1 Биоэквивалентность как один из видов клинических испытаний

2 ПЛАН ЛЕКЦИИ Этапы создания лекарственного препарата (оригинального, генетического) Этапы создания лекарственного препарата (оригинального, генетического) Понятие о биоэквивалентности, биодоступности Понятие о биоэквивалентности, биодоступности Требования к венерическим препаратам Требования к венерическим препаратам Методы изучения биоэквивалентности Методы изучения биоэквивалентности Требования к препарату сравнения (компаратору) Требования к препарату сравнения (компаратору)

3 из них: (6,7 %) - проходят этап доклинических исследований 200 (0,67 %) - доходят до І фазы клинических исследований 40 (0,13 %) - доходят до ІІ фазы клинических исследований 12 (0,04 %) - доходят до ІІІ фазы клинических исследований 8 (0,027 %) - попадают на фармацевтический рынок 1 (0,003 %) - остается через несколько лет (6,7 %) - проходят этап доклинических исследований 200 (0,67 %) - доходят до І фазы клинических исследований 40 (0,13 %) - доходят до ІІ фазы клинических исследований 12 (0,04 %) - доходят до ІІІ фазы клинических исследований 8 (0,027 %) - попадают на фармацевтический рынок 1 (0,003 %) - остается через несколько лет Создание инновационного препарата

4 Судьба инновационного препарата Инновационный (оригинальный) препарат Бренд Аспирин®, Эссенциале®, Но-шпа® Но-шпа® Блокбастер – объем продаж превышает $ 1 млрд. Воспроизводство венерических препаратов Маркетинговая поддержка, позиционирование на рынке Бренд и блокбастер понятия экономические 20 лет { {

5 Исторический аспект 1938 г. – в США принят первый закон, регулирующий производство дженериков 1938 г. – в США принят первый закон, регулирующий производство дженериков 1986 г. – дано первое современное определение термина «дженерик» 1986 г. – дано первое современное определение термина «дженерик»

6 Дженерики - копии оригинальных препаратов, производство и сбыт которых возможны по истечении срока действия патента, защищающего инновационный препарат препарат в той же лекарственной форме с аналогичным качественным и количественным составом активных ингредиентов био эквивалентен оригинальному препарату

7 Современное состояние рынка венерических препаратов

8 Биодоступность и биоэквивалентность Проблемы украинских генериков UKRAINE Емкость рынка отечественных генериков по сравнению с отечественными инновационными препаратами – % Исследованы на биоэквивалентность – 0,….1 % Как попали на рынок остальные 99,….9 % ? Емкость рынка отечественных генериков по сравнению с отечественными инновационными препаратами – % Исследованы на биоэквивалентность – 0,….1 % Как попали на рынок остальные 99,….9 % ?

9 Страна Бренды Дженерик и США7822 Япония 7030 Германия 6535 Франция 5050 Англия 4555 Италия 4060 Канада 3664 Россия 1090 Украины 1882 Соотношение брендов и дженериков на мировом фармацевтическом рынке

10

11 Бренды Дженерики Научная идея и ее обоснование Не проводится 1 этап Направленный синтез или случайный скрининг Не проводится 2 этап Разработка технологии производства Адаптация технологии под «свое» производство 3 этап Разработка методов аналитического контроля Воспроизведение уже разработанного метода контроля 4 этап Широкое доклиническое изучение в эксперименте на животных Не проводится 5 этап Клиническая апробация I, II, III IV фазы Изучение биоэквивалентности 6 этап Коммерческий успех Пути создания брендов и генериков

12 VI этап V этап IV этап III этап II этап I этап Финансовые затраты на этапах создания оригинального и генетического препаратов Научная идея и ее обоснование Направленный синтез или случайный скрининг Разработка технологии производства Разработка методов аналитического контроля Широкое доклиническое изучение в эксперименте на животных Клиническая апробация І, ІІ и ІІІ фазы клинических испытаний Суммарные затраты БРЕНДГЕНЕРИК Не проводится Адаптация технологии под «свое» производство Валидация методов аналитического контроля Не проводится Изучение биоэквивалентности VII этап Освоение, внедрение в производство и продвижение на рынок Освоение, внедрение в производство и продвижение на рынок 15 %0% 5-10% 15% 0%0% 30-40% 50-60% 27-30% 22-25% } } } } } } } } ? ?

13 Временные экономические преимущества ` БЭ от постановки задачи до отчета 1-2 месяца ОКИ месяцев МКИ до нескольких лет

14 Стоимость разработки - миллионы $ Стоимость разработки - миллионы $ Временной интервал от создания активной субстанции до появления на рынке– около 15 лет Временной интервал от создания активной субстанции до появления на рынке– около 15 лет Высокая эффективность и безопасность, подтвержденная клиническими исследованиями с соблюдением GCP и принципов доказательной медицины Высокая эффективность и безопасность, подтвержденная клиническими исследованиями с соблюдением GCP и принципов доказательной медицины Недоступность для широкого использования социально- незащищенными слоями населения Недоступность для широкого использования социально- незащищенными слоями населения БРЕНД ГЕНЕРИК Стоимость разработки в десятки раз дешевле бренда Стоимость разработки в десятки раз дешевле бренда Появление на рынке через несколько лет после истечения срока действия патента на оригинальный препарат Появление на рынке через несколько лет после истечения срока действия патента на оригинальный препарат Эффективность и безопасность, соответствующие бренду Эффективность и безопасность, соответствующие бренду Доступность для широкого использования социально- незащищенными слоями населения Доступность для широкого использования социально- незащищенными слоями населения «За» и «против» брендов и генериков

15 ГЕНЕРИК Безопасность эффективность БРЕНД «За» и «против» брендов и генериков

16 Сходство и различие венерических и оригинальных препаратов Сходство Субстанция Субстанция Доза Доза Лекарственная форма Лекарственная форма Различия Вспомогательные вещества Вспомогательные вещества Технология производства Технология производства Биоэквивалентность Равная биодоступность NB! Фармацевтическая эквивалентность не гарантирует эквивалентности фармакокинетической

17 Исследование биоэквивалентности таблеток диклофенака натрия Время, час С, мкг/мл Таблетки диклофенака натрия производства фирмы X (наиболее высокая максимальная концентрация С max ) Таблетки диклофенака натрия производства фирмы Y (наиболее низкая максимальная концентрация С max, более продолжительный период полувыведения) Таблетки диклофенака натрия производства фирмы Z (среднее значение максимальной концентрации С max, наиболее резкое снижение концентрации препарата в крови)

18 Пути обеспечения надлежащей безопасности венерических препаратов США Orange Book (Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluation), FDAOrange Book (Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluation), FDA Код В – категория препаратов, которые по разным причинам в данный момент нельзя считать терапевтически эквивалентными соответствующим препаратам сравнения Спасокукоцкий А., 2000 США Orange Book (Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluation), FDAOrange Book (Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluation), FDA Код В – категория препаратов, которые по разным причинам в данный момент нельзя считать терапевтически эквивалентными соответствующим препаратам сравнения Спасокукоцкий А., 2000

19 UKRAINE Пути обеспечения надлежащей безопасности венерических препаратов Украина Постановление Кабинета Министров ( 1419 от 28 октября 2004 г.) Деякі заходи щодо забезпечення якості лікарських препаратів Постановление Кабинета Министров ( 1419 от 28 октября 2004 г.) Деякі заходи щодо забезпечення якості лікарських препаратів Настанова :2005 «Дослідження біодоступності та біоеквівалентності» Настанова :2005 «Дослідження біодоступності та біоеквівалентності»Украина Постановление Кабинета Министров ( 1419 от 28 октября 2004 г.) Деякі заходи щодо забезпечення якості лікарських препаратів Постановление Кабинета Министров ( 1419 от 28 октября 2004 г.) Деякі заходи щодо забезпечення якості лікарських препаратів Настанова :2005 «Дослідження біодоступності та біоеквівалентності» Настанова :2005 «Дослідження біодоступності та біоеквівалентності»

20 Фармацевтические факторы, влияющие на биоэквивалентность лекарств Качествосубстанции Физико-химические свойства субстанции Вспомогательные вещества Технологический процесс Условия хранения Тип упаковки (стекло, пластмасса, бумага) БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ

21 Качество субстанции Различные методы синтеза Стоимость субстанции приблизительно составляет половину себестоимости производства генериков Стоимость субстанции приблизительно составляет половину себестоимости производства генериков Субстанции часто производятся в странах, недоступных для контроля (Китай, Индия, Вьетнам)Субстанции часто производятся в странах, недоступных для контроля (Китай, Индия, Вьетнам) Фармацевтические факторы, влияющие на биоэквивалентность лекарств Степень очистки от промежуточных продуктов реакции Простая химическая модификация

22 Фармацевтические факторы, влияющие на биоэквивалентность лекарств Качество субстанции Простая химическая модификация - изменение части молекулы с сохранением структуры, ответственной за фармакологический эффект (соль, эфир, основание и т.д.) O CH 2 OH OH OH H H H H H NH 3 + OH. Cl-l- O CH 2 OH OH OH H H H H H NH 3 + OH. Cl HSO 4 - глюкозамина гидрохлорид глюкозамина сульфат

23. Фармацевтические факторы, влияющие на биоэквивалентность лекарств Качество субстанции Сравниваемое свойство Гидрохлорид глюкозамина Сульфат глюкозамина Чистота (конкретной соли) 99 % 80 % Биоактивный глюкозамин (как свободное основание) 83,1 % 62,8 % Эквивалентная доза (на основании активности) 1500 мг 1995 мг Степень очистки от промежуточных продуктов реакции (токсичные примеси, продукты деградации)

24 В результате сравнительного изучения в США (2003) Кларитромицина (Abbott) и 40 генериков из 13 стран Азии и Латинской Америки установлено: В 8 препаратах содержание действующего вещества не соответствовало стандартам компании- разработчика У 28 генериков количество освобождающегося при растворении активного компонента было значительно ниже, чем у оригинального препарата У 24 препаратов превышен 3 % предел допустимых примесей Белоусов Ю., 2004

25 Физико-химические свойства субстанции Фармацевтические факторы, влияющие на биоэквивалентность лекарств сульфаниламиды стероиды антибиотики АСК гликозиды наперстянки производные нитрофурана противотуберкулезные Дисперсность растворимость фармакологический эффект скорость и степень резорбции концентрация в биологических жидкостях

26 Суспензия аморфного цинк-инсулина Фармацевтические факторы, влияющие на биоэквивалентность лекарств Физико-химические свойства субстанции Дисперсность Кристаллический порошок АСК с размером частиц около 1680 мкм вызывает более частые и интенсивные желудочные кровотечения, чем мелкий порошок (около 125 мкм) 2 мкм мкм Кратковременный эффект Пролонгированное действие

27 (способность к изменению кристаллической структуры) Фармацевтические факторы, влияющие на биоэквивалентность лекарств Физико-химические свойства субстанции Полиморфизм АСК – 6 кристаллических форм (2 активные) АСК – 6 кристаллических форм (2 активные) Левомицетин – 4 модификации (100 % активность только у 1 формы) Левомицетин – 4 модификации (100 % активность только у 1 формы)

28 L-форма хлорамфеникола (левомицетин) Фармацевтические факторы, влияющие на биоэквивалентность лекарств Физико-химические свойства субстанции Оптические свойства рацемат хлорамфеникола (синтомицин) кетамина гидрохлорид L-форма (ЦНС ) D-форма (ЦНС )

