Патогенез туберкулеза Зимина В.Н.

Контакт с инфекцией Будут инфицированы 10-30% (развитие ЛТИ) Будут инфицированы 10-30% (развитие ЛТИ) Заболеют туберкулезом (10%): 5% в течение первых 5 лет 5% в течение остальной жизни Заболеют туберкулезом (10%): 5% в течение первых 5 лет 5% в течение остальной жизни Не будут инфицированы 70-90% Не будут инфицированы 70-90% Благоприятное развитие (90%) Никогда не заболеет туберкулезом Инфекция будет латентной Благоприятное развитие (90%) Никогда не заболеет туберкулезом Инфекция будет латентной Инфицирование МБТ и развитие заболевания К счастью туберкулез для здорового человека не является высококонтагиозной инфекцией!!!!

Контакт с инфекцией При вдыхании инфицированного аэрозоля МБТ проникают в респираторные пути и скапливаются в альвеолах При адекватной работе мукоцилиарного аппарата значительная доля возбудителя элиминируется из организма (до 90%), не приводя к заражению Мукоцилиарный клиренс обеспечивает врожденную иммунную защиту организма первого уровня

Патогенез ТБ МБТ, достигшие альвеол, подвергаются фагоцитозу альвеолярными макрофагами. Последние фиксируют МБТ на клеточной мембране, а затем инвагинируют их в цитоплазму клетки с образованием фагосомы Макрофаги и ДК клетки, первично вступая в борьбу с МБТ, инициируют развитие специфического иммунитета Начала иммунного ответа состоит в фагоцитозе МБТ оказывается заключенной в мембрану макрофага

На микрофотографии представлены лимфоциты, инфицированные МБТ (зеленые). Белки клеточной мембраны окрашены красным, а ядра клеток окрашены newsroom.ucla.edu/.../TB_Study_Figure-prv.jpg

Фагоцитоз и репликация МБТ Часть МБТ погибают в АМ МБТ выживают внутри АМ (незавершенный фагоцитоз) и начинают размножаться внутриклеточной Размножающиеся МБТ убивают альвеолярные макрофаги, которые в свою очередь высвобождают хемокины

Формирование приобретенного противотуберкулезного иммунитета В основе приобретённого клеточного иммунитета лежит эффективное взаимодействие макрофагов и лимфоцитов. Макрофаги, поглотившие МБТ, экспрессируют на своей поверхности антигены микобактерий (в виде пептидов) и выделяют в межклеточное пространство интерлейуин-1 (ИЛ-1), который активирует Т-лимфоциты(CD4+). В свою очередь Т-хелперы (CD4+) взаимодействуют с макрофагами и воспринимают информацию о генетической структуре возбудителя. Сенсибилизированнык Т-лимфоциты (CD4+ и CD8+) выделяют хемотаксины, гамма-интерферон и интерлейкин-2 (ИЛ-2), которые активируют миграцию макрофагов в сторону расположения МБТ, повышают ферментативную и общую бактерицидную активность макрофагов.

Формирование адаптивного иммунитета Так, в течение 2-3 х недель после первичного заражения, начинает развиваться специфический Т-клеточный иммунитет Основные характеристики противотуберкулезного иммунитета: клеточный, приобретенный, активный, нестерильный, относительный

Начало инфекции, пролиферации и диссеминации MБT продолжают размножаться убивая клетки, в которых они находятся, высвобождаются из них и снова попадают в новые клетки.

Лизис макрофагов и высвобождение МБТ

Формирование бугорка, первичная диссеминация На месте локальной пролиферации формируется гранулема (бугорок) По мере развития процесса внутри бугорка формируется участок альтерации (казеоз) Разрушение макрофагов и выход МБТ может сопровождаться диссеминацией возбудителя по кровяному или лимфатическому руслу (облигатная бактериемия пред аллергического периода)

В зависимости от адекватности иммунного ответа развитие туберкулезного процесса происходит в двух вариантах 1. Благоприятный вариант (ЛТИ) Размножение МБТ останавливается, а их количество резко уменьшается Первичный фокус и его дочерние фокусы оставляют после себя минимальные остаточные проявления. Туберкулиновый кожный тест становится положительным Состояние трактуется как латентная туберкулезная инфекция (ЛТИ)

Лица с ЛТИ находились в контакте с источником туберкулезной инфекции, в их организме присутствуют МБТ, которые находятся в дремлющем состоянии, но способны активироваться и вызвать заболевание Состояние, характеризующееся наличием положительных кожных реакций на туберкулин, диаскинтест, IGRA-тестов при отсутствии клинических и рентгенологических признаков активного туберкулезного процесса Детям и людям, живущим с ВИЧ (ЛЖВ) с ЛТИ показана специфическая химиопрофилактика! Латентная туберкулезная инфекция, инфицирование МБТ

2. Неблагоприятный вариант (заболевание) При недостаточно активной иммунной реакции происходит прогрессирование туберкулезного процесса Если баланс между способностью макрофагов уничтожать МБТ и способностью микобактерий туберкулеза разрушать макрофаги, оставаясь жизнеспособными, перемещается в сторону возбудителя, увеличивается объем поражения тканей – начинается заболевание (активный туберкулез) Показана противотуберкулезная терапия!

Взаимодействие МБТ и ВИЧ ВИЧ-инфекция самый мощный фактор риска перехода латентной туберкулезной инфекции в заболевание Среди всех, инфицированных МБТ, риск развития заболевания ТБ составляет 10% в течение жизни, а у больных с ВИЧ-инфекцией, он повышается до 5-10% в течение одного года В странах с генерализованной эпидемией ВИЧ, вероятность развития ТБ у ВИЧ-положительных людей в раз выше, чем у ВИЧ-отрицательных

При неблагоприятном варианте иммунного ответа развитие туберкулезного воспаления может происходить по трем направлениям: 1. Прогрессирование туберкулезного процесса сразу после инфицирования, которое переходит в заболевание первичным туберкулезом 2. Эндогенная реактивация ЛТИ из заживших первичных туберкулезных очагов, которая развивается в более поздние сроки (через несколько лет или даже десятилетий) –развитие вторичного туберкулеза 3. Экзогенная суперинфекция (реинфекция) - развитие вторичного туберкулеза в результате повторного заражения МБТ (чаще при столкновении с массивной и высоковирулентной инфекцией либо при значительном ослаблении противотуберкулезного иммунитета человека например на фоне ВИЧ-ассоциированной иммуносупрессии)

В зависимости от варианта иммунного ответа развитие туберкулеза может происходить по трем направлениям: 1. Прогрессирование туберкулезного процесса сразу после инфицирования, которое переходит в заболевание первичным туберкулезом 2. Эндогенная реактивация ЛТИ из заживших первичных туберкулезных очагов, которая развивается в более поздние сроки (через несколько лет или даже десятилетий) –развитие вторичного туберкулеза 3. Экзогенная суперинфекция (реинфекция) - развитие вторичного туберкулеза в результате повторного заражения МБТ (чаще при столкновении с массивной и высоковирулентной инфекцией либо при значительном ослаблении противотуберкулезного иммунитета человека например на фоне ВИЧ-ассоциированной иммуносупрессии)

Риск инфицирования/заболевания Факторы реципиента Факторы снижающие риск: Ранее инфицированные менее чувствительны к воздействию последующей инфекции «Хорошее здоровье» Факторы повышающие риск: Длительный постоянный контакт с больным туберкулезом, особенно с бактериовыделителем ВИЧ-инфекция Дети Сахарный диабет Длительная ГКС-терапия Иммуносупрессивная терапия Изменения слизистой бронхов (курение, хронические болезни легких)

Риск инфицирования/заболевания Факторы больного Факторы повышающие риск: Контагиозность: мазок мокроты +!!! наличие полостей распада!!! Сила и частота кашля Факторы снижающие риск: соблюдение этикета кашля адекватная противотуберкулезная терапия

Риск инфицирования/заболевания Факторы среды Закрытое пространство Отсутствие вентиляции Рециркуляция воздуха, содержащего МБТ

Туберкулезная гранулема в центре ее содержится специфический некроз - творожистый казеоз; по периферии частоколом расположен вал из нескольких слоев эпителиоидных клеток, среди которых обнаруживаются крупные многоядерные гигантские клетки Пирогова- Ланганса; во внешних слоях бугорка в небольшом количестве обнаруживаются лимфоидные и плазматические клетки.

Варианты развития туберкулезных гранулем А. Гранулема с казеозом (активная фаза) Б. Гранулема без казеоза (первичное формирование гранулемы) В. Фиброзная гранулема (фаза заживления и рассасывания)

Микропрепарат: гранулема с некрозом Caseation necrosis a rim of epitheloid cells with giant cells and lymphocytes. Казеозный некроз