».Pharmacoep Drug Saf 2002; 11: Е.А.Стриженок, И.В.Гудков, Л.С.Страчунский, Применение лекарственных средств при беременности: результаты многоцентрового фармакоэпидемиологического исследования, Клин микробиол антимикроб химиотер 2007, Том 9, 2

Применение любых ЛС, в том числе и антимикробных препаратов, у беременных связано с рядом особенностей, одной из главных является наличие потенциального риска неблагоприятного воздействия ЛС на плод или новорожденного Установлено, что около 5% дефектов развития плода обусловлены применением лекарственной терапии во время беременности 1,2 Установлено, что у 1/3 новорожденных возникают побочные реакции на лечение их матерей в период беременности. Практически любой фармакологический препарат может оказать вредное влияние на плод, поэтому фармакотерапия беременной должна быть строго и четко обоснованной 3 Лекарственные средства и беременность 1. Rubin P.C., Rutherford J.M. Drug therapy in pregnant and breastfeeding women. - Clinical Pharmacology. New York: Melmon & Morellis; p Teratology Society. Teratology Primer. Available from www. teratology.org. 3.С.Бабанов, И.Агаркова «Лекарственные средства и беременность», Врач, 8, 2009, стр. 5-9

Клинические исследования с участием женщин, которые на момент проведения исследования беременны или могут забеременеть, должны находиться под особым контролем этических комитетов Столь пристальное внимание к поставленной проблеме объясняется наличием третьей стороны (плода), который фактически принимает участие в исследовании, но не может дать на это согласие и поэтому нуждается в максимальной защите от возможного причинения вреда его здоровью. При этом беременная может быть субъектом исследования только тогда, когда его цель отвечает потребностям здоровья матери и плода, а риск для них минимален. В ст. 40 ч.7 закона Российской Федерации «О лекарственных средствах» сказано о запрещении клинических исследований ЛС на женщинах, в том числе беременных. Лекарственные средства и беременность 1.С.Бабанов, И.Агаркова «Лекарственные средства и беременность», Врач, 8, 2009, стр. 5-9

О безопасности антибиотиков, как и других лекарств, при беременности известно очень мало В силу этических причин рандомизированные исследования с участием беременных проводятся крайне редко, а в широкой практике врачи, назначая лекарства, не прослеживают исходы беременности Основной объем информации собирается не до, а после выхода препарата на фармацевтический рынок, тогда как данные о других аспектах безопасности ЛС собираются преимущественно в ходе клинических испытаний до его регистрации Лекарственные средства и беременность Е.А.Ушкалова М.Ю.Хубиева «Применение антибактериальных препаратов во время беременности: соотношение польза\риск», Фарнматека , стр.84-88

Безопасность ЛС в период беременности До начала 1940-х гг. предполагали, что врожденные пороки развития являются наследственными В 1941 г. Норман Грегг доказал, что при заболевании матери в I триместре беременности краснухой у новорожденного выявляются различные аномалии. Этот факт сделал очевидным влияние факторов внешней среды на развитие эмбриона После того как в 1961 г. W. Lenz установил связь между приемом седативного препарата «Талидомид» во время беременности и возникновением пороков развития конечностей у плода, стали бесспорными возможность проникновения ЛС через плаценту и их тератогенное влияние на развитие органов и тканей Памятник жертвам Талидомидовой трагедии на Трафальгарской площади в Лондоне 1.С.Бабанов, И.Агаркова «Лекарственные средства и беременность», Врач, 8, 2009, стр. 5-9

1961 г. сообщение о тератогенном действии талидомида (ахондроплазия) 1962 г. полное устранение препарата с рынка; оценка ущерба (более тыс. детей в 46 странах с врожденными уродствами) 1998 г. регистрация талидомида в качестве иммуномодулятора (с предупреждением о тератогенном эффекте) 2002 г. серия случаев рождения детей с фокомелией в странах Южной Америки и Африки Безопасность ЛС в период беременности Талидомидовая трагедия

Последствия использования необоснованной практики Талидомид стал уроком для человечества, заставившим постоянно думать о проблемах создания ЛС, их исследования, применения и оценки безопасности

Талидомидовая трагедия не затронула США, т.к. эксперт администрации по контролю пищевых продуктов (FDA) Фрэнсис О.Келси посчитала недостаточно надежными результаты доклинических исследований, в которых изучалось влияние препарата на нервную систему Талидомидовая трагедия FDA inspector Kelsey В результате в США не было зарегистрировано врожденных пороков, индуцированных Талидомидом. Ф.Кэлси была награждена одним из высших орденов страны 1.С.Бабанов, И.Агаркова «Лекарственные средства и беременность», Врач, 8, 2009, стр. 5-9

Источники данных о безопасности ЛС в РФ Приложение 1 к Приказу Минздрава РФ 323 от г. «Об отраслевых стандартах объемов акушерско- гинекологической помощи» Приложение 1 к Приказу Минздрава РФ 50 от г. «О совершенствовании акушерско- гинекологической помощи в амбулаторно- поликлинических условиях» Рекомендации отечественных руководств Е.А.Стриженок, И.В.Гудков, Л.С.Страчунский, Применение лекарственных средств при беременности: результаты многоцентрового фармакоэпидемиологического исследования, Клин микробиол антимикроб химиотер 2007, Том 9, 2

В нашей стране наиболее распространенными источниками информации о безопасности ЛС у беременных для врачей служат описание препарата в справочниках лекарственных средств или инструкции производителя по его применению при беременности Однако зачастую в них содержатся стандартные фразы: «безопасность для использования во время беременности не установлена» «применять только в том случае, когда польза для матери превышает риск для плода» «использовать с осторожностью, особенно в I триместре» и др. иногда имеющаяся информация независимых источников не совпадает с рекомендациями фирмы-изготовителя Источники данных о безопасности ЛС в РФ

Источники данных о безопасности ЛС Исследования in vitro Исследования на животных in vivo Проспективные клинические исследования: Государственные программы: Исследования типа случай-контроль: The National collaborative Perinatal Project (NCPP) The Motherisk Program ( Швеция: Swedish Medical Birth Registry Baltimore-Washington Infant Study Венгерская программа по надзору за врожденными аномалиями (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities (HCCSCA)) – функционирует с 1980 г Р.Я. Чилова, А.И.Ищенко, В.В.Рафальский «Особенности применения антимикобных препаратов при беременности», Клин микробиол антимикоб химитер, 2005, Том 7, 1

Источники данных о безопасности ЛС Электронные базы данных или веб-сайты: REPROTOX ( Каталог тератогенных веществ и информационная система о тератогенных свойствах веществ Шепарда (Shepards Catalog of Teratogenic Agents and Teratogen Information System, TERIS) Общество по тератологии (Teratology Society ( Совместная база данных Кохрейна по беременности и деторождению (Cochrane Collaboration Pregnancy and Childbirth Database) Международное руководство, посвященное риску применения ЛС во время беременности и лактации – Briggs и соавт. Е.А.Стриженок, И.В.Гудков, Л.С.Страчунский, Применение лекарственных средств при беременности: результаты многоцентрового фармакоэпидемиологического исследования, Клин микробиол антимикроб химиотер 2007, Том 9, 2

Источники данных о безопасности ЛС Рекомендации ВОЗ Рекомендации американского колледжа акушеров- гинекологов (American College of Obstetricians and Gynecologycts) Рекомендации Центров по контроля и профилактике заболеваний США (CDC) Рекомендации Королевского колледжа акушеров и гинекологов Великобритании (Royal College of Obstetricians and Gynecologycts) Европейские руководства Результаты клинических исследований по соответствующей теме, включенные в электронные базы данных (Сochrane Library, MEDLINE PubMed, EMBASE)

Основные виды неблагоприятного действия ЛС на плод Показатели Воздействие Срок беременности Исход Эмбриотоксическое Повреждающее влияние на зиготу и бластоцисту, находящиеся в просвете фаллопиевой трубы или в послости матки До 3-5 недель беременности Эмбрион погибает, тяжелые множественные пороки развития Тератогенное Нарушение развития эмбриона 3-8 недели беременности Гибель плода, множественные пороки развития Фетотоксическое Нарушение развития плода в поздние сроки беременности Поздние сроки беременности Множественные нарушения функций органов и систем

Швеция Swedish Catalogue of Approved Drugs FASS1978 г США Food and Drug Administration FDA1979 г Австралия Australian Drug Evaluation Committee ADEC1989 г Классификации категорий риска при беременности К сожалению, в России в отличие от многих стран, нет классификации категорий безопасности ЛС при беременности 1.С.Бабанов, И.Агаркова «Лекарственные средства и беременность», Врач, 8, 2009, стр. 5-9

Классификации категорий риска при беременности Класс Комментарии А Отсутствие риска В «best» – лучшие – нет доказательств риска С «caution» - осторожность – риск не исключен D «dengerous» – опасные – риск доказан Х Противопоказаны при беременности

Классификации категорий риска АМП при беременности Класс (FDA)*Препараты B пенициллины: амоксициллин\клавуланат макролиды: азитромицин, эритромицин цефалоспорины: цефуроксим, цефотаксим, цефтриаксон монобактамы: азтреонам карбапенемы: меропенем нитроимидазолы: метронидазол; нитрофурантоин; фосфомицин; полимиксин; спектиномицин линкозамиды: клиндамицин C карбапенемы: имипенем макролиды: кларитромицин аминогликозиды: гентамицин гликопептиды: ванкомицин сульфаниламиды: ко-тримоксазол фторхинолоны: ципрофлоксацин, офлоксацин D тетрациклины: доксициклин аминогликозиды: амикацин, канамицин, нетилмицин, стрептомицин, тобрамицин В категорию «А» не входит ни один АМП

Рекомендуемые Альтернативные Руководство ВОЗ, 2003 год 1 Азитромицин 1,0 г внутрь, однократно Доксициклин по 100 мг внутрь, 2 раза в сутки в течение 7 дней амоксициллин эритромицин офлоксацин тетрациклин Рекомендации СDC, 2010 год 2 Азитромицин 1,0 г внутрь, однократно Доксициклин по 100 мг внутрь, 2 раза в сутки в течение 7 дней эритромицин основание эритромицин этилсуккцинат офлоксацин левофлоксацин Европейское руководство, 2010 год 3 Азитромицин 1,0 г внутрь, однократно Доксициклин по 100 мг внутрь, 2 раза в сутки в течение 7 дней джозамицин курс другого макролида в соответствующей дозировке Международные схемы терапии хламидийной инфекции вне беременности 1. Guidelines for the management of sexually transmitted infections, World Health Organization Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for treatment of sexually transmitted diseases. MMWR European guideline for the management of Chlamydia trachomatis infections. pdf АМП, включенные в международные схемы терапии урогенитальной хламидийной инфекции вне беременности

Международные схемы терапии хламидийной инфекции вне беременности АМП, включенные в международные схемы терапии урогенитальной хламидийной инфекции 4 группы АМП ТЕТРАЦИКЛИНЫМАКРОЛИДЫ ФТОРХИНОЛОНЫ Офлоксацин Левофлоксацин Эритромицин Азитромицин Кларитромицин Рокситромицин Джозамицин Спирамицин Рокситромицин Мидекамицин Доксициклин ß-ЛАКТАМЫ Амоксициллин

Международные схемы терапии хламидийной инфекции вне беременности ТЕТРАЦИКЛИНЫ и беременность Легко проникают через плаценту и прочно связываются с развивающейся костной тканью и зачатками зубов, образуя хелатные соединения с кальцием Гипоплазия эмали, угнетение роста костей и нарушение их структуры В Венгрии использование тетрациклина при беременности рассматривается как признак остановившейся беременности 1 1. Czizel A.E. Analysis of medical indication for induced abortions. Orvosi Hetalap 1983; 124:

Международные схемы терапии хламидийной инфекции вне беременности ФТОРХИНОЛОНЫ и беременность В настоящее время назначение ФХ беременных противопоказано В экспериментальных условиях на животных установлено, что ФХ оказывают хондротоксический эффект: развитие необратимых эрозий и трещин синовиальных поверхностей суставов 1-4 Большинство специалистов и официальные руководств не рекомендуют применять ФХ в период беременности 5 1. Stahlmann R., MerKer H.J., Hinz N., Chahoud I., Webb J., Heger W., Neubert D. Ofloxacin in juvenile non-human primates and rats. Arthropathia and drug plasma concentrations. Arch Toxicol 1990; 64: Stahlmann R., Forster C., Shakibaei M., Vormann J.,Gunther T., Merker H.J. Magnesium deficiency induces joint cartilage lesions in juvenile rats which are identical to quinolone-induced arthropathy. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: Kato M., Onodera T. Morphological investigation of cavity formation in articular cartilage induced by ofloxacin in rats. Fundam Appl Toxcicol 1988; 11: Gough A.W., Kasali O.B., Sigler R.E., Baragi V. Quinolone arthropathy-acute toxicity to immature articular cartilage. Toxicol Pathol 1992; 20: Rosental M. How safe is that antimicrobial you are writing for the female patient? Infectious disease news. September 2003/

Стандарт Рекомендуемые Альтернативные Руководство ВОЗ, 2003 год 1 эритромицин 500 мг внутрь, 4 раза в день в течение 7 дней амоксициллин 500 мг внутрь, 3 раза в день в течение 7 дней первичные данные констатируют безопасность применения азитромицина, но опыт его применения ограничен Рекомендации СDC, 2010 год 2 АЗИТРОМИЦИН 1,0 г внутрь, однократно амоксициллин 500 мг внутрь, 3 раза в сутки в течение 7 дней эритромицин основание 500 мг внутрь 4 раза в сутки в течение 7 дней или 250 мг внутрь, 4 раза в сутки в течение 14 дней эритромицин этилсукцинат 800 мг внутрь, 4 раза в сутки в течение 7 дней или 400 мг внутрь, 4 раза в сутки в течение 14 дней Европейское руководство, 2010 год 3 АЗИТРОМИЦИН 1,0 г внутрь, однократно амоксициллин 500 мг внутрь, 4 раза в сутки в течение 7 дней 1. Guidelines for the management of sexually transmitted infections, World Health Organization Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for treatment of sexually transmitted diseases. MMWR European guideline (IUSTI/WHO) for the management of Chlamydia trachomatis infectionshttp:// АМП, включенные в международные схемы терапии урогенитальной хламидийной инфекции во время беременности

АМОКСИЦИЛЛИН и беременность база данных Fetal Risk (

Jepsen P., Skriver M.V., Floyd A., Lipworth L., Schonheyder H.C., Sorensen H.T., A population-based study of maternal use of amoxicillin and pregnancy outcome in Denmark. Br J Clin Pharmacol 2003; 55: ОШ*95% ДИ Низкий вес при рождении 0,630,26-1,53 Преждевременные роды 0,770,49-1,21 Врожденные аномалии 1,160,54-2,50 Спонтанное прерывание беременности 0,890,66-1,88 Амоксициллин (n=461) vs группа контроля ( n=10237) Прием амоксициллина не повышал риск неблагоприятных исходов беременности * ОШ – отношение шансов АМОКСИЦИЛЛИН и беременность

Влияние амоксициллина\клавуланата на частоту врожденных аномалий при применении в I триместре беременности 1 % Врожденных дефектов p=0,49 1. Berkovitch M., e. a. Br J Clin Pharmacol 2004; 58(3): Амоксициллин\клавуланат и беременность Амоксициллина/клавуланат не повышает риск врожденных аномалий 2.Lancet. Published online September 18, Исследование ORACLE (дети матерей): прием амоксициллина\клавуланата во время беременности не ассоциируется с повышением риска функциональных нарушений в возрасте 7 лет 2

Макролид Категория FDAДанные Государственного реестра ЛС РФ Эритромицин В Не противопоказан (кроме эритромицина эстолата) Кларитромицин СС осторожностью Рокситромицин Нет данных (официально не разрешен) Противопоказан Азитромицин ВС осторожностью Спирамицин Не определена (с 1953 г. официально разрешен к применению у беременных) Показан для лечения токсоплазмоза во время беременности Джозамицин Не определена Возможно применение при беременности Мидекамицин Нет данных (официально не разрешен) С осторожностью Государственный реестр лекарственных средств Российской Федерации. Типовые клинико-фармакологические статьи. МАКРОЛИДЫ и беременность

ЭРИТРОМИЦИН и беременность база данных Fetal Risk (

В 2005 году опубликованы результаты исследования потенциальной тератогенности эритромицина При анализе данных Шведского медицинского регистра (Swedish Medical Birth Registry – SMBR) рождаемости за период с июля 1995 г по конец 2002 г ( детей, родов) оказалось, что у детей, чьи матери принимали эритромицин на ранних сроках беременности (3 546 детей), отмечался повышенный риск возникновения аномалий сердечно-сосудистой системы Кроме того, было выявлено повышение риска возникновения пилоростеноза у новорожденных, матери которых принимали эритромицин на ранних сроках беременности 1. Kallen B., Otterblad Olausson P., Danielsson B. Is erythromycin therapy teratogenic in humans? Reprod. Toxicol., 2005, 20, ЭРИТРОМИЦИН и беременность

Предположительно тератогенное действие эритромицина связано с его воздействием на специфические калиевые каналы (IKr) в сердце, которые играют важную роль в регуляции сердечного ритма в период раннего эмбриогенеза, еще до того, как завершены процессы иннервации в сердце (на 5-9 й неделе беременности) Европейскими рекомендациями по ведению пациентов с хламидийной инфекцией 2010 г. эритромицин исключен из схем терапии беременных – уровень убедительности доказательств В В исследованиях in vitro выявлено, что среди макролидов наиболее выраженной способностью воздействия на IKr-каналы обладают кларитромицин, рокситромицин, эритромицин, джозамицин и олеандомицин. Подобные эффекты не описаны у азитромицина и спирамицина 1. Kallen B., Otterblad Olausson P., Danielsson B. Is erythromycin therapy teratogenic in humans? Reprod. Toxicol., 2005, 20, Volberg W., Koci B., Su W. et al. Blockade of human cardiac potassium channel human ether-a-go-go-related gene (HERG) by macrolide antibiotics. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2002, 302 (1), European guideline (IUSTI/WHO) for the management of Chlamydia trachomatis infectionshttp:// ЭРИТРОМИЦИН и беременность

СПИРАМИЦИН и беременность база данных Fetal Risk (

В базе данных Национальной медицинской библиотеки США Medline обнаружено 74 публикации по применению спирамицина во время беременности Показано, что назначение спирамицина недопустимо в первом триместре беременности Не входит ни в один из международных стандартов по лечению хламидийной инфекции 1,2,3 Большинство исследований у беременных посвящено лечению токсоплазмоза Только одно исследование, представленное в базе данных Medline, продемонстрировало эффективность спирамицина (в дозе МЕ 2 раза в сутки в течение 14 дней) у взрослых пациентов с хламидийной инфекцией; частота излечения при применении спирамицина составила 98% (125/128 пациентов), но беременные женщины в данном исследовании участия не принимали 4 СПИРАМИЦИН и беременность 1. Guidelines for the management of sexually transmitted infections. World Health Organization Методические материалы по диагностике и лечению наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), и заболеваний кожи. Кубанова А.А., ред. М.: ГЭОТАР-МЕД, Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines MMWR 2006; 55 ( RR–11). 4. Dylewski J., Clecner B., Dubois J., et al. Comparison of spiramycin and doxycycline for treatment of Chlamydia trachomatis genital infections. Antimicrob. Agents Chemother. 1993; 37 (6):

ДЖОЗАМИЦИН и беременность база данных Fetal Risk (

Категория безопасности джозамицина при беременности FDA не определена В регистре лекарственных средств России (РЛС, 2008 г.) указано, что джозамицин «при введении беременным самкам мышей и крыс в период органогенеза в дозе 3 г/кг увеличивал показатели смертности и вызывал задержку роста плода без признаков тератогенного действия» 1 Клинический опыт применения джозамицина для лечения инфекций во время беременности весьма ограничен, крупномасштабные исследования по нему не проводились, поэтому немногочисленные неблагоприятные перенатальные исходы могут остаться незамеченными В ряде стран джозамицин не входит в перечень препаратов, рекомендуемых для лечения хламидийной инфекции в период беременности 2,3 1.Джозамицин. Регистр лекарственных средств России (РЛС), 2008 г. 2. Czeizel A.E., Rockenbauer M., Olsen J., Sorensen H. A case–control teratological study of spiramycin, roxithromycin, oleandomycin and josamycin. Acta Obstet Gynecol Scand 2000; 79: 234– Oshima T., Iwadare M. Studies of josamycin proprionate. Jpn J Antibiot 1973; 26: 148–153. ДЖОЗАМИЦИН и беременность

В данных Medline найдены ссылки всего на 4 публикации, включающие стандартные термины «джозамицин» и «беременность», причем одна статья посвящена описанию двух случаев нетипичного начала туляремии 1-4 При «ручном» поиске по ссылкам в обнаруженных статьях оказалось, что в них не значится ни одного рандомизированного контролированного исследования джозамицина при лечении хламидийной инфекции у беременных 5 База данных Венгерской наблюдательной системы по врожденным аномалиям развития (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities – HCCSCA), включающая случаев и контроль, содержит информацию всего по 6 пациенткам (4 случая и 2 контроля), получавшим джозамицин во время беременности. На основании такого мизерного числа наблюдений просто невозможно сделать вывод о наличии или отсутствии тератогенного потенциала джозамицина 1 1. Czeizel A., Rockenbauer M., Olsen J. et al. A case-control teratological study of spiramycin, roxithromycin, oleandomycin and josamycin. Acta Obstet. Gynecol. Scand., 2000, 79, Fedele L., Acaia B., Marchini M. et al. Treatment of Chlamydia trachomatis endometritis with josamycin. J. Chemother., 1989, 1 (Suppl 4), Khrianin A.A., Reshetnikov O.V. Is it safe to use josamycin in the obstetrics practice in Russia? Antibiot. Khimioter., 2007, 52 (7-8), Charles P., Stumpf P., Buffet P. et al. Two unusual glandular presentations of tick-borne tularemia. Med. Mal. Infect., 2008, 38(3), Решетников О.В., Хрянин А.А. Макролиды в лечении хламидийной инфекции у беременных (эффективность, безопасность, экономичность). РМЖ, 2008, 16 (1), ДЖОЗАМИЦИН и беременность

Применение при беременности или лактации. Безопасность данного препарата у беременных женщин не установлена. Данный препарат должен использоваться у беременных женщин или при подозрении на наличие беременности только в случае, когда ожидаемая терапевтическая польза оценивается как превышающая возможный риск от лечения». ДЖОЗАМИЦИН (Josaxin) и беременность

«Хотя в исследованиях у животных в высоких дозах не наблюдаются тератогенных эффектов, а также до сих пор не известны случаи возникновения врожденных пороков развития у людей, все же джозамицин должен назначаться в первом триместре беременности по строгим показаниям» ДЖОЗАМИЦИН (Josalid) и беременность

ДЖОЗАМИЦИН и беременность Европейское регуляторное агентство (ЕМЕА) зафиксировало неблагоприятное воздействие джозамицина на плоды крыс

«Опасные свойства промышленных материалов» Сакса Lewis R.J. Sr. (ed.) Sax's Dangerous Properties of Industrial Materials. 11th Edition, Wiley-Interscience, Wiley & Sons, Inc. Hoboken, NJ pages. Josamycin указан в перечне известных или предполагаемых ТЕРАТОГЕНОВ ДЖОЗАМИЦИН и беременность

АЗИТРОМИЦИН и беременность база данных Fetal Risk (

Является единственным из полусинтетических макролидов, отнесенных FDA к категории В при беременности Исследования азитромицина у животных в дозе до 200 мг/кг/сут (примерно в 2-4 раза выше стандартной суточной дозы) не выявили каких-либо неблагопритяных последствий в отношении репродуктивной функции и потомства 2 1. Simunic V., Vrcic H., Culig J., et al. Single dose of azithromycin in the treatment of sexually transmitted disease in infertile and pregnant women. In: The 3rd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Lisbon, 1996: abstr Physicians Desk Reference. 57th ed. Montvale, NJ: Thomson PDR; 2004, АЗИТРОМИЦИН и беременность

Фармакокинетика азитромицина у беременных женщин изучена в нескольких исследованиях Азитромицин лишь в небольшой степени поступает к плоду, что дает основания предполагать его недостаточную эффективность для лечения внутриутробных инфекций у плода С другой стороны, плацентарный барьер предотвращает значимое воздействие препарата на плод при лечении инфекций у матери 1. Юрьев С.Ю., Евтушенко И.Д., Огородова Л.М., Определение концентрации азитромицина в хориальной ткани в первом триместре беременности. Антибиот. и химиотер., 2004, 49 (10), Heikkinen T., Laine K., Neuvonen P. et al. The transplacental transfer of the macrolide antibiotics erythromycin, roxithromycin and azithromycin. Br. J. Obstet. Gynocol., 2000, 107 (6), Stray-Pederson З. The European Research Network on Congenital Toxoplasmosis Treatment Group. Azithromycin levels in placental tissue, amniotic fluid and blood. In: The 36th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. New Orleans, 1996, abstr. A68. АЗИТРОМИЦИН и беременность

Азитромицин лишь в небольшой степени поступает к плоду, что дает основания предполагать его недостаточную эффективность для лечения внутриутробных инфекций у плода С другой стороны, плацентарный барьер предотвращает значимое воздействие препарата на плод при лечении инфекций у матери АЗИТРОМИЦИН и беременность

Описания отдельных случаев 1,2, результаты рандомизированных контролированных исследований 3-6 и наблюдательных исследований 7-9 показали, что применение азитромицина во время беременности не приводит к повышению частоты неблагоприятных исходов беременности и не связано с возникновением каких-либо специфических пороков развития у ребенка, при этом частота врожденных аномалий не превышает ожидаемого уровня в популяции (1-3%) 7 1. Ogasawara K., Goodwin T. Efficacy of azithromycin in reducing lower genital Ureaplasma urealyticum colonization in women at risk for preterm delivery. J.Matern. Fetal. Med., 1999, 8 (1), Choi E., Pai H. Azithromycin therapy for scrub typhus during pregnancy. Clin.Infect. Dis., 1998, 27 (6), Simunic V., Vrcic H., Culig J. et al. Single dose of azithromycin in the treatment of sexually transmitted disease in infertile and pregnant women. In: The 3rd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Lisbon, 1996, abstr. 4. Jacobson G., Autry A., Kirby R. et al. A randomized controlled trial comparing amoxicillin and azithromycin for the treatment of Chlamydia trachomatis in pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol., 2001, 184, Adair C., Gunter M., Stovall T. et al. Chlamydia in pregnancy: a randomized trial of azithromycin and erythromycin. Obstet. Gynecol., 1998, 91, Edwards M., Newman R., Carter S. et al. Randomized clinical trial of azithromycin vs erythromycin for the treatment of Chlamydia cervicitis in pregnancy. Infect. Dis. Obstet. Gynecol., 1997, 4, Sarkar M., Woodland C., Koren G. et al. Pregnancy outcome following gestational exposure to azithromycin. BMC Pregnancy Childbirth., 2006, 6, Rahangdale L., Guerry S., Bauer H. et al. An observational cohort study of Chlamydia trachomatis treatment in pregnancy. Sex. Transm. Dis., 2006, 33, Wilton L., Pearce G., Martin R. et al. The outcomes of pregnancy in women exposed to newly marketed drugs in general practice in England. Br. J. Obstet.Gynaecol., 1998, 105 (8), АЗИТРОМИЦИН и беременность

Сравнение частоты врожденных аномалий развития у новорожденных и других неблагоприятных исходов беременности (n=469) При анализе данных не выявлено значимых различий частоты серьезных врожденных аномалий в трех группах 1. Sarkar M., Woodland C., Koren G. et al. Pregnancy outcome following gestational exposure to azithromycin. BMC Pregnancy Childbirth., 2006, 6, 18. В группе пациенток, принимавших азитромицин: 88 (72%) получали его в первом, 23 (19%) – во втором и 12 (9%) – в третьем триместрах АЗИТРОМИЦИН и беременность

Частота возникновения инфекционных осложнений у матери (хориоамнионит и эндометрит), преждевременных родов и инфекций у новорожденного (конъюнктивит, легочные инфекции) в сравниваемых группах достоверно не отличались У новорожденных (n=221), матери которых принимали азитромицин во время беременности, масса тела при рождении, оценка по шкале Апгар и частота врожденных аномалий развития достоверно не отличались от таковых у детей (n=52), матери которых получали амоксициллин или эритромицин Ретроспективное когортное исследование безопасности применения азитромицина при хламидийной инфекции у беременных женщин в отношении исходов беременности как для матери, так и для новорожденного (азитромицин (n=178); амоксициллин (n=22) и эритромицин (n=32) 1. Rahangdale L., Guerry S., Bauer H. et al. An observational cohort study of Chlamydia trachomatis treatment in pregnancy. Sex. Transm. Dis., 2006, 33, АЗИТРОМИЦИН и беременность

Краткий обзор антибиотиков и возможности их использования в период беременности и лактации Antibiotic chemotherapy during pregnancy and lactation period: aspects for consideration, Ioannis Mylonas, Arch Gynecol Obstet (2011) 283:7–18. DOI /s Received: 8 August 2010 / Accepted: 9 August 2010 / Published online: 3 September 2010 Беременность Период лактации Прохождение через плацентарный барьер FDA, США ADEC, Австралия «Rote Liste», Германия Накопление к грудном молоке «Rote Liste», Германия Амоксициллин ++BAАМ+SI Амоксициллин \ клавуланат ?BВ1АМ+SI Азитромицин +BВ1SI+ Эритромицин ?BАSI+ Джозамицин ?--SI++SI ? неизвестно + незначительное прохождение через плаценту\ накопление в грудном молоке ++ умеренное прохождение через плаценту\ накопление в грудном молоке Классификация FDA: В - Изучение репродукции на животных не выявило риска для плода, а контролируемые исследования у беременных женщин не проводилось или нежелательные эффекты (помимо снижения фертильности) были показаны в экспериментах на животных, но их результаты не подтвердились в контролируемых исследованиях у женщин. Классификация ADEC: А – применение препарата большим количеством беременных женщин не выявило достоверного увеличения пороков развития у плодов. B1 – препарат был принят ограниченным числом беременных женщин без увеличения частоты случаев неблагоприятного действия на человеческий плод. Исследования на животных не выявили доказательств повреждающего действия на плод. Немецкая классификация,,Rote Liste: AM – препарат показан к применению у беременных, SI – препарат ограниченно показан к применению у беременных (или в период лактации).

Макролид Общее количество рандомизированных контролируемых исследований Количество мета-анализов Рандомизированные контролируемые исследования у беременных Эритромицин Азитромицин Спирамицин 8484 Джозамицин 3500 Результаты поиска исследований и мета-анализов в Кокрановский библиотеке Cochrane Library, Issue 7, Available from: cochrane_search_fs.html?newSearch=true. cochrane_search

Таким образом, из всех макролидных антибиотиков только азитромицин может рассматриваться как препарат выбора в терапии хламидийной инфекции в период беременности Урогенитальная хламидийная инфекция и беременность

Выбор азитромицина для антибактериальной терапии

27 производителей азитромицина, зарегистрированные на территории РФ 1 Более 50% пациентов, получают терапию воспроизведенными азитромицинами российского производства 2 1. Государственный реестр лекарственных средств, состояние на г 2. Данные IMS. Розничный аудит, август, 2013 г

Представленность российcких предприятий, производящих азитромицин, в единой Европейской базе EU GMP: Eudra GMDP 1. Mon 30 Sep :36:57 BST АЗИТРОКС® – первый и единственный Российский азитромицин, производство которого сертифицировано Европейскими стандартами качества EU GMP

CERTIFICATE NUMBER : ZVA/LV/2012/014H АЗИТРОКС ® : EU GMP GMP EU GMP

Описание препарата АЗИТРОКС ® – единственный российский азитромицин, производящийся в строгом соответствии с европейским стандартом качества GMP (надлежащей производственной практики (GMP EU)). Подтвердил соответствие производства стандартам GMP уже трижды: 2006, 2009, 2012 гг. АЗИТРОКС ® – единственный азитромицин на Российском фармацевтическом рынке, представленный в форме выпуска 1000 мг Произведено на фармацевтическом предприятии в соответствии с международными стандартами качества и нормами GMP ZVA/LV/2012/006H от

3 капсулы по 500 мг 6 капсул по 250 мг 2 капсулы по 500 мг 1.0 г НОВИНКА АЗИТРОКС ® – единственный азитромицин на Российском фармацевтическом рынке, представленный в форме выпуска 1000 мг Азитрокс: три формы выпуска

Азитрокс – доказанная биоэквивалентность * Проблемная лаборатория по разработке, изучению, внедрению, производству и маркетингу лекарственных средств РАМН. Директор ПЛ ЛС РАМН, академик РАМН, профессор Кукес В.Г., 2001 г Европейское и Американское регуляторные агентства (ЕМЕА и FDA), при доказанной биоэквивалентности данные об эффективности и безопасности, полученные для оригинального препарата, переносят и на генерик

Клиническое исследование эффективности препарата Азитрокс ® Цель исследования: изучить эффективность и переносимость препарата АЗИТРОКС ® у беременных женщин с хламидийной инфекцией: 50 беременных женщин (средний возраст 25,2±0,69; срок беременности 24,2± 3,8 нед) Подтвержденный лабораторными методами урогенитальный хламидиоз (ПИФ, ПЦР и ИФА) Оценка эффективности: контрольное через 1,5 месяца Результаты: Сочетание высокой терапевтической эффективности с хорошей переносимостью позволяет в настоящее время рекомендовать АЗИТРОКС ®, как препарат выбора в лечении урогенитального хламидиоза во время беременности 1 Л.А.Агаркова, Г.Б.Дикке, А.А.Арсентьева, Ю.О.Воробьев «Урогениталный хламидиоз и беременность: проблемы, возможности и перспективы. Опыт применения препарата Азитрокс в комлексной терапии урогенитального хламидиоза во время беременности», РМЖ, том 14, 1, 2006 г

АЗИТРОКС: изменения в инструкции, определяющие возможность применения в период беременности Старая редакция Новая редакция Применение при беременности и лактации Применение препарата в период беременности и лактации возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание. Применение препарата в период беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Описания отдельных случаев и обсервационных исследований показали, что применение азитромицина во время беременности не приводит к повышению частоты неблагоприятных исходов беременности и не связано с возникновением каких-либо специфических пороков развития у ребенка. При необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

АЗИТРОКС: изменения в инструкции, определяющие возможность применения в период беременности Старая редакция Новая редакция Особые указания Европейское отделение ВОЗ рекомендует азитромицин в качестве препарата выбора при лечении хламидийной инфекции у беременных женщин. Азитромицин по риску применения у беременных женщин, согласно классификации FDA, относится к категории B (исследования репродукции на животных не выявили повреждения плода вследствие приема азитромицина)

Спасибо за внимание Спасибо за внимание