29 Фармацевтические факторы, влияющие на биоэквивалентность лекарств Вспомогательные вещества Магния трисиликат и магния оксид деструкция стероидов ТВИН-80 усиливает адсорбцию витаминов А, D, Е Лактоза снижает эффекты изониазида, барбитуратов, усиливает действие тестостерона Каолин задерживает высвобождение алкалоидов, анестетиков, антибиотиков

30 Фармацевтические факторы, влияющие на биоэквивалентность лекарств Вспомогательные вещества «Активаторы» всасывания через кожу изменяют структуру эпидермиса за счет растворения липидов Спирты (этиловый, цетиловый) Эфиры (цетилпальмитат, цетилмеристат) Масло терпентиновое сульфаниламиды, стероиды, антигистаминные, антикоагулянты, салициловая кислота Диметилсульфоксид

31 Технологический процесс Отсутствие стандартизации в процессе изготовления Отсутствие стандартизации в процессе изготовления Трудности воспроизведения некоторых операций производства Трудности воспроизведения некоторых операций производства Промышленное оборудование Промышленное оборудование Фармацевтические факторы, влияющие на биоэквивалентность лекарств

32 Фармацевтическая - полное воспроизведение препаратом-дженериком состава и лекарственной формы оригинального препарата Фармакокинетическая (биоэквивалентность) - сходство фармакокинетических параметров Терапевтическая - аналогичные оригинальному препарату эффективность и безопасность у препарата-генерика при фармакотерапии Фармацевтическая - полное воспроизведение препаратом-дженериком состава и лекарственной формы оригинального препарата Фармакокинетическая (биоэквивалентность) - сходство фармакокинетических параметров Терапевтическая - аналогичные оригинальному препарату эффективность и безопасность у препарата-генерика при фармакотерапии Виды эквивалентности

33 Биоэквивалентность (определение ВОЗ) Два лекарственных препарата считают биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, имеют одинаковую биодоступность и при назначении в одинаковой дозе обеспечивают должную эффективность и безопасность

34Биодоступность Биодоступность – это скорость и степень, с которой активная субстанция всасывается из готовой лекарственной формы и накапливается в месте ее предполагаемого действия

35 Требования к ЛС, включаемым в формуляр доказанные фармакотерапевтические свойства на основе многочисленных клинических (в т.ч. мультицентровых) испытаний доказанные фармакотерапевтические свойства на основе многочисленных клинических (в т.ч. мультицентровых) испытаний ЛС должно быть лидером в своей фармакотерапевтической группе (в группе нитратов – лидеры нитроглицерин и изосорбида 5-мононитрат) ЛС должно быть лидером в своей фармакотерапевтической группе (в группе нитратов – лидеры нитроглицерин и изосорбида 5-мононитрат) фармакоэкономические предпочтения фармакоэкономические предпочтения доказанная биоэквивалентность генериков доказанная биоэквивалентность генериков

36 препараты для лечения состояний, при которых необходим гарантированный терапевтический эффект препараты с узким терапевтическим коридором безопасности препараты, фармакокинетика которых осложнена снижением абсорбции менее 70% или с высокой элиминацией (более 70%) препараты с неудовлетворительными физико- химическими свойствами (низкая растворимость, нестабильность, полиморфизм) препараты с документированно подтвержденным существованием проблем биодоступности препараты для лечения состояний, при которых необходим гарантированный терапевтический эффект препараты с узким терапевтическим коридором безопасности препараты, фармакокинетика которых осложнена снижением абсорбции менее 70% или с высокой элиминацией (более 70%) препараты с неудовлетворительными физико- химическими свойствами (низкая растворимость, нестабильность, полиморфизм) препараты с документированно подтвержденным существованием проблем биодоступности Обязательно оценивают Обязательно оценивают

37 Препарат сравнения - компаратор трудно установить бренд трудно установить бренд бренд перестали выпускать бренд перестали выпускать продали патент продали патент слияние фармацевтических компаний слияние фармацевтических компаний выбор «лидера» рынка выбор «лидера» рынка «фотокопии с копий» «фотокопии с копий» Проблемы: ВОЗ – разработка «золотого стандарта» при определении биоэквивалентности 1999 г – 1 й вариант компараторов СПИСОК А СПИСОК Б

38 Методы исследований Физико-химические метод ВЭЖХ – 80-90% всех применяемых средств метод ВЭЖХ – 80-90% всех применяемых средств метод хромато-масс-спектрометрии: совмещает ГХ и ЖХ и МС – чувствительность до г вещества в образце метод хромато-масс-спектрометрии: совмещает ГХ и ЖХ и МС – чувствительность до г вещества в образце Микробиологические методы метод диффузии в агар метод диффузии в агар метод серийных разведений метод серийных разведений турбидиметрический метод турбидиметрический метод Иммунологические методы радиоактивная метка радиоактивная метка свободно-радикальная метка свободно-радикальная метка флюоресцентная метка флюоресцентная метка энзимная метка энзимная метка Растворение in vitro Физико-химические метод ВЭЖХ – 80-90% всех применяемых средств метод ВЭЖХ – 80-90% всех применяемых средств метод хромато-масс-спектрометрии: совмещает ГХ и ЖХ и МС – чувствительность до г вещества в образце метод хромато-масс-спектрометрии: совмещает ГХ и ЖХ и МС – чувствительность до г вещества в образце Микробиологические методы метод диффузии в агар метод диффузии в агар метод серийных разведений метод серийных разведений турбидиметрический метод турбидиметрический метод Иммунологические методы радиоактивная метка радиоактивная метка свободно-радикальная метка свободно-радикальная метка флюоресцентная метка флюоресцентная метка энзимная метка энзимная метка Растворение in vitro

39 Параметры ЛС, определяемые при изучении биоэквивалентности

40 4

41 это фармацевтически эквивалентные или фармацевтически альтернативные препараты, которые имеют сравнимую биодоступность при исследовании в сходных экспериментальных условиях Биоэквивалентные Биоэквивалентные лекарственные препараты лекарственные препараты

42 · существует риск отсутствия биоэквивалентности и/или · существует риск снижения фармакотерапевтического действия и клинической безопасности препарата. Изучение биоэквивалентности Изучение биоэквивалентности проводят, если: проводят, если:

43 Стоимость сырья для препаратов- дженериков составляет порядка 50% себестоимости производства, что может побудить недобросовестных производителей к поиску более дешевого (и менее качественного сырья). Дополнительные материальные затраты при производстве препаратов- дженериков могут быть связаны с географической удаленностью от фирм- производителей качественного сырья. Важность определения Важность определения биоэквивалентности биоэквивалентности

44 Важную роль в безопасности применения лекарственных средств играют вспомогательные вещества. При создании препаратов-дженериков следует требовать сохранения оригинального состава вспомогательных веществ, который однако не всегда известен. Использование вспомогательных средств в препаратах- дженериках регламентируется на основе рекомендаций ВОЗ Важность определения Важность определения биоэквивалентности биоэквивалентности

45 Формулярная система – доктрина здравоохранения Врач назначает только те лекарства и использует те стандарты лечения, которые являются оптимальными по эффективности, безопасности и приемлемыми по цене. Врач в сегодняшних условиях не волен использовать все свои научные знания и вести больного так как ему рекомендует тот или иной ученый, та или иная школа. Сегодня допустить этого мы не можем, хотя в отдельных случаях такой подход правомерен

46 Требования к ЛС, включаемым в формуляр доказанные фармакологические свойства на основе многочисленных клинических (в т.ч. мультицентровых) испытаний доказанные фармакологические свойства на основе многочисленных клинических (в т.ч. мультицентровых) испытаний ЛС должно быть лидером в своей фармакотерапевтической группе (в группе нитратов – лидеры нитроглицерин и изосорбида 5-мононитрат) ЛС должно быть лидером в своей фармакотерапевтической группе (в группе нитратов – лидеры нитроглицерин и изосорбида 5-мононитрат) фармакоэкономические предпочтения фармакоэкономические предпочтения доказанная биоэквивалентность генериков доказанная биоэквивалентность генериков

47 Объектами исследований биоэквивалентности являются воспроизведенные лекарственные препараты, пpедназначенные для внесосудистого (но не паpен-теpального) введения, пpи условии, что их действие опосpе-довано появлением лекаpственного средства в системном кpовотоке. В качестве пpепаpата сpавнения следует использовать соответствующий оpигинальный пpепаpат, если он официально заpегистpиpован в Украине, или его аналог, нашедший в Украине наиболее шиpокое медицинское пpименение. Содержание лекарственного средства в исследуемом препарате и препарате сравнения не должно отличаться более, чем на 5%. Объекты исследований Объекты исследований

48 ЛИТЕРАТУРА Additional guidance for organization performing in vivo bioequivalence studies / WHO TRS N 937 (2006). - Annex 9. Additional guidance for organization performing in vivo bioequivalence studies / WHO TRS N 937 (2006). - Annex 9. CPMP/EWP/QWP/1401/98/Rev.1/Corr Guideline on the investigation of bioequivalence. EMEA, CPMP/EWP/QWP/1401/98/Rev.1/Corr Guideline on the investigation of bioequivalence. EMEA, Клинические испытания лекарств /Под ред. В.И. Мальцева, Т.К. Ефимцевой, Ю.Б. Белоусова, В.Н. Коваленко. – 2-е изд., перероб. и доп. - К.: Морион, – 456 с. Клинические испытания лекарств /Под ред. В.И. Мальцева, Т.К. Ефимцевой, Ю.Б. Белоусова, В.Н. Коваленко. – 2-е изд., перероб. и доп. - К.: Морион, – 456 с. Настанова СТ-Н МОЗУ :2008 «Лікарські засоби. Належна клінічна практика». – К., – 48 с. Настанова СТ-Н МОЗУ :2008 «Лікарські засоби. Належна клінічна практика». – К., – 48 с. Порядок проведення клінічних випробувань лікарських засобів та експертизи матеріалів клінічних випробувань і Типове положення про комісію з питань етики (затверджено Наказом Міністерства охорони здоровя України від г. 690 у редакції Наказу Міністерства охорони здоровя України від г. 523). Порядок проведення клінічних випробувань лікарських засобів та експертизи матеріалів клінічних випробувань і Типове положення про комісію з питань етики (затверджено Наказом Міністерства охорони здоровя України від г. 690 у редакції Наказу Міністерства охорони здоровя України від г. 523). Руководство по клиническим исследованиям. «Лекарственные средства. Исследование биодоступности и биоэквивалентности». Руководство :2005. Руководство по клиническим исследованиям. «Лекарственные средства. Исследование биодоступности и биоэквивалентности». Руководство :2005. Принципы применения методов математической статистики для определения биоэквивалентности: Методические рекомендации /Чубенко А.В., Бабич П.Н., Лапач С.Н., Ефимцева Т.К., Мальцев В.И., Рудык Ю.С. К.: «Авиценна», – 66 с. Принципы применения методов математической статистики для определения биоэквивалентности: Методические рекомендации /Чубенко А.В., Бабич П.Н., Лапач С.Н., Ефимцева Т.К., Мальцев В.И., Рудык Ю.С. К.: «Авиценна», – 66 с. Хельсинская декларация Всемирной медицинской ассоциации. Этические принципы для медицинских исследований с привлечением человека в качестве субъекта испытания (2004). Хельсинская декларация Всемирной медицинской ассоциации. