СТАБИЛИЗАЦИЯ РЕМИССИЙ У БОЛЬНЫХ ОПИЙНОЙ НАРКОМАНИЕЙ ИМПЛАНТАТОМ НАЛТРЕКСОНА: ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЙ АСПЕКТ Е.М. Крупицкий, Э.Э. Звартау, Е.А. Блохина, А.О. Кибитов, Е.В. Вербицкая, Н.П. Алексеева, Н.М. Бушара, А.А. Тюрина, В.Я. Палаткин, Д.В. Масалов, А.М. Бураков, Т.Н. Романова, Т.Ю. Славина, Г.Ю. Сулимов, Т. Костен, Д. Ниелсен, Д. Вуди НИПНИ им. В.М. Бехтерева, Санкт-Петербург ННЦ Наркологии, Москва University of Pennsylvania Baylor College of Medicine

NALTREXONE Разные лекарственные формы: 1. Пероральная 2. Имплантируемая 3. Иньекционная

ВВЕДЕНИЕ В наших предыдущих исследованиях было показано, что пероральный налтрексон является умеренно эффективным средством лечения опийной наркомании (Krupitsky et al, J. Substance Abuse Treatment, 2004, 2006; Krupitsky et al, Drug and Alcohol Dependence, 2013) Однако результаты лечения требовали дальнейшего совершенствования терапии антагонистами опиатов. Основная проблема – комплаенс.

Есть ли возможность улучшить результаты лечения опийной наркомании налтрексоном?

ГИПОТЕЗА 1: Возможно, пролонгированные лекарственные формы налтрексона помогут решить эту проблему? ГИПОТЕЗА 2: Возможно, эффективность фармакотерапии налтрексоном зависит от генетических особенностей?

Способ применения и дозы ПРОДЕТОКСОН ®, таблетки для имплантации, налтрексон 1000 мг

ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ ПО ФАРМАКОКИНЕТИКЕ ПРОДЕТОКСОНА Отбор проб плазмы крови производился через 1 неделю, 1 и 2 месяца после имплантации препарата через 1 неделю, 1 и 2 месяца после имплантации препарата

МЕТОДЫ: ОБЩИЙ ДИЗАЙН 306 пациентов с героиновой наркоманией после дезинтоксикации были РАНДОМИЗИРОВАНЫ в одну из трех групп (со стратификацией по гендерному признаку). Трехклеточный дизайн: Всем пациентам раз в две недели проводилась психотерапия в соответствии с руководством, разработанном в Пенсильванском университете Контроль мочи на наркотики, комплайенса по рибофлавину в моче, побочных эффектов и клинико-психологическое обследование проводилось раз в две недели. Продолжительность программы лечения – 6 мес. Дизайн исследования: двойное слепое рандомизированное плацебо контролируемое клиническое исследование с двойной маскировкой. Расчетный объем мощности выборки – 306 больных Налтрексон- имплантат (1000 мг, 3 раза через 2 месяца) + Плацебо перорально (НИ+ОП) (N=102) Пероральный налтрексон + Плацебо имплантат (3 раза через 2 месяца) (ПИ+ОН) (N=102) Плацебо перорально + Плацебо имплантат (ПИ+ОП) (N=102)

Кривые выживаемости Каплана-Мейера

Завершение программы лечения (6 мес) НИ+ОП > ПИ+ОП (р ПИ+ОН (р

P

Побочные эффекты (не хирургические) (% визитов) Побочные эффекты (хирургические) (% имплантаций) P OP+IP =0.005 P ON+IP =0.0001

Генетический анализ ГИПОТЕЗА 2: Возможно, эффективность фармакотерапии налтрексоном зависит от генетических особенностей? Цель фармакогенетического исследования: выявить влияние полиморфных вариантов генов-кандидатов на эффективность терапии налтрексоном. Выбор генов-кандидатов на основе патогенетического подхода: 1. Гены опиоидных рецепторов (мишени налтрексона) 2. Гены дофаминовой системы (этиопатогенез наркомании)

Генетический анализ: гены-кандидаты Гены опиодных рецепторов: мю-рецептор OPRM1 и каппа-рецептор OPRK1) Гены ферментов ДА системы: фермент катаболизма моноаминов катехол- орто-метил-трансферазы COMT фермент синтеза НА из ДА дофамин-бета- гидроксилазы DBH Гены ДА рецепторов: (D2 и D4) Ген транспортера (трансмембранного переносчика) дофамина DAT

Исследованные гены и их полиморфные локусы, продемонстрировавшие эффект: Ген транспортера (трансмембранного переносчика ) дофамина DAT ( локус VNTR40bp) Ген дофаминового рецептора D-2: локусы DRD2NcoI, DRD2C95T, DRD2Taql Ген дофаминового рецептора D-4: локусы DRD4120bp, DRD4521ct Ген мю-опиоидного рецептора типа 1 (OPRM1): локусы rs (OPRM11) и rs (OPRM13) Ген каппа-опиоидного рецептора типа 1(OPRK1): локус rs Ген фермента катехол-орто-мелилтрансферазы COMT (локус Val158Met) Ген фермента дофамин-бета-гидроксилазы DBH (локус Fau)

Исследованные гены и их полиморфные локусы, не продемонстрировавшие эффект: Ген мю-опиоидного рецептора типа 1 (OPRM1): локус rs (OPRM12) Ген транспортера (трансмембранного переносчика ) дофамина DAT (локус Mspl) Ген дофаминового рецептора D-2 (локус DRD2141InsDel) Ген дофаминового рецептора D-4 (локус DRD448bp)

РЕЗУЛЬТАТЫ Эффекты отдельных генов, не зависящие от группы лечения Эффекты сочетаний двух генов, не зависящие от группы лечения Эффекты сочетаний двух генов, зависящие от группы лечения Эффекты сочетаний трёх генов, не зависящие от группы лечения Эффекты сочетаний трёх генов, зависящие от группы лечения

Эффекты отдельных генов, не зависящие от группы лечения: Ген транспортера (трансмембранного переносчика ) дофамина DAT: локус VNTR40bp. Ген дофаминового рецептора D-4: локус DRD4120bp Ген дофаминового рецептора D-2: D локус RD2NcoI

Ген транспортера (трансмембранного переносчика ) дофамина DAT: локус VNTR40bp Анализ выживаемости Каплана-Мейера (удержания в программе лечения – т.е. в ремиссии). Гомозиготы 9\9 (синяя линия) имеют более высокий риск рецидива зависимости по сравнению с другими аллельными вариантами (гетерозиготами 9\10 и гомозиготами 10\10 – красная линия) гена DATVNTR40bp (р=0,09; Лог-ранг критерий).

Ген дофаминового рецептора D-4:локус DRD4120bp Носители L-аллеля данного гена (гомозиготы LL и гетерозиготы LS) имели достоверно больший шанс рецидива зависимости по сравнению с гомозиготами SS (р=0,05; ТКФ). Эти результаты подтверждаются данными пошагового регрессионного анализа (модель Кокса). Носители S-аллеля (гомозиготы SS и гетерозиготы LS – зеленая линия) имеют меньший риск рецидива

Ген дофаминового рецептора D-2: DRD2NcoI Гомозиготы СС данного гена имели более высокий шанс завершить программу лечения по сравнению с гомозиготами ТТ и гетерозиготами ТС (р=0,05; ТКФ. Отношение шансов OR = 2,86; 95% ДИ: 1,09 - 7,52; р

Эффекты сочетаний двух генов, не зависящие от группы лечения: Сочетание генов OPRK1 и DRD2Ncol Прочие сочетания (9 пар)

Сочетание генов OPRK1 и DRD2Ncol Среди гомозигот СС и гетерозигот СТ гена OPRK1, гомозиготы ТТ гена DRD2Ncol имели более высокую вероятность завершения программы лечения по сравнению с гомозиготами СС и гетерозиготами СТ гена DRD2Ncol (р=0,004; ТКФ). Эти данные были подтверждены анализом выживаемости Каплана-Мейера): Среди больных, гомозигтных (СС) или гетерозигтных (СТ) по гену OPRK1, гомозиготы ТТ гена DRD2Ncol (синяя линия) имеют более высокую вероятность завершения программы лечения по сравнению с другими аллельными вариантами (гетерозигтоами СТ и гомозиготами СС – красня линия) гена DRD2Ncol (р=0,016; Лог-ранг критерий).

