Тема лекции: Фармакокинетика (окончание) Доцент кафедры общей и клинической фармакологии с курсом ФПК и ПК Владимир Михайлович Концевой

Всасывание лекарственных веществ Всасывание – это процесс проникновения лекарственного вещества из места введения в системный кровоток. При всасывании лекарственные вещества проникают через цитоплазматические мембраны клеток, образующих гистогематический барьер.

Известны следующие способы проникновения лекарственных веществ через мембраны: 1. Диффузия липофильных веществ через липидные мембраны клеток. 2. Фильтрация гидрофильных веществ через поры гистагематического барьера. 3. Активный транспорт. 4. Пиноцитоз.

Обычно лекарственные вещества проникают через мембраны путем диффузии. Чем выше растворимость вещества в липидах, тем быстрее такое вещество проникает через мембрану.

Факторы, определяющие интенсивность диффузии, определяются уравнением диффузии. П ТОК = К х (С 1 -С 2 ) Т, где ТОК – число молекул, проходящих через мембрану за определенное время, К – коэффициент проницаемости С 1 -С 2 – разность концентраций через мембрану П – площадь мембраны Т – толщина мембраны

Большинство лекарственных веществ являются слабыми кислотами или основаниями. Степень ионизации таких молекул в биологических средах зависит от рН среды и от рК молекулы в соответствии с уравнением ионизации [А - ] [А - ] рН = рК а + log [НА], где рК а – константа ионизации (она равна рН среды, при которой молекула ионизирована на 50%) [А - ] – концентрация аниона [НА] – концентрация неионизированной кислоты рН – рН среды, в которой находится слабая кислота (лекарственное вещество)

Лекарственные вещества, нерастворимые в жирах и воде, практически не всасываются из ЖКТ. На скорость всасывания влияет состояние кровообращения. При снижении АД (коллапс) практически прекращается всасывание из подкожной клетчатки. При застое крови в системе воротной вены снижается всасывание в ЖКТ.

Лекарственные вещества, содержащие в молекуле четвертичный атом азота -N + - всегда ионизированы, поэтому они почти не проникают через мембраны. Основными факторами, ограничивающими проникновение этих веществ через мембраны, является их низкая липофильность и наличие электрического заряда в порах гистогематического барьера.

Состояние лекарственных веществ в системном кровотоке Проникнув в системный кровоток, лекарственные вещества связываются с белками плазмы крови. При этом слабые кислоты связываются с альбуминами, а слабые основания – с кислыми α 1 -гликопротеинами. Связывание лекарственных веществ с белками обусловлено химическим взаимодействием их молекул с образованием различных химических связей. Степень связывания определяется химической реакционной способностью лекарственного вещества.

Свободная и связанная фракции лекарственного вещества находятся в состоянии динамического равновесия, которое подчиняется закону действующих масс ЛВ + Белок ЛВ – Белок В ткани проникает только свободная фракция лекарственного вещества. При снижении концентрации свободной фракции происходит диссоциация комплекса лекарственное вещество – белок.

Лекарственные вещества конкурируют друг с другом и метаболитами за места связывания с белками крови. При этом изменяется концентрация свободных фракций реагирующих веществ и характер их действия на организм.

Распределение лекарственных веществ в организме Распределение лекарств в организме – это процессы их проникновения через гистогематические барьеры из системной циркуляции в крови в различные ткани и органы. Обычно лекарственные средства распределяются неравномерно. Степень проникновения лекарственных веществ при их распределении зависит от состояния гистогематических барьеров и физико- химических свойств их молекул.

Через ГЭБ в ЦНС легко проникают липофильные неионизированные вещества путем диффузии. Гидрофильные ионизированные молекулы проникают в ЦНС по механизму активного транспорта, если они имеют сродство к переносчику.

Биотрансформация лекарственных веществ Биотрансформация – процесс химического превращения лекарственных веществ в организме. В итоге биотрансформации обычно увеличивается растворимость лекарственных веществ в воде. Это способствует их выведению из организма с мочой.

В процессе биотрансформации обычно снижается биологическая активность лекарственных веществ. Однако при биотрансформации пролекарств образуются более активные метаболиты.

Биотрансформация осуществляется во многих тканях и органах организма. Главным органом химических превращений является печень.

Липофильные вещества, которые не подвергаются биотрансформации, могут депонироваться в тканях и органах существенно нарушая их функции.

Выделяют два этапа биотрансформации: 1. Несинтетическое превращение 2. Синтетическое превращение

Наиболее частым вариантом несинтетического превращения является гидроксилирование молекулы.

На втором этапе к гидроксилированной молекуле присоединяется остаток глюкуроновой кислоты. Известны лекарственные вещества, которые могут усиливать или ингибировать процессы биотрансформации. Это необходимо учитывать при их совместном применении с другими лекарственными средствами.

Отдельные лекарственные вещества могут разрушаться в организме без участия ферментов.

Выделение лекарственных веществ из организма Основными органами выделения лекарственных веществ из организма являются печень и почки. Кроме того, лекарственные вещества выделяются с другими экскрементами организма (молоко, потовая, слезная жидкость, кал).

Совокупность метаболического инактивирования лекарственного средства и его выделения называют элиминацией.

С мочой выделяются низкомолекулярные водорастворимые (гидрофильные) вещества, которые циркулируют в крови и не связаны с белками крови. Эти вещества легко проходят через почечный фильтр и практически не реабсорбируются в канальцах.

Кроме того, лекарственные вещества секретируются в мочу эпителием проксимальных канальцев. Липофильные вещества могут проникать в мочу путем диффузии. Такие вещества могут реабсорбироваться в почечных канальцах и снова поступать в кровь.

Интенсивность реабсорбции лекарств, являющихся слабыми кислотами или основаниями, можно регулировать, изменяя рН мочи. При повышении рН мочи уменьшается реабсорбция кислот, при снижении – оснований. Это обусловлено усилением ионизации молекул. Указанную закономерность можно использовать для усиления выведения лекарственных веществ из организма больного при отравлениях.

Лекарственные вещества, поступающие в кишечник с желчью, могут всасываться в кишечнике, проникая в кровь. Этот процесс называют энтерогепатической циркуляцией.

Многие лекарственные вещества выделяются с молоком. Это надо учитывать кормящим женщинам. При выделении лекарственных веществ с потом и слезной жидкостью может возникнуть раздражение кожи и конъюнктивы глаз.

Основные параметры количественной фармакокинетики Для подбора индивидуальных доз и режимов дозирования лекарственных средств определяют показатели фармакокинетики. С этой целью у больного после однократного введения лекарственного вещества через разные интервалы времени определяют его содержание в крови. На основании этих измерений строят фармакокинетический график (ФГ), который используют для вычисления показателей фармакокинетики.

Наиболее простым способом фармакокинетического моделирования является одночастевая модель с внутривенным введением, когда организм формально представляют в виде одной камеры, где распределяется лекарственное вещество после внутривенного введения. Если ФГ является прямой, для расчета параметров используют уравнение первого порядка.

Фармакокинетический график

Выделяют следующие показатели ФК: 1. Константа скорости элиминации Кеl = tg α Размерность : час -1 Кеl отражает скорость элиминации (удаления) лекарственного вещества из организма путем выведения и биотрансформации

2. Начальная концентрация лекарственного вещества в крови С о Размерность: мкг/л Это условный параметр, который равен той концентрации в крови, которая получилась бы при условии мгновенного и равномерного его распределения по органам и тканям сразу же после в/в введения. С о – точка пересечения графика с вертикальной осью координат.

3. Объем распределения Д V d = С о Размерность: л V d - это условный объем жидкости организма, в котором необходимо растворить введенную дозу (Д), чтобы концентрация в крови была равна С о. Он характеризует степень захвата вещества из плазмы крови

При делении V d на массу (М) тела получают удельный объем распределения V d V d V d = М V d = М Размерность: л/кг

4. Период полуэлиминации Это время необходимое для снижения концентрации в крови в 2 раза. Вычисляют по графику исходя из точки равной С о на графике 2 2 Или по формуле 0,693 t 1/2 = Кеl 0,693 = ln2

5. Клиренс Cl = V d · Kel Размерность: л/час Cl характеризует скорость очищения организма от лекарственного вещества. Условно равен части объема распределения (V d ), которая очищается от вещества за единицу времени.

6. Площадь под графиком Это площадь, ограниченная фармакокинетическим графиком и осями координат С о С о АUС (S) = Кеl Размерность: мкг · л -1 · час 7. Биодоступность АUС вн Дв/в · 100 F =АUС в/в Двн Размерность: % Это часть дозы лекарственного вещества, которая попадает в кровь из ЖКТ

Основы дозирования. Нагрузочная доза. Это доза, которая вводится для быстрого достижения ТС в крови ДН в/в = Vd · ТС Vd · ТС Vd · ТС ДН внутрь = F Размерность в мг

Поддерживающая доза Это доза, которая вводится после ДН для сохранения ТС в крови ДП в/в = ТС · Cl ТС · Cl ТС · Cl ДП внутрь = F Размерность в мг

Зависимость элиминации от t 1/2 Число периодов t 1/ Элиминация в %