Кафедра фармакологии и клинической фармакологии Принципы медикаментозного лечения и профилактики инфекционных и паразитарных заболеваний. Фармакология β-лактамных антибиотиков Лекция 20 на тему:
«У низших существ еще в большей степени, чем у высших, жизнь препятствует жизни» Луи Пастер Кафедра фармакологии ДГМА
Пути медикаментозного лечения и профилактики инфекционных заболеваний и патологии (обусловленной попавшими внутрь паразитами). Обеззараживание окружающей среды – среды обитания человека и животных Воздействие на возбудителей, попавших внутрь, а также повышение активности иммунных сил организма
Средства для борьбы с патогенными микроорганизмами и паразитами Дезинфицирующиесредства Антисептическиесредства Химиотерапевтическиесредства
Дезинфицирующие средства (дезинфекционные препараты; de – отрицание, infectio – заражение) – препараты, применяемые для уничтожения возбудителей инфекционных болезней в окружающей среде. Эти вещества применяются для обеззараживания помещений, мебели, постели, одежды, транспорта и т.д. оказывать бактерицидный эффект, проявляя сильное антимикробное и антипаразитарное действие, характеризоваться малым латентным периодом действия, высокой активностью, в том числе в присутствии биологических субстратов. быть безопасными для человека и животных, быть химически стойкими и доступными с точки зрения их производства и стоимости Они не должны: повреждать дезинфицируемые предметы. Они должны:
Антисептические средства (антисептики; anti – против, septicas – гнилостный) – лекарственные препараты, обладающие противомикробной активностью (задерживают рост и размножение микроорганизмов), и применяемые преимущественно наружно (на коже, слизистых поверхностях, раневой поверхности). повреждать ткани и ослаблять процесс регенерации; обладать аллергенными свойствами. Они не должны: Обладать минимальной всасываемостью с места нанесения; Обладать низкой токсичностью; оказывать бактерицидный эффект, проявляя сильное антимикробное и антипаразитарное действие, характеризоваться малым латентным периодом действия, высокой активностью, в том числе в присутствии биологических субстратов. быть химически стойкими и доступными с точки зрения их производства и стоимости Они должны:
Химиотерапевтические средства – лекарственные препараты, подавляющие возбудителей, попавших в организм человека. избирательно нарушать развитие и размножение возбудителей инфекционных болезней и инвазий, угнетать пролиферацию злокачественно перерожденных клеток организма либо необратимо повреждать эти клетки. Они должны: : Они не должны: причинять вреда организму человека и животных.
Виды действия антимикробных средств N.B.! Некоторые бактериостатические средства с увеличением концентрации приобретают бактерицидные свойства. бактерицидное действие (уничтожение микробов) бактериостатическоедействие (нарушение роста и размножния микробов)
Классификация дезинфицирующих и антисептических средств (по химическому строению) детергенты – церигель, декаметоксин; производные нитрофурана – фурацилин; производные фенола – фенол чистый, резорцин, деготь березовый; красители – бриллиантовый зеленый, метиленовый синий, этакридина лактат; галогенсодержащие соединения – хлоргексидин, хлорамин Б, раствор йода спиртовой; соединения металлов – ртути дихлорид, ртути окись желтая, серебра нитрат, меди сульфат, цинка окись, цинка сульфат; окислители – раствор перекиси водорода, калия перманганат; альдегиды и спирты – раствор формальдегида, спирт этиловый; кислоты и щелочи – кислота борная, раствор аммиака.
Механизмы действия дезинфицирующих и антисептических средств * Денатурация белка (галоиды, кислоты и щелочи, соли тяж. мет., фенолы ) Нарушение проницаемости плазматической мембраны (нитрафураны, детергенты) Торможение важных для жизнедеятельности микроорганизмов ферментов (галоиды, окислители, соли тяж. мет., фенолы, красители) * - для разных антисептиков и дезинфицирующих веществ неодинаков
ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ дезинфицирующих и антисептических средств дезинфекция рук, обеззараживание инструментария и предметов ухода за больными, дезинфекция помещений, обработка операционного поля, инфекционные заболевания кишечника и мочевыводящих путей, заболевания кожных покровов (инфицированные раны, ожоги, пролежни, рожистое воспаление, экзема), профилактика и лечение заболеваний полости рта и носоглотки, гинекологические заболевания, заболевания глаз, конъюнктивиты.
«… жизнь против жизни» = anty – против, bios- жизнь = антибиотики У низших существ еще в большей степени чем у высших жизнь препятствует жизни Кафедра фармакологии ДГМА Обьясните людям значение слов и половина недоразумений и споров исчезнут сами собой Декарт
Антибиотики (греч. anti – против и bios – жизнь) – это вещества, образуемые микроорганизмами (бактериями, плесенями, грибами), низшими (лишайники) или высшими растениями и тканями животного организма, которые обладают способностью избирательно убивать (бактери- цидное действия) или подавлять рост и размножение (бактериостатическое действие) возбудителей инфекционных заболеваний или клеток некоторых опухолей. В качестве лекарственных препаратов используют полусинтетические и биосинтетические производные природных антибиотиков, а также их синтетические аналоги.
Классификации антибиотиков По химической структуре: β-лактамы; Тетрациклины; Макролиды; Аминогликозиды; Хлорамфениколы; Фторхинолоны; П/опухолевые а/б; П/грибковые а/б. По точке приложения действия По характеру а/бактериального действия: бактерицидные; бактериостатическ. По особенностям фармакодинамики доза; время Кафедра фармакологии ДГМА
Механизмы действия антимикробных препаратов 1. Нарушение синтеза клеточной стенки микроорганизмов вследствие торможения активности ферментов транспептидазы и карбоксипептидазы, что нарушает образование и полимеризацию пептидогликана муреина – основы клеточной стенки. Так действуют -лактамные антибиотики и гликопептиды.
Механизмы действия антимикробных препаратов 2. Нарушение структуры и функции клеточной мембраны вследствие связывания эргостерола – основы цитоплазматической мембраны, прежде всего, грибков – возбудителей микозов (полиеновые антибиотики = противогрибковые средства) или взаимодействия с оболочкой микроорганизмов (как катионные детергены), что приводит к снижению ее проницаемости и блокированию транспортных систем (полипептидные антибиотики = полимиксины).
Механизмы действия антимикробных препаратов 3. Нарушение синтеза белка на уровне рибосом вследствие взаимодействия с 30-S- субъединицей (тетрациклины) или 50-S- субъединицей рибосом (макролиды и азалиды), а также торможение ферментных систем микроорганизмов в результате образования хелатных соединений с Mg 2+, Ca 2+, Fe 2+ - активными центрами белковых молекул (тетрациклины).
Механизмы действия антимикробных препаратов 4. Нарушение синтеза и обмена нуклеиновых кислот вследствие торможения активности ферментов ДНК- гиразы (фторхинолоны), РНК-полимеразы (рифампицин, рифамицин – противо- туберкулезные антибиотики), а также образования трудно-диссоциируемых комп- лексов с ДНК клеток, угнетения их матричных функций (доксорубицин, рубомицин и др. – противоопухолевые антибиотики).
Механизмы действия антимикробных препаратов 5. Антибиотики группы хлорамфеникола (левомецетины) и аминогликозидные антибиотики нарушают практически в равной степени, как обмен нуклеиновых кислот, так и белков, изменяют также проницаемость мембраны микроорганизмов.
Б. Ингибиторы синтеза пептидогликанов Транспептидаза А. Ингибиторы сборки и пространственного расположения молекул пептидогликанов Пенициллины Цефалоспорины Карбапенемы Монобактамы Предшественники пептидогликанов Ванкомицин Циклосерин Бацитрацин В. Ингибиторы синтеза бактериальной РНК Бактериальная РНК-полимераза ДНК РНК Рифампицин Бактериальная ДНК гираза ДНК Хинолоны Г. Ингибиторы пространственного расположения молекул ДНК Точки приложения действия антибактериальных препаратов
Белок РНК Левомицетин Макролиды Линкозамины Д. Ингибиторы белкового синтеза 30 S 50 S Аминогликозиды Тетрациклины Е. Ингибиторы синтеза нуклеотидов ПАБК + Птеридин Дигидроптероатсинтетаза Дигидроптероевая кислота Дигидрофолиевая кислота Тетрагидрофолиевая кислота Нуклеотиды Нуклеиновая кислота Сульфаниламиды Дигидрофолатредуктаза Триметоприм Кафедра фармакологии ДГМА Точки приложения действия антибактериальных препаратов
Распределение антибиотиков по группам в зависимости от механизма их действия (Н.П.Шабалов и И.В.Маркова, 1993) Кафедра фармакологии ДГМА Бактерицидные Бактериостатические Ингибиторы синтеза компонентов клеточной стенки Ингибиторы функции цитоплазматической мембраны Ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот или белка Пенициллины * Полимиксины Левомицетин *** Цефалоспорины ГрамицидинЛинкомицин, клиндамицин Ванкомицин ЦиклосеринМакролиды **** Фосфомицин Амфотерицин ВТетрациклины Бацитрацин Нистатин **Фузидин Аминогликозиды Примечание: * - на стрептококки группы В пенициллины влияют преимущественно бактериостатически; ** - и другие полиеновые антибиотики, которые угнетают грибки; *** - на гемофильные палочки, менингококки и пневмококки левомицетин действует бактерицидно; **** - на дифтерийную палочку, возбудителей коклюша и на S. Mitis эритромицин и другие макролиды действуют бактерицидно.
БЕТА-ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ К β-лактамным антибиотикам (β-лактамам), которые объединяет наличие в структуре β- лактамного кольца, относятся: пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы монобактамы, Сходство химической структуры предопределяет одинаковый механизм действия всех β-лактамов (нарушение синтеза клеточной стенки бактерий), а также перекрестную аллергию к ним у некоторых пациентов.
Классификация пенициллинов I. ПРИРОДНЫЕ Бензилпенициллин (Пенициллин G) Бензилпенициллин прокаин Бензатин бензилпенициллин (Экстенциллин) Феноксиметилпенициллин (Мегациллин) Бензатин феноксиметилпенициллин (Оспен) II. ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ Антистафилококковые Оксациллин Расширенного спектра Аминопенициллины Ампициллтин Амоксициллин (Флемоксин, Оспамокс) Антисинегнойные Карбоксипенициллины Уреоидопенициллины Карбенициллин Тикарциллин Азлоциллин Пиперациллин III. Ингибиторозащищенные Амоксициллин/Клавуланат (Аугментин, Амоксиклав) Ампициллин/Сульактам (Уназин, Амписульбин) Тикарциллин/Клавуланат (Тиментин) Пиперациллин/Тазобактам (Тазоцин) IV. Комбинированные Ампициллин/Оксациллин (Ампиокс)
Механизм действия Пенициллины (и все другие β-лактамы) обладают бактерицидным эффектом. Мишень их действия - пенициллиносвязывающие белки бактерий (транспептидазы, транслоказы или карбопептидазы), выполняющие роль ферментов на завершающем этапе синтеза пептидогликана (муреина) - биополимера, являющегося основным компонентом клеточной стенки бактерий. β-лактамы образуют ацильную связь с активным центром транспептидазы и тем самым необратимо ингибируют ее. При этом связь –СО–N– в β-лактамном кольце разрывается, и образуется пенициллоиновая кислота. Блокирование синтеза пептидогликана приводит к гибели бактерии. Пептидогликан и пенициллиносвязывающие белки отсутствуют у млекопитающих, специфическая токсичность в отношении макроорганизма для β-лактамов нехарактерна.
Механизм действия бета-лактамов Пенициллинсвязывающие белки (ПСБ) клеточной стенки Антибиотик связывается с ПСБ, нарушая синтез клеточной стенки Клеточная стенка разрушается и бактерия погибает Кафедра фармакологии ДГМА
Концентрация антибиотика в месте инфекции 1,2 м м м м м м м м м м м м м мм м м м м м м м м м м м м А А А А А А А А А А А А А А А А А А бактерии, такие как Streptococcus pneumoniae, образуют скопления в интерстициальном пространстве А Бета-лактамы накапливается преимущественно в интерстициальном пространстве Макролиды концентрируются преимущественно внутри клеток А А А А А А А А А м м м А ААА 1. Cars O. Efficicy of beta-lactam antibiotics: integration of pharmacokinetics and pharmacodynamics. Diagnostic Microbyology and Infectious Disease 1997; 27: Carbon C& Poole MD. The role of newer macrolides in the treatment of community--acquried respiratory tract infection. A review of experimental and clinical data. Journal of Chemotherapy 1999; 11: м м м м
Спектр антимикробной активности природных пенициллинов Гр+ - гноеродные кокки (стафилококки, стрептококки, пневмококки) Гр- - кокки (менингококки и гонококки); возбудители газовой гангрены (клостридии) и сибирской язвы; бледная спирохета. возбудители кишечно-брюшнотифозной инфекции, клебсиеллы, риккетсии, протей, псевдомонады, вирусы и все виды патогенных грибов, а также Гр+ - кокки, вырабатывающие -лактамазы; Не чувствительны:
Спектр антимикробной активности полусинтетических пенициллинов Отличия от пенициллина по спектру активности: Действуют на ряд грамотрицательных бактерий: E.coli, индолотрицательные виды протея (Р.mirabilis), сальмонеллы, шигеллы (последние часто резистентны), Н.influenzae. Более активны в отношении энтерококков (E.faecalis) и листерий. Менее активны против стрептококков, пенициллиночувствительных стафилококков, спирохет, анаэробов. Ампициллин не активен против грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций, таких как синегнойная палочка (P.aeruginosa), клебсиеллы, серрации и многие другие. Разрушается стафилококковой пенициллиназой, поэтому не действует на PRSA.
Резистентность - = отсутствие у микроорганизма «мишени» для действия АБ или эта мишень недоступна. к антибактериальным препаратам (лат. resittentia – сопротивление противодействие, син. сопротивляемость) = устойчивость микроорганизма к воздействию повреждающих (губительных, убивающих) факторов природная приобретенная а) вследствие мутаций, в т.ч. обусловленных нерациональной или даже рациональной АБТ; б) передачи генов (плазмиды и транспозоны), кодирующие резистентность к чувствительным микроорганизмам Некоторые истины нужно повторять часто и долго, не заботясь о том, что можно надоесть Н.И. Пирогов
МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ РЕЗИСТЕНТНОСТИ (устойчивости, нечувствительности) микроорганизмов к антимикробным препаратам модификация мишени действия препаратов (например, образование атипичных пенициллинсвязывающих белков у стафилококков ведет к появлению штаммов MRSA, а конформация на уровне М 2 -каналов вирусной частицы – к появлению вируса гриппа типа А, устойчивого к римантадину); ферментативная инактивация (гидролиз β-лактамных антибиотиков β-актамазами некоторых грамположительных и гармотрицательных бактерий, инактивация аминогликозидов аминогликозид модифицирующими ферментами); активное выведение (эффлюкс, выброс) препаратов из микробной клетки (так, синегнойная палочка может активно выводить карбапенемы и фторхинолоны); снижение проницаемости внешних структур микробной клетки (может быть причиной резистентности синегнойной палочки и других бактерий к аминогликозидам, а также грибов Сandida некоторых видов к триазоловым противогрибковым препаратам. АНТИБИОТИК = мутаген мутация (скачкообразное изменение наследственности) и образование R-плазмид и транспозонов, которые кодируют резистентность. Кафедра фармакологии ДГМА
Бета-лактамаза Бета-лактамные антибиотики Формирование резистентности бактерий к бета-лактамным антибиотикам: пенициллинам, цефалоспоринам, монобактамам и тиенамицинам Бактерии выделяют особые ферменты - бета- лактамазы, связывающие бета-лактамы и предотвращающие их взаимодействие с клеткой Кафедра фармакологии ДГМА
В дыхательных путях всегда присутствуют условно-патогенные микроорганизмы, выделяющие бета-лактамазы Бета-лактамазы одних бактерий защищают другие бактерии от действия бета- лактамов Бета-лактамы Бета-лактамаза Бактерии, вырабатывающие бета-лактамазы Патогенные бактерии, не имеющие собственных бета-лактамаз, находятся под защитой дружественных им других бактерий Кафедра фармакологии ДГМА
Для преодоления широко распространенной среди микроорганизмов приобретенной устой- чивости, связанной с продукцией особых ферментов - β-лактамаз, разрушающих β-лактамы, - были разработаны соединения, способные необратимо подавлять активность этих ферментов, так называемые ингибиторы β- лактамаз - клавулановая кислота (клавуланат), сульбактам и тазобактам. Они используются при создании комбинированных (ингибиторо- защищенных) пенициллинов –β-лактамазβ- лактамаз Амоксициллин/клавуланат Амоксициллин/клавуланат, Амоксициллин/клавуланат Ампицил-лин/сульбактам Ампицил-лин/сульбактам, Ампицил-лин/сульбактам Тикарциллин/клавуланат Тикарциллин/клавуланат, Тикарциллин/клавуланат Пиперациллин/тазобактам Пиперациллин/тазобактам. Пиперациллин/тазобактам
Химическая структура амоксициллин/клавуланата Бета-лактамное кольцо Амоксициллин Клавулановая кислота HOCHCONH CH 3 3 COOH 3 H 2 O NH 2 S N O CH 2 OH H COOK O N O Кафедра фармакологии ДГМА
Механизм терапевтического действия ко-амоксициллина = амоксициллина + клавуланата Амоксициллин Клавулановая кислота Основная антибактриальная активность Дополнительная антибактериальная активность Защита амоксициллина от бета-лактамаз Стимуляция фагоцитоза и хемотаксиса Антимикробный иммунитет Эррадикация возбудителя (Finlay J. et al. 2003) Кафедра фармакологии ДГМА
Клавулановая кислота – ингибитор бактериальных β-лактамаз Клавулановая кислота (открыта в 1972 г.) – продукт метаболизма актиномицетов Streptomyces clavuligerus, ее молекулярная структура в значительной мере подобна структуре пенициллинов и цефалоспоринов; Клавулановая кислота образует с ферментами ( β-лактамазами ) стабильные неактивные комплексы, что предотвращает разрушение антибиотиков; Клавулановая кислота не действует на β-лактамазы І-типа, которые продуцируются штаммами Enterobacter, Citrobacter, Serratia и Pseudomonas. Кафедра фармакологии ДГМА
Клавуланат Амоксициллин Бета-лактамаза Ко-амоксициллин, амоксициллин + клавуланат): защищенный амоксициллин Амоксициллин Сохранение активности Потеря активности Кафедра фармакологии ДГМА
«Защищенные» пенициллины: ко-амоксициллин = амоксициллин + клавулановая кислота 1. Наличие бактерицидного действия по отношению не только Гр + (стрептококки, стафилококки – золотистый и (±) эпидермальный, гемофильная палочка и т.д.), вырабатывающих β-лактамазы; 2. Бактерицидное действие (лучшее среди пенициллинов у амоксициллина) в отношении пневмококков ( β-лактамазу не образуюют, вследствие высокого сродства к пенициллинсвязывающим белкам-мишеням на поверхности микроорганизмов ); 3. Амоксициллин – лучший среди β-лактамов, который способствует эррадикации (истребление, уничтожение) Helicobacter pilori; 4. Препарат выбора в лечении острого среднего отита (гемофильная палочка и моракселла, вырабатывающие β-лактамазу (защищенные), и пневмококк (амоксициллин); 5. Лучший комплаенс (для больного удобнее принимать амоксициллин 2-3 раза в день, чем ампициллин – 4 раза в день). Кафедра фармакологии ДГМА
Цефалоспорины (классификация) I ПоколениеII ПоколениеIII ПоколениеVI Поколение Парентеральные Цефазолин Цефуроксим ( Зинацеф ) Цефамандол Цефокситин Цефотетан Цефотаксим (Клафоран) Цефтриаксон (Роцифин) Цефтазидим (Фортум) Цефоперазон Цефоперазон/ сульбактам (Сульперазон) Цефепин (Максипим) Цефпиром (Кейтен) Пероральные Цефалексин (Оспексин) Цефадроксил (Дурацеф) Цефаклор Цефуроксим аксетил (Зиннат) Цефиксим Цефтибутен (Цедекс)
Антимикробный спектр действия цефалоспоринов I-е поколение: действуют преимущественно на Гр+ – гноеродные кокки; II-е поколение: более выраженная антибактериальная активность к Гр- – флоре; III-е поколение: цефотаксим, цефтазидим, цефриаксон, цефоперазон, цефиксим – высокоактивны в отношении Гр- – микроорганиз- мов, продуцирующих -лактамазы, а также влияют на палочку сине-зеленого гноя (Pseudomonas aerugenosa), серации и протей; «защищенный» цефалоспорин: сульперазон (цефоперазон + сульбактам); IV-е поколение: широкий спектр антибактериального действия, более активны, чем цефалоспорины I, II, III-го поколений вследствие избирательного сродства к пенициллинсвязывающим белкам оболочки микроорганизмов, высокоустойчивы к бактериальным -лактамазам.
Карбапенемы препараты I поколения: имипинем и тиенам (имипинем + циластатин, который тормозит дегидропептидазу, разрушающую имипинем в почках); препараты II поколения: меропинем (меронем), устойчивый к дегидропептидазе.
Практически все клинически значимые Гр + - и Гр - - аэробные и анаэробные микроорганизмы (самый большой среди всех химиотерапевтических препаратов). Карбапенемы II поколения хорошо проникают также в цереброспинальную жидкость. Антимикробный спектр действия карбапенемов
Монобактамы Азтреонам узкий спектр антибактериальной активности (используется для лечения инфекций, вызванных аэробной грамотрицательной флорой). устойчив ко многим β-лактамазам, продуцируемым аэробной грамотрицательной флорой,β-лактамазам в то же время разрушается β-лактамазами стафилококков, бактероидов и БЛРС.β-лактамазами БЛРС Клиническое значение имеет активность азтреонама в отношении многих микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae (E.coli, энтеробактер, клебсиелла, протей, серрация, цитробактер, провиденция, морганелла) и P.aeruginosa, в том числе в отношении нозокомиальных штаммов, устойчивых к аминогликозидам, уреидопенициллинам и цефалоспоринам.аминогликозидамуреидопенициллинамцефалоспоринам Азтреонам не действует на ацинетобактер, S. maltophilia, B. cepacia, грамположительные кокки и анаэробы.
Показания к назначению бета- лактамных антибиотиков Инфекционные процессы различной локализации с обязательным учетом особенностей фармакокинетики и чувствительности возбудителей : Органы дыхания, Почки и мочевыделительные пути, Печень и желчевыводящая система, Кости, суставы, Кожа и мягкие ткани, Нервная система
Нежелательные реакции аллергические реакции (сыпь, эозинофилия, анафилактический шок), возможны нейротоксические реакции (повышение судорожной готовности мозга, парестизии), нефротоксичность, нарушение кроветворения (агранулоцитоз, панцитопения), псевдомембранозный (или геморрагический) колит, суперинфекция (кандидоз).
Тетрациклины
Тетрациклины Классификация: I поколение – тетрациклин II поколение - полусинтетические аналоги– доксициклин (вибромицин, медомицин, юнидокс), метациклин (рондомицин), миноциклин Группа антибиотиков, в химической структуре которых присутствует четырёхциклическое ядро На основании миноциклина создан новая группа – глицилциклины (Тайгециклин), который в отличие от тетрациклинов способен преодолевать такой механизм бактериальной резистентности, как эффлюкс (активное выведение, выброс).
Тетрациклины Механизм действия - угнетают синтез белка, связываясь с 30S-субъединицей бактериальных рибосом, и блокируя присоединение аминоацил-тРНК к аминоацильному участку комплекса рибосома–мРНК.
Спектр активности Грам(+) кокки:стафилококки, стрептококки, однако в настоящее время отмечается высокая устойчивость пневмококков, БГСА и большинства стафилококков. Энтерококки устойчивы. Грам(+) палочки:листерии, возбудители сибирской язвы. Грам(-) кокки:М.catarrhalis. Гонококки чаще всего устойчивы. Грам(-) палочки:иерсинии, кампилобактеры, бруцеллы, H.influenzae, H.ducreyi, холерный вибрион, возбудители чумы, туляремии. Многие штаммы E.coli, сальмонелл и шигелл устойчивы. Анаэробы:клостридии (кроме С.difficile), фузобактерии. Большинство штаммов B.fragilis устойчивы. Спирохеты. Риккетсии. Хламидии. Микоплазмы. Актиномицеты. Простейшие:P.falciparum. Спектр антибактериального (преимущественно бактериостатического) действия - широкий, в том числе – на возбудителей особо опасных инфекций (чума, бруцеллёз, туляремия, холера), дифтерии, коклюша, хеликобактерной инфекции, но не влияющие на синегнойную палочку, простейшие, вирусы и грибки.
ОСНОВНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ И ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ТЕТРАЦИКЛИНОВ МННОсобенности ЛС Тетрациклин Пища в 2 раза снижает биодоступность. Часто отмечаются нежелательные реакции Местно применяется при угревой сыпи, розовых угрях и бактериальных инфекциях глаз Доксициклин Более активен в отношении пневмококков. Лучше переносится. Меньше взаимодействует с пищей, антацидами и препаратами железа. Не применяется для эрадикации H.pylori Для профилактики легочной формы сибирской язвы после контакта со спорами может назначаться детям до 8 лет.
Показания к назначению: Инфекции ВДП - острый синусит (доксициклин). Инфекции НДП - обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония (доксициклин). Инфекции ЖВП. Ородентальные инфекции - периодонтит и др. (доксициклин). Иерсиниоз (доксициклин). Эрадикация H.pylori (тетрациклин в сочетании с другими антибиотиками и антисекреторными препаратами). Угревая сыпь, при неэффективности местной терапии. Розовые угри. Сифилис (при аллергии к пенициллину). Негонококковый уретрит, вызванный хламидиями, микоплазмами (доксициклин). Тазовые инфекции (в сочетании с β-лактамами, антианаэробными препаратами). Риккетсиозы. Особо опасные инфекции: чума (в сочетании со стрептомицином), холера (доксициклин). Зоонозные инфекции: лептоспироз, бруцеллез, туляремия (в сочетании со стрептомицином), сибирская язва (доксициклин). Тетрациклины
Нежелательные эффекты: осложнения со стороны пищеварительной системы (диспепсия, дисбактериозы), осложнения со стороны пищеварительной системы (диспепсия, дисбактериозы), кандидамикоз, кандидамикоз, гепатотоксичность, гепатотоксичность, нефротоксичность, нефротоксичность, фотосенсибилизация, фотосенсибилизация, нарушения образования зубной и костной ткани. нарушения образования зубной и костной ткани.
Макролиды
Макролиды Классификация (в зависимости от способов получения и количества атомов углерода в макроциклическом лактонном кольце, являющемся их структурной основой) : Группа антибиотиков, в химической структуре которых присутствует макроциклическое кольцо 14-членные 15-членные (азалиды)16-членные Природные Эритромицин Олеандомицин Спирамицин (Ровамицин) Джозамицин (Вильпрофен) Мидекамицин (Макропен) Полусинтетические Рокситромицин (Рулид) Кларитромицин (Клацид) Азитромицин (Сумамед) Мидекамицина ацетат (Макропен) Похожими по механизму действия на макролидные антибиотики являются кетолиды (телитромицин), который в отличие от макролидов способны преодолевать некоторые механизмы резистентности Гр(+)-бактерий.
Макролиды Механизм действия - угнетают синтез белка, связываясь с 50S-субъединицей бактериальных рибосом.
Спектр антимикробной активности макролидов Как правило, макролиды оказывают бактериостатическое действие, но в высоких концентрациях способны действовать бактерицидно на: БГСА, пневмококк, возбудителей коклюша дифтерии. Макролиды проявляют ПАЭ в отношении грамположительных кокков. Кроме антибактериального действия макролиды обладают иммуномодулирующей и умеренной противовоспалительной активностью. Гр+ - гноеродные кокки, Гр+ - и Гр- - палочки (коринебактерии и моракселлы) простейшие: хламидии и микоплазмы. Helicobacter pillory (джозамицин и кларитромицин) Гр- - бактерии: кампилобактер, листерии (II-III пок.).
Особенности фармакокинетики макролидов В концентрациях, в 2-30 раз больших, чем в сыворотке крови, накапливаются в тканях и клетках (лёгких и бронхов, миндалин, среднего и внутреннего уха, жидкости пазух носа, простаты и гениталий) и оказывают бактерицидный эффект (II-III поколение). Кумуляция макролидов II поколения и особенно азалидов в лейкоцитах и макрофагах (в раз) позволяет антибиотикам в бактерицидных концентрациях действовать в очаге воспаления в течение 5-7 дней после приёма последней дозы.
Побочные эффекты макролидов диспептические явления, диспептические явления, стоматиты и гингивиты, стоматиты и гингивиты, холестаз; холестаз; преходящие явления ототоксичности (I поколение). преходящие явления ототоксичности (I поколение).
Аминогликозиды
АМИНОГЛИКОЗИДЫ - это антибиотики резерва, в молекуле которых аминосахара соединены гликозидными связями с агликоновым фрагментом К Л А С С И Ф И К А Ц И Я природные ( продукты жизнедеятельности лучистых грибов ) а) I поколение - стрептомицин, неомицин, канамицин, мономицин; б) II поколение - гентамицин (гарамицин). полусинтетические (III поколение) – тобрамицин, сизомицин, нетилмицин (нетромицин) и amikacini sulfatis (амикин, флексетин). Кафедра фармакологии ДГМА
Механизмы бактерицидного действия аминогликозидов Кафедра фармакологии ДГМА А) нарушают синтез белка на рибосомах, вследствие фиксации (экранирования) на 30-S-субъединице рибосом и предупреждения взаимодействия рибосом с комплексом аминоацил – тРНК + аминокислота; Б) нарушают проницаемость клеточной мембраны; В) тормозят синтез нуклеиновых кислот.
АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЙ СПЕКТР ДЕЙСТВИЯ АМИНОГЛИКОЗИДОВ Грам(+) кокки:стафилококки, включая PRSA и некоторые MRSA (аминогликозиды II-III поколений); стрептококки и энтерококки умеренно чувствительны к стрептомицину и гентамицину. Грам(-) кокки:гонококки, менингококки - умеренно чувствительны. Грам(-) палочки: E.coli, протеи (аминогликозиды I-III поколений), клебсиеллы, энтеробактеры, серрации (аминогликозиды II-III поколений); P.aeruginosa (аминогликозиды II-III поколений). Микобактерии:M.tuberculosis (стрептомицин, канамицин и амикацин). Пневмококки и Анаэробы устойчивы к аминогликозидам
Показания Инфекции различной локализации, вызванные грамотрицательными бактериями из семейства Enterobacteriaceae (кишечная палочка, клебсиеллы, энтеробактеры и др.) и неферментирующими бактериями (ацинетобактеры, S.maltophilia и др.) - аминогликозиды II- III поколений. Синегнойная инфекция - аминогликозиды II-III поколений. Энтерококковые инфекции - гентамицин или стрептомицин обязательно в сочетании с пенициллином или ампициллином. Туберкулёз - стрептомицин, канамицин, амикацин - обязательно в сочетании с другими противотуберкулёзными препаратами. Зоонозные инфекции: чума, бруцеллез (стрептомицин); туляремия (стрептомицин, гентамицин).
Нежелательные эффекты аминогликозидов ототоксичность (деструкция кохлеарного аппарата, снижение и потеря слуха); нейротоксичность (невриты, невралгия, судороги, галлюцинации, повышение температуры тела), нефро- и гепатотоксичность, нарушения функции ЖКТ, аллергические проявления.
Левомицетины (хлорамфениколы)
Механизмы антимикробного действия левомицетина Кафедра фармакологии ДГМА А) нарушение рибосомального (блокада 50-S-субъединицы) и митохондриального (костный мозг млекопитающих) синтеза белков В) угнетение обмена нуклеиновых кислот
АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЙ СПЕКТР ДЕЙСТВИЯ левомицетина Грам(+) кокки:стрептококки, включая S.pneumoniae (пенициллинорезистентные пневмококки, как правило, устойчивы); стафилококки (однако многие штаммы устойчивы); энтерококки. Грам(-) кокки: менингококки, гонококки, М.catarrhalis. Грам(-) палочки: H.influenzae (включая ампициллинорезистентные штаммы), кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы, бруцеллы, иерсинии. Следует учитывать, что 50-90% шигелл и более 10% сальмонелл устойчивы. Анаэробы:клостридии, анаэробные кокки, бактероиды (включая полирезистентные B.fragilis). Риккетсии Имеет широкий спектр активности. На пневмококк, менингококк и гемофильную палочку действует бактерицидно, на другую чувствительную микрофлору бактериостатически.
Показания Бактериальный менингит Абсцесс мозга Интраабдоминальные и тазовые инфекции Генерализованные формы сальмонеллеза Брюшной тиф Риккетсиозы Газовая гангрена Учитывая высокую частоту и опасность нежелательных реакций, при всех приведенных ниже показаниях левомицетин рассматривается как резервный антибиотик.
Нежелательные эффекты левомицетина нарушение кроветворной функции костного мозга (ретикулоцитопения, гранулоцитопения, анемия) желудочно-кишечные расстройства дисбактериоз у новорожденных – развитие «серого синдрома» с шоковым и коллаптоидным состоянием.
Основные принципы рациональной антибиотикотерапии Общие Фармако- терапевтические Фармако- динамические Фармако- кинетические Режим назначения Особенности АБТ Кафедра фармакологии ДГМА Некоторые истины нужно повторять часто и долго, не заботясь о том, что можно надоесть … Н.И. Пирогов
ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ РАЦИОНАЛЬНОЙ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ I. ОБЩИЕ: наиболее раннее начало химиотерапевтического лечения после осмотра врача и установления первичного клинического диагноза (как правило, противомикробные средства широкого спектра действия и с «высокой» специфической активностью, но, после забора биологического материала для последующего микробиологического исследования); коррекция стартовой эмпирической антибактериальной терапии с учетом бактериологического диагноза (учитывая, как правило, смешанный характер инфекции) и определение антибиотико- и антисептикограммы с последующей коррекцией фармакотерапии конкретного инфекционного процесса и иммунологического диагноза; патогенетическая диагностика состояния больного (патофизиологические, патобиохимические и патоморфологические изменения, характеризующие состояние ЦНС, системы дыхания и кровообращения, ЖКТ, крови и кроветворных органов, печени и почек, эндокринный статус, кожи и слизистых оболочек) для определения необходимости использования лекарственных препаратов других фармакологических групп (патогенетическая и симптоматическая терапия). Кафедра фармакологии ДГМА
Варианты назначения антибактериальных препаратов с учетом эпидемиологической ситуации Эпидемиологическая ситуация Возбудитель Антибиотик Эпидемия гриппа Вирус + стафилококк полусинтетические пенициллины, в том числе с клавулановой кислотой; цефалоспорины 1-го и 2-го поколения; аминогликозиды; фторхинолоны; карбапенемы Вспышка ангины Стрептококк полусинтетические пенициллины, в том числе с клавулановой кислотой; цефалоспорины 1-го и 2-го поколения; макролиды Вспышка невирусной инфекции Микоплазма Хламидии макролиды
Кафедра фармакологии ДГМА Варианты назначения антибактериальных препаратов с учетом анамнестических данных Эпидемиологическая ситуация Возбудитель Антибиотик Молодые, здоровые люди Пневмококк Гемофильная палочка Микоплазма Хламидии полусинтетические пенициллины, в том числе с клавулановой кислотой; цефалоспорины 2-го и 3-го поколения; аминогликозиды; фторхинолоны; Карбапенемы Старики, отягощенные болезнями Стафилококк Гр (-) флора Пневмококк полусинтетические пенициллины, в том числе с клавулановой кислотой; цефалоспорины 1-го и 2-го поколения; макролиды
Кафедра фармакологии ДГМА Назначение антибиотиков в зависимости от показателей микроскопии при окраске по Граму Данные микроскопии МикроорганизмАнтибиотик Гр(+) диплококки Стрептококк пневмонии (пневмококк) пенициллины, в том числе с клавулановой кислотой; цефалоспорины 1-го и 2-го поколения; макролиды Гр(+) кокки «виноградная гроздь» Золотистый стафилококк пенициллины, с клавулановой кислотой; цефалоспорины 1-го и 2-го поколения; макролиды аминогликозиды; фторхинолоны; ванкомицин (при резистентности к метициллину)
Кафедра фармакологии ДГМА Назначения антибиотиков после микробиологической идентификации возбудителя Данные микробиологического анализа Антибиотик Пневмококк полусинтетические пенициллины, в том числе с клавулановой кислотой; цефалоспорины 1-го и 2-го поколения; макролиды Стрептококк полусинтетические пенициллины, в том числе с клавулановой кислотой; цефалоспорины 1-го и 2-го поколения; макролиды Стафилококк полусинтетические пенициллины, в том числе с клавулановой кислотой; цефалоспорины 1-го и 2-го поколения; аминогликозиды; фторхинолоны; ванкомицин (при резистентности к метициллину)
Кафедра фармакологии ДГМА Выбор антибактериальной терапии с учетом особенностей клинической симптоматики Клинические особенности Возбудитель (способ определения) Антибиотик Начало с общих симптомов интоксикации, на 2-е сутки появление кашля, кровохарканья – ржавой мокроты, болей в грудной клетке при вдохе, кашле; физикально – притупление, усиление голосового дрожания, крепитация; есть эффект от пенициллинов Пневмококк (посев + титры антител) полусинтетические пенициллины, в том числе с клавулановой кислотой; цефалоспорины 1-го и 2-го поколения; макролиды Часто на фоне гриппа в ста- ционаре; частое появление полостных образований – булл и абсцессов; часто резистентность к пенициллинам Золотистый стафилококк (посев + титры антител) пенициллины, с клавулановой кислотой; цефалоспорины 1-го и 2-го поколения; макролиды аминогликозиды; фторхинолоны; ванкомицин (при резистентности к метициллину)
Кафедра фармакологии ДГМА К «Общим» принципам. Своевременное, а именно наиболее раннее начало АБТ. «… Время начала АБТ оказывает большее влияние на исход заболевания у пациента, нежели сам по себе выбор антибиотика…»
… но, … при тяжелых госпитальных инфекциях неадекватная на начальном этапе антимикробная терапия сопровождается достоверным в 2-3 раза возрастанием летальности. Более того, последующая коррекция неадекватной терапии (после получения результатов микробиологического исследования) не улучшает результатов лечения. # в ОРИТ – де-экскалационная терапия – это реальная возможность спасти жизни пациентов и повысить эффективность АБТ Кафедра фармакологии ДГМА
Основные принципы де-эскалационной АБТ безотлагательное назначение мощных антибиотиков широкого спектра действия у больных в критическом состоянии; выбор конкретного препарата базируется на знании местных эпидемиологических данных и сведениях антибиотикочувствительности возбудителей инфекций; переход на антибиотики более узкого спектра действия производится с учетом полученных бактериологических данных и клинического течения заболевания. Кафедра фармакологии ДГМА
Предварительная оценка стартовой АБТ через часа от начала лечения = обязательное условие рациональной антибиотикотерапии !!! Причины неэффективности Причины неэффективности: Неинфекционный генез заболевания; Необычные или резистентные к назначенному препарату возбудители; Неверная исходная оценка тяжести патологического процесса; Недоучет сопутствующей патологии; Ошибки в определении режима АБТ и др. Необходимость повторной тщательной оценки больного и пересмотр тактики АБТ Кафедра фармакологии ДГМА
ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ РАЦИОНАЛЬНОЙ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ II. ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ (для выбора антибактериального препарата). обоснованные показания для назначения антибиотика(ов) или химиотерапевтического препарата другой группы; выбор и назначение наиболее активного и наименее токсичного препарата; назначение адекватных доз препарата с оптимальной частотой и учетом тяжести инфекционного процесса; установление продолжительности курса антибактериальной терапии; проведение контроля за излечением; осуществление мониторинга и профилактики побочных реакций и осложнений; решение вопроса о необходимости комбинированной антибактериальной терапии с учетом явлений синергизма и антагонизма между препаратами. При выборе антибактериального препарата следует помнить, что антибиотики наиболее эффективные к при определенном виде возбудителя, к которым чувствительны большинство субпопуляций (штаммов), называются препаратами первого выбора (препараты выбора, препараты первого ряда, первой группы). Альтернативные препараты (второго ряда) назначаются тогда, когда антибиотики первой группы неэффективны, или когда субпопуляция выделенного микроорганизма-возбудителя избирательно чувствительна прежде всего к ним. Препараты резерва используются в крайних случаях (при неэффективности первой и второй группы антибиотиков), как правило, они вызывают достаточно серьезные осложнения и безопасность лекарственной терапии должна учитывать соотношение польза/риск для конкретного больного. Используемые для лечения противомикробные препараты должны обладать наибольшей специфичностью к данному возбудителю(ям), применение препаратов широкого спектра действия и комбинированных препаратов нежелательно.препаратов других фармакологических групп (патогенетическая и симптоматическая терапия). Кафедра фармакологии ДГМА
Выбор антимикробных препаратов в зависимости от клинической картины и предполагаемого возбудителя Особенности патологии Этиология Препараты Выбора Альтернативные Acne vulgaris, легкая и среднетяжелая форма P. acnes Эритромицин + цинка ацетат (местно) Клиндамицин (местно) С воспалением ДоксициклинЭритромицин Розовые угри Метронидазол (местно) Тетрациклин Инфекции кожи и мягких тканей Угри
ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ РАЦИОНАЛЬНОЙ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ III. ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ III. ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ (для антибиотиков, особенно при одновременном или последовательном назначении 2-х или более препаратов), когда назначаемые антибиотики должны: иметь общую направленность и единый конечный результат действия; иметь различные точки приложения и механизмы действия; расширять спектр антибактериального действия прежде всего в случае смешанных инфекций. Кафедра фармакологии ДГМА Это позволит повысить эффективность этиотропного лечения, уменьшить дозу отдельных компонентов этиотропной терапии, уменьшить частоту и выраженность нежелательных эффектов. и симптоматическая терапия).
Кафедра фармакологии ДГМА Известно, что СИНЕРГИЗМ между антибиотиками чаще отмечается при совместном назначении препаратов, которые тормозят синтез клеточной стенки, с антибиотиками, которые угнетают функцию цитоплазматической мембраны. При комбинации же антибиотиков, которые нарушают синтез клеточной стенки, с препаратами бактериостатического действия чаще возникает АНТАГОНИЗМ. При совместном назначении двух бактериостатических препаратов могут наблюдаться как явления СУММАЦИИ, так и антагонизма. ЯВЛЕНИЯ СИНЕРГИЗМА И АНТАГОНИЗМА МЕЖДУ АНТИБИОТИКАМИ Синергисты Антагонисты Пенициллины + аминогликозиды Бензилпенициллин + гентамицин (канамицин) Карбенициллин + гентамицин (канамицин) Ампициллин + оксациллин Ампициллин + левомицетин * Цефалоспорины + пенициллины Цефалоспорины + аминогликозиды Пенициллины (любые) + левомицетин ** Макролиды (любые) + левомицетин Пенициллины + тетрациклины Эритромицин + пенициллины Эритромицин + цефалоспорины Линкозамиды + левомицетин Имипенем + другие β-лактамные антибиотики Примечание: * - относительно H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae; ** - относительно всех других микроорганизмов; *** - возможно, за счет индукции имипенемом хромосомных β-лактамаз к этим β-лактамам.
Кафедра фармакологии ДГМА Результаты взаимодействия 2-х и более антибиотиков (примеры) Антибактериальные средства Результаты взаимодействия ПЕНИЦИЛЛИНЫ Аминогликозиды Взаимная инактивация при смешивании Сульфаниламиды, хлорамфеникол Ослабление бактерицидного эффекта пенициллинов Неомицин Уменьшение всасывания феноксиметилпенициллина ЦЕФАЛОСПОРИНЫ Аминогликозиды, гликопептиды Повышение риска нефротоксического действия АМИНОГЛИКОЗИДЫ Аминогликозиды, при одновременном или пос-ледовательном применении двух препаратов и более Повышение риска ото-, нефротоксичности, нейромышечной блокады Гликопептиды Повышение риска ото- и нефротоксичности Полимиксин В Повышение риска нефротоксичности и нейромышечной блокады
Кафедра фармакологии ДГМА Реакции БАКТЕРИОЛИЗИСА (терапевтический шок, реакция Яриша-Герксгеймера) Виноваты АНТИБИОТИКИ!!! (бактерицидные дозы или комбинации) Э Н Д О Т О К С И Н = = LPS связываются с поверхностными СД 14 клеточными рецепторами м а к р о ф а г о в и полиморфноядерных лейкоцитов Массивная гибель клеток возбудителя - комплемента, вазоактивных веществ, метаболитов арахидон. к-ты, кининов, фактора актив. тромбоцитов, гистамина, эндотелинов, эндорфинов, факторов коагуляции, активных радикалов кислорода ЦИТОКИНОВ продукция и др. медиаторов: Интенсивный озноб Лихорадка Тахикардия Профузная потливость Диарея (возможна) температуры коллапс потеря сознания полиорганная недостаточность 50% СМЕРТЬ
Кафедра фармакологии ДГМА Степень индукции токсинообразования некоторыми современными лекарственными средствами Гр - - бактерии Аминогликозиды + пенициллин = возможность реакции бактериолиза Аминогликозиды + тиенам = О возможность реакции бактериолиза Аминогликозиды + цефалоспорины = возможность реакции бактериолиза Азтреонам (так) < Ампициллин < Цефалоспорины < Фторхинолоны < Аминогликозиды Карбапинемы (тиенам) (мin)
ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ РАЦИОНАЛЬНОЙ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ IV. ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ, когда выбор конкретного противомикробного средства должен учитывать: форму выпуска, способ назначения препарата; скорость всасывания и поступления в системный кровоток (биодоступность); степень связывания с белками крови (чем выше, тем медленнее развивается эффект, но длится дольше); способность проникать и накапливаться в пораженных возбудителем тканях; биотрансформацию (метаболизм); пути и скорость элиминации из организма препарата или его метаболитов; возможности фармацевтического взаимодействия антибиотика и других лекарственных средств этиотропного, патогенетического и симптоматического лечения; Кафедра фармакологии ДГМА
Общества V. Учет особенностей адекватной антибиотикотерапии с точки зрения : ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ РАЦИОНАЛЬНОЙ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ Больного Сохранение жизни; Полное/неполное восстановление здоровья; Длительность лечения; Стоимость лечения; Возраст; Сопутствующие заболевания (почечная, сердечная и т.д. недостаточность) Масса тела; Площадь поверхности тела; Микробный пейзаж и характеристика устойчивости к антибиотикам в данном отделении Увеличение расходов на медицинское обслуживание (в т.ч. медикаментозное); Рост затрат на разработку новых АБ; Риск развития резистентности и появления полирезистентных видов/штаммов микроорганизмов; Необходимость микробиологич. мониторинга за ситуацией в ЛПУ, в конкретных отделениях и т.д. Врача Ущерб для репутации при неэффективности стартовой терапии и необходимости ее коррекции; административные санкции при удлинении сроков госпитализации и т.д. Кафедра фармакологии ДГМА
ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ РАЦИОНАЛЬНОЙ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ VI. Особое внимания в этиотропной терапии инфекционного заболевания, в противорецидивном лечении хронических процессов имеет назначаемый врачом и приемлемый (удобный) для пациента РЕЖИМ ПРИМЕНЕНИЯ химиотерапевтических препаратов и строгое соблюдение больным этого режима!!! Кафедра фармакологии ДГМА
Нерациональная антибактериальная терапия угрожает появлению огромного числа устойчивых микроорганизмов и рано или поздно может лишить человечество одного из его величайший завоеваний - АНТИБИОТИКОВ Кафедра фармакологии ДГМА Один из пресс-релизов международного союза за рациональное использование антибиотиков в 2000 г так и назывался: «Устойчивость к лекарствам угрожает обратить вспять прогресс в медицине»
Кафедра фармакологии ДГМА «Самые эффективные лекарственные средства– это те, это те, которые еще которые еще не применялись» не применялись» Неизвестный фармаколог
Кафедра фармакологии ДГМА Антибиотиками нужно лечить тогда, когда нельзя не лечить. перефраз Б.Е.Вотчала
Спасибо ! Дякую! С уважением, Виталий Мамчур