НОВЫЕ АСПЕКТЫ ТЕРАПИИ ДЕПРЕССИИ Доцент кафедры психиатрии и наркологии С-З ГМУ Бочаров А.В.

Значение психофармакологии 1. Современные Диагностические системы развивались в значительной степени благодаря Психофармакологии 2. Изменились приоритеты в организации психиатрической помощи (развитие амбулаторной помощи)

Инновации в психофармакологии 1. Химическая структура 2. Новая область применения 3. «Одноклассники», препараты того же химического класса, но с лучшей эффективностью или переносимостью или дешевле 4. Использование биоактивных изомеров 5. Новые формы введения препарата 6. Комбинированные препараты

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АНТИДЕПРЕССАНТОВ. Антидепрессанты представляют собой разнородную группу соединений с общими терапевтическими свойствами, наиболее важным из которых является лечение большого депрессивного расстройства.

Показания к применению 1. Большой эпизод рекуррентной депрессии 2. Большой эпизод циркулярной депрессии 3. Профилактика рецидива большого эпизода рекуррентной депрессии 4. Депрессивные расстройства с психотическими симптомами 5. Атипичная депрессия (СИОЗ или ИМАО) 6. Дистимии 7. Генерализованное тревожное расстройство 8. ОКР (анафранил или СИОЗ) 9. Паническое расстройство 10. Социальные фобии 11. Посттравматическое стрессовое расстройство 12. Нервная анорексия 13. Булимия

Показания к применению 14. Синдром предменструального напряжения 15. Нейропатические боли (в том числе фантомные) 16. Энурез у детей (Трициклические антидепрессанты) 17. Хронический болевой синдром (онкология) 18. Мигрень, в т.ч. профилактика 19. Алкоголизм 20. Химическая и нехимическая зависимость 21. Органическое депрессивное расстройство 22. Органическое тревожное расстройство 23. Деменция 24. F38.10 Рекуррентное кратковременное депрессивное расстройство 25. Двойная депрессия (дабл депрешн)

Теории депрессии

Психосоциальные 1. п сихоаналитические 2. Бихевиоральные 3. Когнитивные и другие Биологические 1. Генетическая 2. Биохимическая 3. Эндокринная

Психосоциальные теории 1. Психоаналитическая, предполагает перенос агрессии с объекта на себя 2. Когнитивная, предполагает самовнушение «пораженческих» представлений

Биологические теории 1. Генетическая отражает факт наследственный фактор в возникновении депрессии 2. Есть много данных, свидетельствующих о том, что норадреналин, серотонин, дофамин воздействуют на депрессию 3. Эндокринная отражает ряд факторов, в том числе высокий уровень кортизола

Биохимическая теория 1. Норадреналиновая (область голубого пятна) 2. Серотониновая ( ядро шва ствола) а). резерпин, тетрабеназин вызывающие истощение моноаминов дают картину классической депрессии б). МАО разрушает моноамины 3. Дофаминовая теории депрессии

Нейровизуализация (Neuroimaging)

История F.Bloch и E. Mills Purcell внедрили принцип МРТ Применение МРТ в медицине Ogawa представил BOLD (зависимый от уровня кислорода) эффект на МРТ, свидетельствующий о возможности измерять физиологические изменения с помощью МРТ Разработка фМРТ, основанной на методике BOLD ЭТАПЫ РАЗВИТИЯ МРТ

ПЭТ 3D образ функциональных процессов в теле, полученный с помощью радионуклидов МР спектроскопия Измерение концентраций различных метаболитов в нейронах и нейротранс- миттеров Структурная МРТ Оценка физической структуры головного мозга ДТТ (диффузионная тензорная томография) Оценка связей между регионами головного мозга Функцио- нальная МРТ Измерение активности головного мозга на основании соответству- ющих изменений в кровотоке Методы нейровизуализации

фМРТ (ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНАЯ ТОМОГРАФИЯ)

Активность головного мозга Снижение уровня кислорода в активированных областях головного мозга Гемодинамическая реакция насыщения крови кислородом Компенсация Повышение уровня кислорода и кровотока в активированных областях головного мозга Как работает фМРТ

BOLD контраст Рисунок 2. Иллюстрация BOLD механизма. В периодах активации кровоток усиливается и увеличивается количество оксигенированного гемоглобина в этой области. (Источник: Oxford фМРТB)Oxford фМРТB Как работает фМРТ

Отличие пациентов с депрессией в активности мога до терапии До терапии у пациентов с депрессией отмечается гиперактивность вентролатеральной префронтальной коры (ВЛПФК) Левая ДЛПФК (a), правая DLPFC (b), ВЛПФК (c), дорсальная ПЦК (d) ДЛПФК – дорсолатеральная префронтальная кора ПЦК – передняя цингулярная кора

Через 7 дней терапии Вальдоксан корректирует гиперактивность ВЛПФК до уровня, свойственного здоровым добровольцам фМРТ* в День 0 * фМРТ: функциональная магнитно-резонансная томография Адаптировано из Fossati P, et al. Eur Psychiatry. Abstract presented at the EPA 2013 фМРТ* в День 7 Любезно предоставлено проф. Fossati Основные результаты Гипер- активность ВЛПФК Любезно предоставлено проф. Fossati

КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИДЕПРЕССАНТОВ 1. Трициклические антидепрессанты 2. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) 3. Ингибиторы моноаминоокситдазы (ИМАО) 4. Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) 5. Антидепрессанты др. групп

БЕЗОПАСНОСТЬ АНТИДЕПРЕССАНТОВ ПрепаратыЧ-ло летальных исходов на млн. чел. Степень безопасности флювоксамин флюоксетин миансерин 10Потенциально опасные имипрамин>20 опасные амитриптилин>40Очень опасные R. Priest, D. Baldwin, 1994

ИНГИБИРОВАНИЕ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА НОРАДРЕНАЛИНА МЕЛИПРАМИН14 КЛОМИПРАМИН21 АМИТРИПТИЛИН24 ПАРОКСЕТИН81 СЕРТРАЛИН160 ФЛЮОКСЕТИН370 ФЛЮВОКСАМИН620

ИНГИБИРОВАНИЕ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА ДОФАМИНА СЕТРАЛИН4,8 АНАФРАНИЛ4,3 ФДЮОКСЕТИН5,0 ПАРОКСЕТИН5,1 АМИТРИПТИЛИН5,3 МЕЛИПРАМИН17,0 ЦИТАЛОПРАМ40,0 ФЕВАРИН42,0

Цитохромы и лекарственные взаимодействия Многие лекарства метаболизируются за счет окисления в печени Этот процесс часто управляется ферментами из группы цитохрома P-450 Есть много подтипов ферментов P-450 Подтипы цитохрома P-450 2D6 2C193A4 1A2

Наличие активных метаболитов препарат Торговое назваание Активный метаболит Флуоксетин Прозак норфлуоксетин Флувоксамин Феварин 0 Пароксетин Паксил 0 Сертралин Стимулатон, Золофт Дезметилсертал ин Циталопрам Ципрамил, Ципралекс дезметилцитало прам

Побочные эффекты СИОЗС 1. Гастроэнтерологические 2. Серотониновый синдром 3. Бессонница 4. Возбуждение 5. Головная боль 6. Сексуальная дисфункция 7. Апатия при длительной терапии 8. Спутанность (редко) 9. Снижение судорожного порога

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина Препарат Дозировки лекарственных форм (мг) Средняя доза (мг/сут) Интервал применяемых доз (мг/сут) Кл хар-ка Миртазапин, Ремерон Т:15,30, Седативный Милнаципран Иксел Т:25, Стимулирую щий Дулоксетин Симбалта Т Сбаласирова ный Венлафаксин Велафакс Т:75, Сбаласирова ный

Побочные эффекты СИОЗСН Головокружение и потливость Тошнота, рвота, запор Сухость во рту, затруднение при мочеиспускании Мания и спутанность Тремор Сердцебиение Повышение трансаминаз

Провопоказания СИОЗСН гиперплазия предстательной железы, одновременный прием ИМАО лактация

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ АНТИДЕПРЕССАНТОВ ОТСУТСТВУЮТ нежелательные взаимодействия с: Антипсихотиками Антидепрессантами, кроме ИМАО Нормотимиками Бензодиазепинами Варфарином, β-адреноблокаторами, дигоксином

ПОЛИПРОГМАЗИЯ ПРЕПАРАТЫ С ОДНОНАПРАВЛЕННЫМИ ЭФФЕКТАМИ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ «ОДНОКЛАССНИКОВ» НОРМОТИМИЧНСКАЯ ТЕРАПИЯ – ИСКЛЮЧЕНИЕ ИЗ ПРАВИЛА

ПОСТШИЗОФРЕНИЧЕСКАЯ ДЕПРЕССИЯ ТЕРАПИЯ ПСИХОТИЧЕСКИХ СИМПТОМОВ ТИМОАНАЛЕПТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ТИМОСТАБИЛИЗИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ АНТИДЕФИЦИТАРНАЯ ТЕРАПИЯ

ВАЛЬДОКСАН – АНТИДЕПРЕССАНТ С НОВЫМИ ВОЗМОЖНОСТЯМИ

ВАЛЬДОКСАН. АГОМЕЛАТИН Агомелатин агонист мелатонинергических рецепторов МТ 1 и МТ 2 и антагонист серотониновых 5-НТ 2C -рецепторов. Агомелатин не влияет на захват моноаминов и не имеет сродства к альфа-, бета-адренергическим, гистаминергическим, холинергическим, допаминергическим и бензодиазепиновым рецепторам. Агомелатин усиливает высвобождение дофамина и норадреналина, в особенности в области префронтальной коры головного мозга

В АЛЬДОКСАН (АГОМЕЛАТИН) В ТЕ Р АПИИ ТЯЖ Е ЛЫХ И У М ЕРЕННЫХ ДЕПРЕССИЙ НЕПСИХОТИЧЕСКОГО УРОВН Я У ПАЦИЕНТОВ ПСИХИАТРИЧЕСКОГО СТАЦИОНАРА Н А Б Л Ю Д А Т Е Л Ь Н О Е И С С Л Е Д О В А Н И Е

Баллы Шкалы удовольствия Снайта-Гамильтона SHAPS Вальдоксан: быстрая редукция ангедонии Вальдоксан мг (n=24) P

Оценка терапевтической эффективности и переносимости Вальдоксана (агомелатина) в стандартных дозах в купирующей и поддерживающей терапии умеренных и тяжелых депрессий непсихотического уровня в стандартной клинической практике в условиях психиатрического стационара ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

СРОКИ И УЧАСТНИКИ ИССЛЕДОВАНИЯ осень весна врача 1842 пациента Адыгея республика Архангельская область Астраханская область Башкортостан Республика Белгородская область Брянская область Владимирская область Волгоградская область Вологодская область Воронежская область Еврейская автономная область Иркутская область Кабардино-Балкария республика Калининградская область Кемеровская область Кировская область Коми республика Краснодарский край Красноярский край Курская область Липецкая область Мордовия республика Москва город Московская область Мурманская область Нижегородская область Новгородская область Новосибирская область Омская область Оренбургская область Пензенская область Пермский край Приморский край Псковская область Ростовская область Рязанская область Самарская область Санкт-Петербург Саратовская область Свердловская область Смоленская область Ставропольский край Тамбовская область Татарстан республика Томская область Тульская область Тюменская область Удмуртия республика Хабаровский край Челябинская область

КЛИНИЧЕСКИЕ БАЗЫ Доля пациентов Психиатрическая больница Дневной стационар Клиника неврозов Психиатрическое отделение многопрофильного стационара N = 1842

Сентябрь март 2011 гг. 47 регионов России 450 врачей 1708 пациент КАМЕРТОН

ЦЕЛЬ оценка терапевтической эффективности и переносимости препарата Вальдоксан (агомелатин) при лечении легких и умеренных депрессий непсихотического уровня в рутинной неврологической практике в Российской Федерации.

ДИЗАЙН МОНОТЕРАПИЯ ВАЛЬДОКСАН 25 мг (97%) или 50 мг (3%) 6 НЕДЕЛЬ ВИЗИТЫ: В1 визит включения В2 после 1 недели терапии В3 после 2 недель терапии В4 после 4 недель терапии В5 заключительный, после 6 недель терапии

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ - Мужчины и женщины в возрасте от 18 до 80 лет. - Диагнозов по критериям МКБ-10: Единичный депрессивный эпизод легкий или умеренный. Реккурентное депрессивное расстройство, текущий депрессивный эпизод легкий или умеренный. - Не менее 3 баллов по Шкале общего клинического впечатления (CGI-тяжесть заболевания) - Не менее 11 баллов по подшкале депрессии Госпитальной шкалы тревоги и депрессии HADRS. - Наличие показаний к монотерапии Вальдоксаном по оценке лечащего врача. - Применение адекватных медицинских средств контрацепции

КРИТЕРИИ НЕ ВКЛЮЧЕНИЯ - Депрессии, связанные с другими психическими или органическими заболеваниями (шизофрения, шизоаффективное расстройство, органическое поражение ЦНС, деменция). - Наличие психотических симптомов - Наличие суицидального риска - Алкоголизм или наркомания в анамнезе - Резистентность к терапии другими антидепрессантами - Непереносимость агомелатина - Прием ингибиторов МАО в течение 2 недель до начала исследования - Прием ингибиторов цитохрома CYP1A2 - Тяжелые или декомпенсированные соматические или неврологические заболевания - Печеночная недостаточность - Беременность или лактация грудью

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ Госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADRS). Шкала оценки общего клинического впечатления для оценки тяжести (CGI- S) и динамики (CGI-I) состояния

ОЦЕНКА ПЕРЕНОСИМОСТИ Побочное действие по терапевтическому индексу Регистрация всех нежелательных явлений Частота встречаемости каждого нежелательного явления Влияние на основные гемодинамические показатели Влияние на функции печени (АСТ, АЛТ, щелочная фосфотаза, общий билирубин).

ПЕРЕДОЗИРОВКА Симптомы: сонливость, боль в эпигастрии, беспокойство, слабость, тревога, ажитация, напряжение, головокружение, цианоз, недомогание. При приеме пациентом агомелатина в дозе 2450 мг состояние нормализовалось самостоятельно, без нарушений со стороны ССС или изменения лабораторных показателей. специфические антидоты для агомелатина неизвестны. Гемодиализ не эффектиен

КАМЕРТОН. ВЫВОДЫ Вальдоксан показал высокую эффективность: значимый положительный ответ более 75% больных Ответ на терапию у большинства респондеров отмечался на первой неделе Вальдоксан обнаружил отличную переносимость: менее 2% отказались от терапии из-за побочных эффектов Вальдоксан – безопасный препарат:выраженность НЯ была незначительной

Депрессия и нарушения сна Частота нарушений цикла "сон - бодрствование" при депрессии колеблется от 83 до 100%. В общей популяции расстройства сна составляют более 30%

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ !