Язвенная болезнь NEX

Язвенная болезнь Кучерявый Ю.А., к.м.н., доцент. МГМСУ г. (Из личного архива).

XX-XXI век: заболеваемость ЯБ Lin K.J. et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011; 20(7): статей в базах данных PubMed и EMBASE с наличием показателя заболеваемости ЯБ (Incidence rate) Систематический обзор Заболеваемость достоверно реже в детском и подростковом возрасте, у женщин Запущенные (осложненные) формы встречаются достоверно реже

Основные формы язвенной болезни (ЯБ) ЯБ, ассоциированная с H.pylori ЯБ, не ассоциированная с H.pylori Лекарственные язвы при постоянном приеме НПВП АСК Кортикостероиды Клопидогрель Варфарин Эндокринные язвы (синдром Золлингера- Эллисона) Идиопатическая гиперсекреция HCl «Сосудистые» язвы (синдром мезентериальной ишемии, портальная гастропатия) Tytgat GN. Etiopathogenetic principles and peptic ulcer disease classification // Dig Dis. 2011;29(5): Tang C.L. et al. Eradication of H.pylori Infection Reduces the Incidence of Peptic Ulcer Disease in Patients using NSAIDs: A Meta-Analysis. Helicobacter. 2012;17(4): Основным признаком ЯБ, а не синдрома язвы (например симптоматической), является рецидивирующее течение – т.е. склонность к обострению вследствие непрекращающегося воздействия этиологического (-их) фактора (-ов) H.pylori усугубляет течение язв желудка и ДПК любой другой этиологии

XX-XXI век: смена представлений о язвенной болезни Эпидемиология язвенной болезни Значимое снижение распространенности Снижение заболеваемости, коррелирующее со снижением распространенности инфекции H.pylori Достигнутый H.pylori-негативный статус в отсутствие прочих факторов риска гарантирует отсутствие рецидива H.pylori-негативный статус снижает вероятность рецидивов язв у лиц с НПВП-гастропатией (OР=3,08; 95% ДИ: 1,26-7,55, p=0,010 ) Язвенная болезнь, ассоциированная с инфекцией H.pylori – излечимое заболевание! Язвенная болезнь, ассоциированная с инфекцией H.pylori – излечимое заболевание! Tytgat GN. Etiopathogenetic principles and peptic ulcer disease classification // Dig Dis. 2011;29(5): Tang C.L. et al. Eradication of H.pylori Infection Reduces the Incidence of Peptic Ulcer Disease in Patients using NSAIDs: A Meta-Analysis. Helicobacter. 2012;17(4):

Распространенность H.pylori в мире у взрослых Ford A.C., Axon A.T. // Helicobacter. 2010; 15 (Suppl. 1): ,2% 95% 55% 82% 83% 97% 70% 94% 57% 42% 35% 84% 67% 15% 43% 74%

Динамика распространенности инфекции H.pylori в популяции за 20 лет В развитых странах снижение / В развивающихся – нет убедительных данных Данные по Японии, S. Nakajima et al., J. Gastroenterol. Hepatol. 2010; 25 (Suppl. 1); S99–S110.

Динамика распространенности инфекции H.pylori у детей в России Санкт-Петербург, Россия; гг. Анти-H.pylori IgG / оценка демографических данных, социально-экономического статуса Tkachenko MA et al. Dramatic changes in the prevalence of Helicobacter pylori infection during childhood: a 10-year follow-up study in Russia // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2007;45(4): Низкий уровень образования родителей повышает риск инфицирования на 80% (OР 1,8, 95% ДИ 1-3.2; р=0,06). Никакие прочие ассоциации распространенности H.pylori (связь с полом, типом жилья, доходом, числом вместе проживающих людей) обнаружены не были

Динамика распространенности ЯБ в период активного включения эрадикационных схем в клиническую практику Показатель*Годыр Частота язвенной болезни 22%15%3%0,025 Частота язвенных кровотечений 22%14%13%0,008 Распространенность хеликобактериоза среди обратившихся в целом 62%39%30%0,032 *Данные ретроспективного эндоскопического исследования по обращаемости с анализом выборки 917 больных Xia H.H. et al. Reduction of peptic ulcer disease and Helicobacter pylori infection but increase of reflux esophagitis in Western Sydney between 1990 and 1998 // Dig Dis Sci. 2001;46(12):

Эрадикация H. pylori способствует долгосрочной ремиссии язвенной болезни желудка и ДПК Язва ДПК Язва желудка Месяцев после окончания курса лечения H. pylori - H. pylori Пациенты с ремиссией % H. pylori - H. pylori + Лет после окончания курса лечения 120,50,51,51,5 Пациенты с ремиссией % Miehlke et al, Eur J Gastroenterol Hepatol. 1995;7(10):975-8.

Истинного повышения числа осложнений нет Частота осложненных форм ЯБ остается прежней, но : Снижается частота заболеваемости и распространенности H.pylori-ассоциированной ЯБ в развитых странах Сохраняется на прежнем уровне назначение НПВП Увеличилось число больных, принимающих аспирин ± клопидогрель ± варфарин Расширение показаний Старение популяции Hagymási K, Tulassay Z. Orv Hetil ;151(26): Sostres C. et al. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2010; 24(2):

Объективные эпидемиологические данные в России отсутствуют Распространенность 8% (П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко, 2004)* 7-10% (В.Т. Ивашкин, 2005)* Заболеваемость Имеет тенденцию к росту (Калинин А.В., 2002)* 157,6 случаев на 100 тыс. населения (данные Минздравсоцразвития, 2001)** Инфицированность населения H.pylori – % (И.В.Маев, А.А.Самсонов)* Рост госпитализаций по поводу осложнений ЯБ в 2,2 раза (А.А. Шептулин, 2004)* * - происхождение данных цифр в отсутствие специально проведенных исследований не известно ** - отчетом вообще не фиксируются случаи впервые выявленной ЯБ, т.к. в МКБ-10 такого понятия нет! Тогда что мы имеем? Распространенность вместо заболеваемости?!? Кучерявый Ю.А., к.м.н., доцент. МГМСУ г. (Из личного архива).

Главные цели терапии ЯБ Эрадикация инфекции H.pylori Уменьшение секреции соляной кислоты уменьшение агрессивного воздействия и создание условий для действия антибиотиков Профилактика рецидивов и осложнений Кучерявый Ю.А., к.м.н., доцент. МГМСУ г. (Из личного архива).

Что обеспечивает рецидив язвенной болезни? Персистирование инфекции H.pylori Отсутствие эрадикационной терапии Неэффективная эрадикационная терапия (рецидив) Реинфекция Прием НПВП Прием ацетилсалициловой кислоты в любых дозах Язва желудка и/или ДПК Кучерявый Ю.А., к.м.н., доцент. МГМСУ г. (Из личного архива).

Рецидив и реинфекция H.pylori Рецидив Выявление H.pylori любыми тестами, кроме серологии после курса эрадикационной терапии Синоним неэффективного курса лечения Показание к терапии 2 линии или резервной схеме Второй подряд рецидив – показание к бактериологическому исследованию биоптатов СО желудка на резистентность H.pylori к а/б препаратам Повторное выявление инфекции H.pylori любыми тестами, кроме серологии после курса успешной эрадикационной терапии (т.е. с отрицательным контролем) в сроки 6-12 месяцев и более Т.е. реинфекция – это повторное заражение Miehlke S. et al. H.pylori reinfection is rare in peptic ulcer patients cured by antimicrobial therapy // Eur J Gastroenterol Hepatol. 1996; 8(12): van der Ende A. Reinfection versus recrudescence in Helicobacter pylori infection // Aliment Pharmacol Ther. 1997;11 Suppl 1: Cameron E.A.B. et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (9): Реинфекция В 75% случаев рецидив инфекции или реинфекция H.pylori обеспечивают рецидив язвенной болезни

Пути реинфекции H.pylori Орально-оральный Фекально-оральный Ятрогенный: эндоскопия, рН-зонды, прочие зонды (декомпрессионные, страховочные, для нутритивной поддержки и др.). Контакт с желудочным содержимым (рвотные массы) Blum AL. Helicobacter pylori and peptic ulcer disease // Scand J Gastroenterol Suppl. 1996;214:24-7 Ramírez Ramos A & Sánchez Sánchez R. H.pylori 25 years after ( ): epidemiology, microbiology, pathogenics, diagnostics and treatment // Rev Gastroenterol Peru. 2009;29(2): Совпадают с путями инфицирования

Частота реинфекции H.pylori в крупных исследованиях 1,7-3,4%* (n=401, 12 месяцев, Восточная Европа - Швеция) 1,8%** (n=557, 5 лет, Бразилия) 9,1% *** (n=187, 3,5 года, Ю. Корея) У детей 18-25% (5,5-6% в год)**** *Z. Tulassay et al., Scand J. Gastroenterol., 2010; 45: 1048–1058 ** Silva F.M. et al. Helicobacter 2010;15(1): *** Ryu K.H. et al. World J Gastroenterol. 2010;16(2): **** Halitim F. et al. Helicobacter (3):

«Привычный» портрет язвенника «Пивная» Шульженко В.В., р г. Худой, уставший, занятой, немного нервный сотрудник офиса Курящий водитель Успокаивающий «нервы» Кучерявый Ю.А., к.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней МГМСУ 2011 (из личного архива)

Клиническая картина язвенной болезни Клиническая картина язвенной болезни Болевой абдоминальный синдром 85-90% больных ЯБ Частота ниже у пожилых и в группах с осложненным течением ЯБ Аналогичные боли при ФД (болевая форма) Изжога – это симптом другой болезни (ГЭРБ) Латентно протекает до 50% НПВП-ассоциированных язв Barkun A., Leontiadis G. Am J Med. 2010;123(4): Жернакова Н.И. Клин. Мед. 2009;87(4):44-6. Park H. J. Gastroenterol. Hepatol. 2011; 26 (Suppl. 3): Sostek M.B. et al. Curr. Med. Res. Opin. 2011; 27(4):

Есть ли клинические особенности после эрадикационной терапии? Симптомы функциональной диспепсии, отрыжка, изжога статистически достоверно чаще встречаются у лиц с реинфекцией / рецидивом H.pylori (после лечения по поводу ЯБ) O'Connor H.J. Six-year follow-up after Helicobacter pylori eradication in peptic ulcer disease // Ir J Med Sci. 2001; 170(1): 24-7.

Уреазный тест и определение антигена в кале эквивалентны по своей точности Серологический метод – единственный, на результаты которого не влияют: обсемененность НР, наличие атрофии слизистой, прием антисекреторных препаратов и антибиотиков. Следует применять валидизированные тесты определения антител класса IgG Диагностика инфекции Н.pylori Маастрихт-4 (Флоренция, ноября 2010 г.) P.Malfertheiner и рабочая группа экспертов Маастрихт-4. Management of H. pylori infection the Maastricht IV/ Florence Consensus Report // Gut 2012;61: Downloaded from gut.bmj.com on May 4, Published by group.bmj.com

Если больной получает ИПП, то их прием нужно прекратить за 2 недели до тестирования. Если нельзя прекратить, использовать серологические методы Микробиологический метод (получение культуры) применять у больных с неэффективностью лечения Молекулярные методы (ПЦР в режиме реального времени) использовать для выявления резистентности к кларитромицину (ген 23S rRNA, мутации A2142C, A2142G, A2143G) Диагностика инфекции Н.pylori Маастрихт-4 (Флоренция, ноября 2010 г.) P.Malfertheiner и рабочая группа экспертов Маастрихт-4. Management of H. pylori infection the Maastricht IV/ Florence Consensus Report // Gut 2012;61: Downloaded from gut.bmj.com on May 4, Published by group.bmj.com

для определения чувствительности Н.pylori к метронидазолу нет молекулярных методов если после получения культуры Н.pylori определяется чувствительность к антибиотикам, включать в их число и метронидазол если определена чувствительность к кларитромицину молекулярным методом, отдельно культура для определения чувствительности к метронидазолу не высевается Диагностика инфекции Н.pylori Маастрихт-4 (Флоренция, ноября 2010 г.) P.Malfertheiner и рабочая группа экспертов Маастрихт-4. Management of H. pylori infection the Maastricht IV/ Florence Consensus Report // Gut 2012;61: Downloaded from gut.bmj.com on May 4, Published by group.bmj.com

Контроль эффективности эрадикации следует проводить не ранее, чем через 4 недели после эрадикации, используя для этого уреазный дыхательный тест или определение антигена в кале. Диагностика инфекции Н.pylori Маастрихт-4 (Флоренция, ноября 2010 г.) P.Malfertheiner и рабочая группа экспертов Маастрихт-4. Management of H. pylori infection the Maastricht IV/ Florence Consensus Report // Gut 2012;61: Downloaded from gut.bmj.com on May 4, Published by group.bmj.com

Ретроспективный анализ а/карт пациентов старше 16 лет, обратившихся по поводу ЯБ в г. Цель – выявление реальной ситуации с DS и лечением ЯБ Кол-во карт – 1398 Центры – Москва, Казань, Красноярск, Новосибирск, Ростов, СПб, Смоленск Инфекция Н.pylori: проблемы в России Л.С. Страчунский, В.Т. Ивашкин, Т.Л. Лапина, Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 6, 2005 Российское многоцентровое фармакоэпидемиологическое исследование ULCER Российское многоцентровое фармакоэпидемиологическое исследование ULCER

Диагностика Нр до лечения – 22,5% Контроль эрадикации – 6,7% Нерациональная терапия – 81% Низкоэффективные схемы – 34% Монотерапия – 30% Неадекватное дозирование Антациды (15%), препараты с недоказанной клинической эффективностью (15%), Н2 блокаторы (5%) Нерациональное назначение лечение гастроэнтерологами / терапевтами – 63% / 37% Отсутствие эрадикационной терапии – 1% Инфекция Н.pylori: проблемы в России Результаты исследования ULCER 81% 18 % 1%1% Нерациональная терапия Рациональная терапия Терапия не назначалась Л.С. Страчунский, В.Т. Ивашкин, Т.Л. Лапина, Росс. журн.гастроэнтерол.,гепатол.,колопроктол. 6, 2005 N=1398

Снижение эффективности тройной терапии во всем мире

Снижение эффективности тройной терапии – важнейшая проблема Причина в длительности? дней снижение комплаентности? Причина в растущей резистентности к базовым антибиотикам? Кларитромицину Метронидазолу Амоксициллину Причина в полиморфизме гена CYP 2C19? Уменьшение антисекреторного эффекта ИПП Опосредованное уменьшение эффективности антибиотиков

Резистентность к антибактериальным препаратам I линии De Francesco V. et al. J Gastrointestin Liver Dis Европейских -10 Азиатских -2 Африксанских -2 Американских исслед. -17 Европейских -10 Азиатских -2 Африксанских -2 Американских исслед. Систематический обзор: , N = Систематический обзор: , N = %

Стандартная тройная терапия Стандартная тройная терапия эрадикации Helicobacter pylori, включает в себя: -Ингибитор протонной помпы (ИПП) -Кларитромицин -Амоксициллин или метронидазол ОСТАЕТСЯ ВЫБОРОМ ПЕРВОЙ ЛИНИИ ВО ВСЕМ МИРЕ Malfertheiner P., Megraud F., OMorain C.A., et al. // Gut 2012; 61:

Письмо-обращение президента РГА - Академика В.Т.Ивашкина

Почему кларитромицин был включен в первую линию эрадикации H.pylori ? Среди прочих макролидов кларитромицин имеет самую низкую (0,03 мкг/мл) минимальную подавляющую концентрацию в отношении H.pylori и поэтому является единственным рекомендованным макролидом для эрадикации Обладает высокой способностью проникать в клетки и накапливаться в слизистой оболочке желудка и ДПК. Отличается избирательностью действия в отношении H.pylori - эффективность кларитромицина при эрадикации выше азитромицина почти на 30%, т.к. азитромицин не накапливается в желудочном секрете. Обладает дополнительными эффектами - противовоспалительным и действием на биопленки Sullivan B., Coyle W. et al., Am J Gastroenterol Oct;97(10): Am J Gastroenterol.

Лечение инфекции H.pylori: метаанализы Тематика мата-анализов Число Терапия 1 линии 25 Какой ИПП лучше?22 Препараты висмута 6 Терапия 2 и 3 линии 3 Последовательная терапия 4 Альтернативные схемы 4 Эрадикация и антимикробная резистетнтность 4 Влияние полиморфизма CYP на эффективность эрадикации 2 Побочные эффекты эрадикационной терапии 4 Прочие 39 Всего 113 Buzás G.M. World J Gastroenterol Aug 21;16(31):

Результаты последних мета-анализов по оценке терапии 1 линии – основа решений Маастрихт-4 Авторгг.N работ N б-х Схема, % эрадикации ДниВыводы Fuccio et al, % Тройная терапия 7Увеличение длительности тройной терапии до 10 и 14 дней неразумно 80,7% Тройная терапия 10 78,2% Тройная терапия 14 Villoria et al, Высокие дозы ИПП (х 2): 82% 7Высокие дозы ИПП дают 8% преимущества в эффективности эрадикации, чем при использовании стандартных доз Стандартные дозы: 74% Zhao et al, Медл. мет. CYP 91,6% Эффекты ОМЕ и ЛАНСО зависят от генотипа CYP2C19, РАБЕ – не зависит HetEM: 85,5% HomEM: 74,6% Essa et al, Тройная терапия 76,8%5-10Квадротерапия эффективнее тройной терапии 1 линии Параллельная квадротерапия 89,7% 7 Luther et al, Тройная 77,0 %7Стандартные тройная и квадротерапия дают сопоставимый эффект Квадротерапия с Bi 78,3% Buzás G.M. World J Gastroenterol ;16(31):

Увеличение длительности тройной терапии 1 линии с 7 до дней дает 5% преимущества Может быть рекомендована 7-ми дневная терапия Длительность терапии 1 линии Маастрихт-4 (Флоренция, ноября 2010 г.) 1 а / А P.Malfertheiner и рабочая группа экспертов Маастрихт-4. Management of H. pylori infection the Maastricht IV/ Florence Consensus Report // Gut 2012;61: Downloaded from gut.bmj.com on May 4, Published by group.bmj.com

увеличение длительности эрадикационной терапии до 14 дней (14-ти дневная терапия на 12% эффективней, чем 7-ми дневная) 7-ми дневные схемы могут быть применены, если качественными «локальными исследованиями» продемонстрирована ее эффективность и рентабельность Длительность лечения Вспомним Маастрихт-3 (Флоренция, марта 2005 г.) Malfertheiner P. et al. Gut. 2007; 56(6):

Контроль проведения терапии Утверждение 18 УДТ и моноклональный тест по стулу рекомендованы в качестве неинвазивных тестов для определения успешности эрадикационной терапии, серология не нужна - Уровень доказательности: 1a - Степень рекомендации: A Утверждение 19 Для определения успешности эрадикации H. pylori интервал после завершения эрадикационной терапии должен составлять как минимум 4 недели. - Уровень доказательности: 2b - Степень рекомендации: B Маастрихт-4, В.А. Исаков

Специальные рекомендации Утверждение 20 1) При неосложненной ЯБДК продолжение лечения ИПП не рекомендуется. - Уровень доказательности: 1А - Степень рекомендации: А 2)При ЯЖ и осложненной ЯБДК продолжение ИПП рекомендуется - Уровень доказательности: 1b - Степень рекомендации: А Утверждение 21 Эрадикационная терапия при кровотечениях из язв должна начинаться с момента рентродукции питания через рот. - Уровень доказательности: 1b - Степень рекомендации: А Маастрихт -4, В.А.Исаков

Нексиум – эрадикация H.pylori за 1 нед без необходимости в последующей поддерживающей терапии Z. Tulassay et al. Z. Tulassay et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001;13(12):

Лечение язв различных размеров и локализации Лечение язв различных размеров и локализации Язвенная болезнь желудка и ДПК требует обязательной диагностики H.pylori и эрадикационной терапии с контролем Схемы эрадикационной терапии одинаковы, 7 дней Но: Язвы ДПК более 1 см в диаметре, ранее осложненные язвы, возраст старше 60 лет, параллельный прием НПВП, АСК, антикоагулянтов и ГКС, любые язвы желудка требуют терапии ИПП (±ВТД) до рубцевания / эпителизации язвы Costa F, D'Elios MM. Expert Rev Anti Infect Ther. 2010; 8(8): Pilotto A. et al. Drugs Aging. 2010; 27(7): Holle G.E. Int J Mol Med. 2010; 25(4):

Мета-анализ эффективности эрадикации с использованием эзомепразола (20 мг х 2 р/д) в сравнении с другими ИПП в режиме 7-ми дневной тройной терапии (ИПП+кла+амо) Xia Wang Jing-Yuan Fang Rong Lu Dan-Feng Sun, Digestion. 2006;73(2-3): % преимущества

Актуальность терапии 1 линии несомненна, но Если чувствительность к антибактериальным препаратам у конкретного индивидуума до назначения лечения не определялась, а Резистентность к кларитромицину в данном регионе превышает 15-20% – ее назначать не следует Резистентность к кларитромицину в данном регионе менее 15% / неизвестна (?) – ее назначать необходимо Этапность лечения сохранена Маастрихт-4 (Флоренция, ноября 2010 г.) 1 а / А P.Malfertheiner и рабочая группа экспертов Маастрихт-4. Management of H. pylori infection the Maastricht IV/ Florence Consensus Report // Gut 2012;61: Downloaded from gut.bmj.com on May 4, Published by group.bmj.com

ИПП + мет + тетра + висмут Альтернатива терапии 1 линии вне зависимости от резистентности к КЛА Должна назначаться в качестве альтернативы 1 линии в регионах с высокой резистентностью к H.pylori Если такая терапия недоступна, то назначается: или Последовательная терапия или Не содержащая препараты висмута квадротерапия (ИПП + 3 а/б) Квадротерапия Маастрихт-4 (Флоренция, ноября 2010 г.) 1 а / А P.Malfertheiner и рабочая группа экспертов Маастрихт-4. Management of H. pylori infection the Maastricht IV/ Florence Consensus Report // Gut 2012;61: Downloaded from gut.bmj.com on May 4, Published by group.bmj.com

ИПП + мет + тетра + висмут или тройная терапия с левофлоксацином После неудачи квадротерапии в регионах с высокой кларитромицин-резистентностью должна быть назначена тройная терапия с левофлоксацином Необходимо учитывать растущую резистентность к левофлоксацину Эмпирическая терапия после неудачи 1 линии Маастрихт-4 (Флоренция, ноября 2010 г.) 1 а / А 5 / D 2b / B Неопубликованные данные. Рабочая группа экспертов Маастрихт-4. Европейская группа по изучению H.pylori. Материалы конференции Планируется к публикации

Резистентность к левофлоксацину гг. De Francesco V. et al. J Gastrointestin Liver Dis Dec;19(4): % % Систематический обзор; N=1562 Систематический обзор; N=1562

Резистентность к левофлоксацину гг. % % Систематический обзор; N=1562 Систематический обзор; N=1562 De Francesco V. et al. J Gastrointestin Liver Dis Dec;19(4):

Последовательная терапия Первые работы в 2007 г. (Италия) ИПП + амо 5 дней, далее ИПП + кла + мет 5 дней Дозы эквивалентны схеме 1 линии Zullo A, De Francesco V, Hassan C, et al. The sequential therapy regimen for H.pylori eradication: a pooled-data analysis. Gut (10):

Последовательная терапия, 2012 Опубликованы результаты более 50 исследований, в т.ч. 15 РКИ Практически во всех исследованиях отмечены преимущества над параллельными схемами Подтверждено результатами мета-анализа Gatta L. et al. Am J Gastroenterol :3069–307

Участие пациента в лечебном процессе «Обязанности» пациента: -Прекращение курения ; -Отказ от крепких спиртных напитков ; -Прием пищи 4-5 раз в день в небольших количествах ; -Исключение из рациона копченостей и консервированных продуктов; -Пунктуальное выполнение рекомендаций по режиму, образу жизни и медикаментозному лечению. Саблин О.А., VII Российская Гастронеделя, октября 2011, Москва

Курение снижает эффективность эрадикации H.pylori Курение по данным мультицентровых исследований снижает эффективность эрадикации Н.pylori. Сигаретный дым может вызывать индукцию ферментов цитохрома Р450 Broutet N., 2003; De Francesco V., 2004; Camargo M.C., 2007 Miyoshi M. et al., 2001 Курение - независимый фактор риска неудачной эрадикации H.pylori (OР=2,81), особенно у медленных инактиваторов по гену CYP2C19 P450 Suzuki T et al., 2007 Саблин О.А., VII Российская Гастронеделя, октября 2011, Москва

Сравнительная эффективность тройной терапии 1 линии и последовательной терапии с эзомепразолом Анализ Тройная 7 дней (n=70) Тройная 10 дней (n=71) Последовательная 10 дней* (n=72) ITT75,7%81,7%94,4% 1,2 РР77,9%84,1%91,1% 3,4 1 – P=0.002 vs 7-ми дн. 2 – P=0.02 vs 10-ти дн. 3 – P=0.004 vs 7-ми дн. 4 – P=0.034 vs 7-ми дн. * Эзо 20 х 2 раза + АМО 1000 мг х 2 раза – 5 дней, далее Эзо 20 х 2 раза + КЛА 500 мг х 2 раза + ТИНИД 500 мг х 2 раза – 5 дней * Эзо 20 х 2 раза + АМО 1000 мг х 2 раза – 5 дней, далее Эзо 20 х 2 раза + КЛА 500 мг х 2 раза + ТИНИД 500 мг х 2 раза – 5 дней Scaccianoce G. et al. Can J Gastroenterol (2):113-7.

Какая длительность последовательной терапии оптимальна? Paoluzi O.A. J. Clin. Gastroenterol (4): Анализ Тройная 7 дней (n=90) Последовательная 8 дней* (n=90) Последовательная 10 дней** (n=90) ITT66%83% 1 86% 1 РР75%88% 2 90% 2 1 – P=0.02 vs 7-ми дн. 2 – P=0.05 vs 7-ми дн. * Эзо 20 х 2 раза + АМО 1000 мг х 2 раза – 4 дня, далее Эзо 20 х 2 раза + КЛА 500 мг х 2 раза + ТИНИД 500 мг х 2 раза – 4 дня * Эзо 20 х 2 раза + АМО 1000 мг х 2 раза – 4 дня, далее Эзо 20 х 2 раза + КЛА 500 мг х 2 раза + ТИНИД 500 мг х 2 раза – 4 дня ** Эзо 20 х 2 раза + АМО 1000 мг х 2 раза – 5 дней, далее Эзо 20 х 2 раза + КЛА 500 мг х 2 раза + ТИНИД 500 мг х 2 раза – 5 дней ** Эзо 20 х 2 раза + АМО 1000 мг х 2 раза – 5 дней, далее Эзо 20 х 2 раза + КЛА 500 мг х 2 раза + ТИНИД 500 мг х 2 раза – 5 дней Эффективность 8 и 10 дней последовательных схем без достоверных отличий

Почему последовательная терапия эффективнее, чем тройная терапия 1 линии? В популяции преобладают микст-штаммы В течение первых 5-ти дней уничтожаются кларитромицин-резистентные штаммы и большая часть бактерий на поверхности слизистой В течение последующих 5-ти дней – прочие, в том числе в глубине желудочных ямок и адгезированные на эпителии с учетом действия кларитромицина на биопленки и высокой способности проникновения в ткани Предположения подтверждаются сопоставимой эффективностью 5-ти дневных квадро- схем с 3 антибиотиками (параллельное назначение ИПП + амо + мет + кла) Essa S, Kramer JR, Graham DY, Treiber G. Helicobacter 2009; 14(2): Malfertheiner P. & Selgrad M. Curr Opin Gastroenterol 2010; 26(6):

Что ограничивает повсеместное распространение последовательной терапии? Недостаточное количество многоцентровых РКИ из разных регионов мира: По оценке последовательной и тройной терапии 1 линии По оценке последовательной и квадротерапии 1 линии Введение последовательных схем в качестве альтернативной терапии согласно рекомендациям Маастрихт-4 Malfertheiner P. & Selgrad M. Curr Opin Gastroenterol 2010; 26(6): OConnor A. et al. Helicobacter 2010; 15 Suppl 1:46-52.

Почему актуальность терапии I линии несомненна? В отдельных странах стандартная тройная терапия – единственная разрешенная к применению в качестве лечения 1 линии, не разрешены препараты висмута; Облегчение работы практикующих врачей; Упрощенный режим лечения для пациента может влиять на комплаентность, а, следовательно, и на эффективность терапии; Важность кларитромицина в схемах эрадикационной терапии (биопленки, высокая способность проникновения в ткани + позитивное межлекарственное взаимодействие с ИПП); Влияние фармкомпаний-производителей препаратов для тройной терапии (3 в 1), являющихся спонсорами консенсусных конференций. Способность H.pylori приобретать резистентность и к новым препаратам схем резерва (левофлоксацин) Malfertheiner P. & Selgrad M. Curr Opin Gastroenterol 2010; 26(6): OConnor A. et al. Helicobacter 2010; 15 Suppl 1:46-52.

Перспективы повышения эффективности эрадикационной терапии Преодоление полиморфизма гена CYP 2C19: Использование двойных доз ИПП Использование стереоизомеров ИПП Изучение эффективности резервных антибиотиков в параллельных и последовательных схемах: Моксифлоксацин Рифабутин Фуразолидон Введение препаратов висмута в любые схемы, в т.ч. в схему 1 линии Malfertheiner P. & Selgrad M. Curr Opin Gastroenterol 2010; 26(6):

В.Т. Ивашкин и соавт., РЖГГК 2012, 1. – С

Назначение высокой дозы ИПП (дважды в день) повышает эффективность тройной терапии, по крайней мере, на 8% Как улучшить результаты стандартной терапии? Маастрихт-4 (Флоренция, ноября 2010 г.) 1 b / А P.Malfertheiner и рабочая группа экспертов Маастрихт-4. Management of H. pylori infection the Maastricht IV/ Florence Consensus Report // Gut 2012;61: Downloaded from gut.bmj.com on May 4, Published by group.bmj.com

Роль ИПП в лечении язвенной болезни, ассоциированной с H.pylori Увеличивают стабильность и продолжительность действия антибиотиков Создают благоприятные условия к делению H.pylori, когда бактерия становиться наиболее восприимчивой к действию антибиотиков Уменьшают общий объем секрета повышение концентрации антибиотиков в желудочном соке уменьшение толщины слизи на поверхности эпителия Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л. Гастроэнтерология. Национальное руководство. – ГЭОТАР-Медиа, – 754 с.

Одновременное применение КЛА + ЭЗО приводит к увеличению AUC для обоих препаратов (взаимное усиление действия), АМО + ЭЗО – не взаимодействия Одновременное применение КЛА + ЭЗО приводит к увеличению AUC для обоих препаратов (взаимное усиление действия), АМО + ЭЗО – не взаимодействия Andersson T.et al. Clin Pharmacokinet 2001; 40 (7):

Концентрация кларитромицина в СО желудка через 2 часа после перорального приема у Нр- добровольцев (ОМЕ 40 + КЛА 500 х 3 в течение 5 суток или ПЛАЦЕБО + КЛА 500 х 3 в течение 5 дней) Кларитромицин + Плацебо Кларитромицин + ИПП антрумднослизь Gustavson L.E. et al. Effect of omeprazole on concentrations of clarithromycin in plasma and gastric tissue at steady state // Antimicrob Agents Chemother. 1995; 39(9): Взаимодействие ИПП и кларитромицина мкг/мл

Влияние ИПП и антибиотиков на рост и выживаемость H.pylori Метронидазол эффективен против неделящихся микроорганизмов, действуя в стационарную фазу жизнедеятельности H.pylori Кларитромицин и амоксициллин эффективны против делящихся (находящихся в фазе роста), но не против неделящихся микроорганизмов Метронидазол Кларитромицин Амоксициллин Рост Стационарная фаза Бактериальные мишени для антибиотиков ИПП MIC против H.pylori снижается при увеличении рН Высокие значения рН могут уменьшать выживаемость H.pylori Furuta T, Graham DY. Pharmacologic aspects of eradication therapy for Helicobacter pylori Infection // Gastroenterol Clin North Am. 2010;39(3): ИПП действуют как синергисты антибиотиков (кларитромицин и амоксициллин), действующих на делящихся Helicobacter pylori ИПП действуют как синергисты антибиотиков (кларитромицин и амоксициллин), действующих на делящихся Helicobacter pylori

Основной фактор эффективности эрадикационной терапии - подбор эффективного антисекреторного препарата и режима его применения Предполагаемые идеальные уровни рН в желудке при различных заболеваниях Маев И.В. Современные подходы к лечению язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Лечащий Врач. – – 5. – с. 4–8

Как рН в желудке влияет на эффективность эрадикационной терапии? Эрадикация оказывается эффективной вне зависимости от резистентности H.pylori к антибиотикам, если: время с внутрижелудочным рН < 4,0 менее чем 10 % в течение суток среднесуточный рН составляет более 6 Эрадикация у лиц с исходной нормоцидностью и гиперацидностью Эрадикация у лиц с исходной нормоцидностью и гиперацидностью Chang C.S. et al. The effect of intragastric acidity on H.pylori eradication with bismuth-metronidazole-amoxicillin // Hepatogastroenterology. 1999; 46(28): Sugimoto M. et al. Evidence that the degree and duration of acid suppression are related to H.pylori eradication by triple therapy // Helicobacter. 2007; 12(4): В зависимости от мощности кислотоподавления в желудке В зависимости от мощности кислотоподавления в желудке

Эффективность эрадикационной терапии напрямую зависит от подавления рН в желудке Sugimoto M. et al. Evidence that the degree and duration of acid suppression are related to Helicobacter pylori eradication by triple therapy // Helicobacter. 2007; 12(4): Показатели суточного мониторирования рН у лиц с эффективной и неэффективной эрадикацией H.pylori

Röhss K. et al. Esomeprazole 40 mg provides more effective intragastric acid control than lansoprazole 30 mg, omeprazole 20 mg, pantoprazole 40 mg and rabeprazole 20 mg in patients with GOR symptoms // Eur J Clin Pharmacol. 2004;60(8): ЭЗО более эффективно подавляет желудочную секрецию по сравнению с другими ИПП, включая РАБЕ

Метаанализ эффективности использования моноизомеров и рацематов ингибиторов протонной помпы в схемах антихеликобактерной терапии Исаков В.А., Ганская Ж.Ю. Клин Гастроэнтерол и Гепатол. Русское издание 2008; 6:

Результаты последнего метаанализа по сравнению режимов эрадикационной терапии с ЭЗО и ИПП старых генераций 35 исследований, 5998 пациентов; Более выраженная эффективность схем с ЭЗО 40 мг/сут: 82,3% против 77,6% при использовании старых ИПП ОР = 1,32 (1,01-1,73) Минимальная зависимость от генетического полиморфизма CYP2C19: ОР = 1,19 (0,73-1,95) против 1,76 (0,99-3,12) у ИПП предшествующих поколений McNicholl A.G. et al. Meta-analysis: esomeprazole or rabeprazole vs. first-generation pump inhibitors in the treatment of Helicobacter pylori infection // Aliment Pharmacol Ther Jul 15. doi: /j x. [Epub ahead of print]

Почему эзомепразол имеет клинические преимущества? Эзомепразол – стереоизомер (S-омепразол) «Ускользает» от захвата изоферментами цитохрома P450: увеличение площади AUC, усиление антисекреторного действия, меньший риск межлекарственного взаимодействия, меньше побочных реакций Большая прогнозируемость клинического эффекта

Генетический полиморфизм – нуклеотидные вариации в определенном участке геномной последовательности Вставки Делеции Однонуклеотидные делеции (Single Nucleotide Polymorphism, SNP) составляют 90% всех вариаций генома. Полиморфизм генов Nelson D. R. Introductory remarks on human CYPs. // Drug. Metab. Rev Vol P.l-5

Полиморфизм гена цитохрома Р4502С19 (CYP2C19) Nelson D. R. Drug. Metab. Rev Vol P.l-5

CYP 2C19: насколько велика разница между медленными и быстрыми метаболизаторами? AUC медлен. метаболизм / AUC быстр. метаболизм Омепразол – 7,4 Ланцепразол – 3,7 Пантопразол – 6,0 Нексиум – 2,5 Гомозиготы: wt/wt Гетерозиготы wt/m1 wt/m2 Мутантный генотип: m1/m2 m1/m1 m2/m2 wt/wt m1/m2 Rodrigues AD et al. Curr Drug Metab. 2002; 3(3):

Общее PM hetEM homoEM Furuta T. et al. Nihon Rinsho. 2005;63 Suppl 11: Влияние полиморфизма гена CYP2C19 и резистентности к кларитромицину на эффективность тройной терапии ИПП+КЛА+АМО

Anagnostopoulos et al., J Clin Gastroenterol. 2004; 38(6): Тройная терапия с более высокими дозами ИПП моноизомеров (эзомепразол) более эффективна

n=200 * *p < 0,05 Sheu B.S. et al. Esomeprazole 40 mg twice daily in triple therapy and the efficacy of Helicobacter pylori eradication related to CYP2C19 metabolism // Aliment Pharmacol Ther. 2005;21(3): Увеличение дозы моноизомера ИПП преодолевает полиморфизм гена CYP2C19

Как избежать рецидива язвенной болезни? Установить H.pylori-статус Дыхательный уреазный тест Антиген H.pylori в стуле Выбрать адекватную схему эрадикационной терапии Осуществить контроль эрадикации через 4-8 недель после завершения приема антибактериальных препаратов и/или ИПП Дыхательный уреазный тест + Антиген H.pylori в стуле При назначении таким пациентам АСК и/или НПВП и/или клопидогреля – обязательная гастропротекция ИПП (нексиум мг/сутки) на весь период приема НПВП Кучерявый Ю.А., к.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней МГМСУ 2011 (из личного архива)

Нексиум эффективно предупреждает рецидив язвенной болезни в составе 7- дневной эрадикационной схемы Нексиум эффективно предупреждает рецидив язвенной болезни в составе 7- дневной эрадикационной схемы % пациентов с отсутствием рецидивов ЯБ за время наблюдения % 90% % Тройная терапия c Эзомепразолом + Плацебо Эзомепразол 20 мг + Эзомепразол 20 мг Тройная терапия c Эзомепразолом + Эзомепразол 20 мг Tulassay Z. et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2008, 20:

Зачем нужна внутрисемейная профилактика инфекции H.pylori? За Против - Доказан в эксперименте орально-оральный путь передачи, возможно реинфицирование. - Доказано персистирование Н.pylori в ротовой полости. - В норме у человека имеется 50 кислых ГЭР/сут с потенциальным забросом секрета желудка вплоть до полости рта Таким путем инфицируются преимущественно дети до 5 лет с физиологической гипохлоргидрией Н.pylori – облигатный патоген, у всех инфицированных вызывает, как минимум, хронический гастрит Невозможно пролечить всех в России сегодня Желание больного и родственников при их информированности – веский фактор назначения лечения Одномоментное лечение нескольких членов семьи весьма затратно Эрадикация Н.pylori – основной метод профилактики рака желудка Только некардиального рака. Будет ли каскад Correa реализован? Против За Нет доказательной научной базы целесообразности внутрисемейной профилактики Орально-оральный путь передачи – трудно изучаемое явление. Имеется «+» практический опыт применения методики профилактики в ряде Европейских стран O'Connor A. et al. Helicobacter 2010;15 Suppl 1:46-52.