Докладчик: д.м.н Кайдарова Д.Р главный врач АОЦ

Во всем мире РМЖ : наиболее распространенное злокачественное заболевание ведущая причина смертности среди женщин. В Республике Казахстан РМЖ: занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости женщин начиная с середины 90-х годов ХХ века, а в 2011 году вышел на первое место в общей структуре онкологических заболеваний населения. 5-летняя выживаемость составляет менее 50% 20-25% пациенткам выставляется на стадии IIIb или IV резистентность рака молочной железы к проводимой терапии ( до 35%)

Анализ большого количества наблюдений показал, что гистологическая структура РМЖ в определенной степени влияет на течение заболевания, однако высказаться об индивидуальном прогнозе на этом основании не представляется возможным. В последнее время внедрены и активно развиваются иммуногистохимические методы исследования (ИГХ) в диагностике РМЖ. Все большее значение, особенно при планировании адъювантной и неоадъювантной (предоперационной и послеоперационной) терапии, приобретают свойства опухоли, представление о которых можно получить с помощью ИГХ исследования. Прежде всего, это касается определения рецепторной дифференцировки опухолевых клеток к эстрогену и прогестерону.

Частота встречаемости гормональных рецепторов на поверхности клеток рака молочной железы Около 75 % всех раковых опухолей молочной железы являются гормонально-позитивными в плане эстрогеновых рецепторов (РЭ-положительные). Около 65 % из этих гормонально-позитивных опухолей имеют на поверхности и прогестероновые рецепторы (РП-положительные). Около 25 % всех раковых опухолей молочной железы являются гормонально-негативными как в плане эстрогена, так и прогестерона, либо с неизвестными гормональным статусом. Около 10 % всех раковых опухолей молочной железы являются гормонально-позитивными в плане эстрогеновых рецепторов и негативными в плане прогестероновых рецепторов. Около 5 % всех раковых опухолей молочной железы являются гормонально- негативными в плане эстрогеновых рецепторов и позитивными в плане прогестероновых рецепторов.

Подтипы РМЖ Подтип Основная характеристика Частота обнаружения Люминальный А РЭ+ и/или РП+, Her2 (-), ki67 – низкий -

Экспрессия рецепторов прогестерона в клетках рака молочной железы Х Гормонозависимые опухоли молочной железы, содержащие один или оптимально оба типа рецепторов, имеют более благоприятное течение, и послеоперационный прогноз у таких пациентов значительно лучше, чем у больных с негативным статусом по стероидным рецепторам. Определение с помощью ИГХ рецепторного статуса является мировым стандартом и способствует отбору пациентов, чувствительных к эндокринной терапии, а степень выраженности рецепторного статуса имеет принципиальное значение как определяющий фактор при выборе рациональной схемы гормон- или химиотерапии с ее максимальной индивидуализацией.

Кроме выявления рецепторов к эстрогену и прогестерону, с помощью ИГХ возможно определение факторов опухолевого роста и прогрессии. К факторам опухолевого роста относится HER-2/neu-белок (c-erb-B2), который относится к семейству тирозин-киназных рецепторов эпидермального фактора роста и опасность которого заключается не только в способности стимуляции опухолью своего роста, но также в вовлечении стромы в экспрессию рецепторов к самому фактору с последующей "косвенной" индукцией опухолевого роста (так называемый "двойной" механизм опухолевой прогрессии). Экспрессия рецепторов к HER-2/neu указывает на укорочение безрецидивного периода у больных с метастазами в лимфатические узлы. 1. Амплификация HER-2/neu гена, определяемая FISH. Видны группы сигналов в каждом клеточном ядре 2. Гиперэкспрессия HER-2/neu протеина, определяемая иммуногистохимией. Видно интенсивное окрашивание мембран

Прогностическая ценностьHER-2/neu: при позитивном HER-2/neu-статусе 5-летняя выживаемость составляет 58%, при негативном – 77%; при наличии метастазов эти показатели составляют 31% и 61%. сверх экспрессия HER-2/neu - резистентность опухоли к химиотерапии. С целью прогностической оценки заболевания, предсказания биологического поведения опухоли, появления метастазов, эффективности терапии проводят: исследование пролиферативной активности (Ki-67), выраженности ангиогенеза, определение рецепторов факторов роста (продукты онкогенов her-2/neu при РМЖ), выявление рецепторов к стероидным гормонам, изучение степени анаплазии клеток (мутантный белок гена p53). Таким образом, ИГХ представляет ценный современный метод диагностики, позволяющий определить гистогенез, степень пролиферативной активности и анаплазии опухолевых клеток, охарактеризовать прогноз и предложить адекватные методы лечения пациентов. Однако не следует и преувеличивать возможности данного метода при лечении конкретного пациента. ИГХ является только дополнительной методикой исследования, и ее результаты должны быть интерпретированы в контексте с другими данными обследования, включая клинические.

Кроме того, в последнее время начала углубленно изучаться диагностика мутаций гена BRCA1, BRCA2. Так возраст и наличие заболеваний РМЖ у ближайших родственников являются главными факторами риска развития этого заболевания. Известно, что наличие мутаций генов BRCA1 и BRCA2 связанно с высоким риска развития наследственного РМЖ и рака яичников (РЯ). На симпозиуме в Сан-Галлене 2013 г проведена дискуссия о рекомендациях клинических исследований по изучению мутаций генов BRCA. Наличие мутации гена BRCA среди женщин страдающих раком молочной железы.

Показания к генетическому тестированию при подозрении на РМЖ: семейный анамнез (рак молочной железы или рак яичников в первой линии родства); атипические пролиферативные заболевания молочной железы; первично-множественные заболевания у пациентки или ее родственников; множественные первичные опухоли в том же органе; множественные первичные опухоли в различных органах; билатеральные первичные опухоли в парных органах; мультифокальность внутри одного органа; появление опухоли в раннем возрасте; один или более близкий родственник с тем же типом опухоли; два и более родственника с опухолями одной локализации; два или более родственника с опухолью относящейся к семейному раку; два и более родственника с редкими формами рака; три или более родственника в двух поколениях с опухолями одной локализации. Дополнительные факторы риска: курение; частое употребление алкоголя; раннее менархе и позднее наступление менопаузы; бесплодие, поздние роды; пролиферативные заболевания молочной железы; ионизирующее облучение; наличие первичного рака яичников, эндометрия или толстой кишки; дефекты генов фолатного цикла.

Интерпретация полученных результатов Ген BRCA1 : Кодирует аминокислотную последовательность ядерного белка, который участвует в регуляции репарации ДНК и размножения клеток. В интактном (немутантном) состоянии ген BRCA1 выступает в качестве супрессора опухоли и обеспечивает целостность генома. Репрессирует транскрипционную функцию гена рецептора эстрогенов, сдерживая, таким образом, избыточную пролиферацию клеток молочной железы и других эстроген зависимых органов, в частности при половом созревании и беременности. Мутации гена BRCA1 приводят к хромосомной нестабильности и злокачественной трансформации клеток молочной железы, яичников и других органов. До 5-10% всех случаев РМЖ обусловлено мутацией гена BRCA1. Ген BRCA2: Кодирует аминокислотную последовательность ядерного белка, который участвует в регуляции репарации (повреждения) ДНК и размножения клеток. В интактном (немутантном) состоянии ген BRCA2 выступает в качестве супрессора опухоли и обеспечивает целостность генома. Мутации гена BRCA2 приводят к хромосомной нестабильности и злокачественной трансформации клеток молочной железы, яичников и других органов. Отличительными чертами мутаций BRCA2 являются более частое возникновение рака молочной железы у мужчин и меньший риск развития опухолей яичника. До 5% всех случаев РМЖ обусловлено мутацией гена BRCA2. Наименование ГенМутация Анализ мутаций при наследственной форме рака молочной железы и яичников BRCA1185delAG BRCA1T181G BRCA14153delA BRCA15382insC BRCA2695insC BRCA26174delT CHEK21100delC

Чекпойнткиназы. Ген СНЕК2 (чекпойнткиназы) является одним из компонентов системы проведения сигналов от поврежденной ДНК к различным эффекторам. Продукт этого гена может связываться и активировать белок р 53, а также другие белки. При врожденных мутациях СНЕК2 наблюдается увеличение риска развития новообразований. Например, у части больных с синдромом Ли-Фраумени, не имеющих мутаций в р 53, выявлены терминальные мутации гена СНЕК2. Это свидетельствует о ключевой роли нарушений сигнального пути СНЕК2-ТР53, контролирующего реакции клетки на повреждение ДНК. Однако влияние врожденных мутаций СНЕК2 на канцерогенез, связанный с курением, оказалось противоположным. CHEK2 1100delC. Данная мутация приводит к увеличению риска развития рака молочной железы в 2-10 раз. CHEK2 1100delC также ассоциирована с повышенным риском опухолей других локализаций (яичника, простаты, толстой кишки, желудка) и может встречаться в «раковых семьях» с отсутствием генетических дефектов генов BRCA1 и BRCA2. Интерпретация результатов зависит от наличия или отсутствия мутаций в генах, входящих в состав панели, поэтому осуществляется индивидуально для каждого пациента медицинским генетиком.

Таким образом, внедрение иммуногистохимических методов исследования (ИГХ) в диагностике РМЖ позволяет более качественно и индивидуально подбирать терапию в каждом отдельном случае. Данные ИГХ исследований помогают врачу подобрать наиболее эффективное лечение и оценивают дальнейший прогноз заболевания в целом.

Спасибо за внимание