Химические вещества, нарушающие работу эндокринной системы: влияние на репродуктивное здоровье 21 октября 2014 Олег Сергеев, MD, PhD эксперт ВОЗ по эпидемиологическим исследованиям химических веществ, нарушающих работу эндокринной системы ЧГОО «Ассоциация медицинских работников г.Чапаевска» Институт общей генетики им. Н.И.Вавилова

2 Анализ 25 популяционных исследований Обширная география Частота бесплодного брака 3,5% - 16,7%, медиана - 9% Cреди бесплодных пар ( A multi-centre study of the World Health Organization (WHO), de Kretser DM. Male infertility. Lancet 1997) : – мужской фактор - 20%, – женский – 38%, – оба пола - 27% – Кто?? - 15% Роль идиопатических факторов среди причин мужского бесплодия достигает 30% гормональных нарушений – до 10%

3 Тема активно поднята с 80-х годов 20 века Сейчас пик обсуждаем ости

Endocrine disrupting chemicals (EDCs), endocrine disruptors – химические вещества, нарушающие работу эндокринной системы. Корректного и устойчивого термина на русском языке не существует эндокринные диск регуляторы гормоноподобные ксенобиотики (Никитин А.И., 2009) Эндокринные разрушители (?!) EDCs – это химические, в основном вещества, обладающие потенциальными свойствами вмешиваться в функционирование эндокринной системы (определение Агенства по охране окружающей среды США) К EDCs могут относиться как техногенные химические вещества, так и природные химические вещества, содержащиеся в растительном мире (фитоэстрогены), лекарственные препараты, а также гормоны, которые выделяются в окружающую среду животными или в качестве отходов жизнедеятельности человека. 4

EDCs способны вмешиваться в процессы: образования секреции транспорта метаболизма связывания действия или элиминации эндогенных гормонов в организме человека, ответственных за поддержание гомеостаза и регуляцию процессов развития нередко похожи по строению или имеют сродство к рецепторам гормонов (мембранными и ядерными) действуют на низких концентрациях, нмоль/л и даже пмоль/л большинство – антиандрогенный, эстрогеноподобный эффект 5

Около 800 распространенных химических веществ обладают свойствами EDCs Стойкие –органические загрязнители –металлы Нестойкие –фталаты, парабены, бисфенол А Бытовое распространение (пластик, мебель, офисные принадлежности, оргтехника, одежда, средства личной гигиены и т.д.) 6

7 Спрей для волос Химикаты: 11 (2 EDCs) Blumberg B, Сергеев О., Сперанская О., Лосьон для тела Химикаты: 32 (3 EDCs) Шампунь Химикаты: 15 (? EDCs) Дезодорант Химикаты: 15 (? EDCs) Духи Химикаты: 250 (? EDCs) Крем для загара Химикаты: 22 (3 EDCs) Частое (ежедневное) применение – условия для экспозиции

8 Репродуктивная система: пренатальный период и пубертат State of the Science of Endocrine Disrupting Chemicals – 2012, UNEP and WHO

Доказательства – больше на моделях животных Эпидемиологические подтверждения –крипторхизм и гипоспадия –рак яичек 9 State of the Science of Endocrine Disrupting Chemicals – 2012, UNEP and WHO

–Метаанализ Carlsen E. et al., 1992*, датская группа –реанализ данных, критицизм** 29 ноября 2013 г. *Carlsen E, Giwercman A, Keiding N, Skakkebaek NE. Evidence for decreasing quality of semen during past 50 years. BMJ 1992; 305: 609–13. **Saidi JA, Chang DT, Goluboff ET, Bagiella E, Olsen G et al. Declining sperm counts in the United States? A critical review. J Urol 1999; 161: 460–2.

Тренд изменений (мета анализ 35 публикаций до 2013 г.)* –Ухудшение – (8 из 35, n=18109 ) –Нет изменений, или улучшение (21 из 35, n=112386) –Разнонаправленные изменения (6 из 35, n=26007) Исследования в Копенгагене, Дания (Department of Growth and Reproduction at Rigshospitalet), с 1996 года, сравнение с данными ноября 2013 г. *Fisch H, Braun SR. Trends in global semen parameter values. Asian J Androl Mar;15(2):

Исследования в Копенгагене, Дания (Department of Growth and Reproduction at Rigshospitalet) 15 лет мониторинга, , n=4867 мужчин-призывников, медиана = 19 лет Смешанное поперечное- лонгитудинальное исследование Небольшое увеличение концентрации и общего количества Из общей популяции - только 23% мужчин с оптимальной концентрацией (>40 млн в мл) и морфологией (>9%) по сравнению с 42% среди фертильных 15% - ниже 15 млн в мл Jørgensen N, Joensen UN, Jensen TK, et al. BMJ Open 2012;2 12

Связь с экспозицией перфтороктановой кислотой (производство тефлона, влагоустойчивых мат) –Снижение количества морфологически нормальных сперматозоидов (n=105, Joensen, 2009) –Снижение уровня тестостерона (n=247, Joensen, 2014)) Связь с экспозицией фталатами (пластификаторы, повсеместно распространены) –Снижение уровня тестостерона для некоторых метаболитов Подростки Копенгагена, Дания, 13 лет (Mouritsen, 2013) Подростки США, 6-12 лет (Meeker, 2014) Мужчины США, лет (Meeker, 2014) –Семя - Не найдена убедительная связь (Joensen, 2012) Связь с экспозицией бисфенола А (пластик) –Снижение подвижности сперматозоидов (Lassen, 2014) 13

Эпидемиологические исследования –Связь с диоксинами (4) –Связь с ПХБ (4) –Связь с ДДТ? –Связь с кадмием (2) 14 Kortenkamp A., 2014

15 Когорты беременных и младенцев, – COLLAGE 2014 Siberia bch2/?action=show&UserID=162; – Family and Children of Ukraine ?action=show&UserID=122 Когорты, изучения влияния факторов окружающей среды – пилотный проект биомониторинга тяжелых металлов в РФ с использованием технологий ВОЗ – 6 родильных домов, 120 рожениц, – ртуть, кадмий, свинец в образцах волос, пуповинной крои и мочи – Егоров А, Ильченко И и соавт, 2014, в печати

Грантовые конкурсы РНФ в 2014 г – 1105 поддержанных проектов, 160 – по медицине Поиск по терминам «репрод..», «полов..», «ЭКО», «андрол..», «гинекол..», «жен..», «муж..»: – Коллоидные квантовые точки - биомаркеры в поисковых научных исследованиях патологических процессов женской репродуктивной системы, Мошников В.А. # – Роль и значение возрастного гипогонадизма в формировании эндотелиальной дисфункции у больных СД 2 типа и КВ риском, М.И.Коган, # – Разработка мультимедийной экспертной системы гистологической диагностики рака предстательной железы, Д.Ю.Пушкарь, # Работы Ш.Н.Галимова (Уфа), Содержание диоксинов в эякуляте бесплодных мужчин в 2,2 раза больше, чем у доноров

Грантовые конкурсы РНФ в 2014 г « Поиск молекулярных биологических маркеров воздействия промышленных химических веществ на геном репродуктивных клеток и фертильность у мужчин», ИОГен, # Цель - изучение эпигенетических изменений в полном геноме сперматозоидов, связанных с пренатальной и препубертатной экспозицией СОЗ и EDCs и качеством семени (количество, подвижность сперматозоидов) в выборке 108 молодых мужчин из 516 участников лонгитудинальной когорты, ежегодно отслеживаемой с 8- летнего возраста в течение 11 лет создание токсикологической модели для изучения подобных изменений у лабораторных животных из всего спектра генов особый прицел будет сделан на ген, регулирующий андрогеновый рецептор и гены, несущие регуляторные элементы андрогенового рецептора 17

Чапаевск, Самарская область –Проспективное, основанное на популяции малого города, когортное исследование «Загрязнители, рост, физическое и половое развитие, репродуктивное здоровье» –Начато в 2003 году, рассчитано до 2015 года, когорта 516 препубертатных мальчиков 8-9 лет до летнего возраста под ежегодным наблюдением, 11 лет –Международный проект, основной зарубежный партнер – Гарвардская Школа Общественного Здоровья (HSPH) –Постоянный персонал 15 человек, 11 лет 18

Стадия развития гениталий и оволосения по Таннеру Измерение длины, ширины полового члена Измерение объема яичек орхидометром Сбор образцов и исследование семени в 18 лет, n= участников (из 572 проживавших в Чапаевске, 90%) 4400 визитов 20 тыс аликвот образцов 1000 факторов

Половые гормоны –тестостерон, эстрадиол, дегидротестостерон, ингибин Б, AMH Гормоны надпочечников –ДГЭА-С, кортизол, андростерон Гормоны гипофиза –ТТГ, пролактин, ФСГ, ЛГ Тиреоидные гормоны Метаболические гормоны –IGF-1, инсулин, лептин 20

Увеличение концентрации ТХДД (диоксин) в 8-9 лет приводит к задержке начал а увеличен ия объема яичек в лет ~на 5½ мес Korrick S et al, 2011 Начало увеличения яичек (объем > 3 мл) 21

Увеличение концентрации ГХБ в 8-9 лет приводит к более позднему половому созреванию (16-17 лет): - на 5 месяцев – по объему яичек и по G5 - на 10 месяцев – по P5 Lam T et al, 2014 Сдвиг возраста, месяцы 22 Tanner G5 Яички 20 мл Tanner P5

Межгосударственные –конвенции (Стокгольмская, по СОЗам) Государственные – В России разрабатывается национальный план действий по Стокгольмской конвенции Популяционные –пример Чапаевска, региональных реабилитационных программ Индивидуальные –роль врача диагностика лечебные мероприятия ограничены 23

До 30% идиопатических причин бесплодия «Химия вокруг нас» - растет экспозиция многими новыми химическими веществами Сложные и многосторонние механизмы действия EDCs Объективные обстоятельства относительно малого количества данных эпидемиологических исследований Связь EDCs с репродуктивным здоровьем Влияние на качество семени, фертильность Необходимы доказательства на проспективных когортах Должен учитываться принцип предосторожности 24

Ключевые слова в Medline: –endocrine disruptors; endocrine disrupting chemicals; semen quality; environmental and fertility; vulnerable period русскоязычные материалы: – «Стойкие органические загрязнители, эндокринные диск регуляторы – методы их идентификации, влияние на здоровье человека, пути уменьшения воздействия» –брошюра 25

Russ Hauser, PI Olivier Humblet Oleg Sergeyev Julie DelPrato Mary Lee Jane Burns Kathy Sergeyev Russ Hauser Mary Lee Thuy Lam Paige Williams Jane Burns Oleg Sergeyev Larisa Altshul Boris Revich Susan Korrick

27