Эффекты других сочетаний двух генов на вероятность завершения программы лечения Аллельный вариант первого гена Второй ген Аллельные варианты второго гена Вероятность завершения программы лечения p (ТКФ) OPRK1 (CC & CT)DRD2C957TCCВыше 0,021 TT & TCНиже OPRM11 (CC)DRD2C957TCCВыше 0,048 TT & TCНиже OPRM13 (AA)DRD2TaqITTВыше 0,021 CC & CTНиже OPRM13 (AA)DRD2C957TCCВыше 0,046 TT & TCНиже COMT1 (GG & GA)DRD2NcoITTВыше 0,041 CC & CTНиже COMT1 (GG & GA)DRD2C957TCCВыше 0,048 TT & TCНиже DRD4120bp (SS)DRD4521ctCC & CTВыше 0,021 TTНиже DRD4521ct (TT)DRD2C957TCC & CTВыше 0,041 TTНиже DRD2TaqI (TT)DBHFauTT & TCВыше 0,049 CCНиже

Эффекты сочетаний двух генов, зависящие от группы лечения Сочетание аллельных вариантов генов OPRK1 и DRD2Ncol

Анализ выживаемости Каплана-Мейера (удержания в программе лечения – т.е. в ремиссии) в группе перорального налтрексона (ПИ+ОН). Среди больных, гомозиготных (СС) или гетерозиготных (СТ) по гену OPRK1, гомозиготы ТТ гена DRD2Ncol (синяя линия) имеют более высокую вероятность завершения программы лечения по сравнению с другими аллельными вариантами (гетерозигтоами СТ и гомозиготами СС – красная линия) гена DRD2Ncol (р=0,03; критерий Вилкоксона).

Сочетание аллельных вариантов генов OPRK1 и DRD2Ncol Анализ выживаемости Каплана-Мейера (удержания в программе лечения – т.е. в ремиссии) в группе двойного плацебо (ПИ+ОП ). Среди больных, гомозиготных (СС) или гетерозиготных (СТ) по гену OPRK1, гомозиготы ТТ гена DRD2Ncol (синяя линия) имеют меньшую вероятность завершения программы лечения по сравнению с другими аллельными вариантами (гетерозиготами СТ и гомозиготами СС – красная линия) гена DRD2Ncol (р=0,01; критерий Вилкоксона).

Эффекты сочетаний трех генов, не зависящие от группы лечения Сочетание генов DBHFau, DRD2C957T и DRD4521ct Сочетание генов OPRM13, COMT, OPRK1 Сочетание генов OPRM11, COMT, OPRK1

Сочетание генов DBHFau, DRD2C957T и DRD4521ct Пошаговый регрессионный анализ (модель Кокса). Носители следующих комбинаций аллелей генов дофамин-бета-гидроксилазы DBH, D-2 и D-4 подтипов рецептора дофамина (зеленая линяя) имели меньшую вероятность завершения программы лечения, чем носители других аллельных вариантов данных трёх генов (синяя линяя): DBHFau (CT+TT), DRD2C957T (CT+TT), DRD4521ct (CT+TT), (отношение шансов OR = 1,432 (1,1 - 1,9); p=0,013).

Влияние генотипов трех генов на завершение программы лечения: Кривые выживаемости Каплана-Мейера (p=0.02)(p=0.03)

Эффекты сочетаний трех генов, зависящие от группы лечения Сочетание генов OPRM13, COMT, OPRK1 Сочетание генов OPRM11, COMT, OPRK1

Влияние генотипов трех генов на завершение программы лечения: Коэффициенты неопределенности (I)

Влияние генотипов трех генов на завершение программы лечения: Коэффициенты неопределенности (II)

Выводы: Имплантат налтрексона (Продетоксон) более эффективен в терапии опийной наркомании, чем пероральная форма налтрексона и плацебо- имплантат Имплантат налтрексона (Продетоксон) сравним с пероральным налтрексоном и плацебо- имплантатом по безопасности и переносимости, за исключением хирургических осложнений

Выводы: Имплантат налтрексона (Продетоксон) более эффективен в терапии опийной наркомании, чем пероральная форма налтрексона и плацебо- имплантат

Выводы: Генотипирование позволяет определить респондеров в отношении лечения опийной наркомании налтрексоном: 1. гены ДА системы определяют эффективность терапии НЕ ЗАВИСИМО от лекарственной формы препарата 2. сочетания генов ДА системы и опиоидных рецепторов определяют эффективность терапии как НЕ ЗАВИСИМО от формы препарата, так и специфично для имплантата налтрексона 3. Предварительное проведение генотипирования ПЕРЕД назначением препарата может индивидуализировать терапию и повысить эффективность лечения

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!!!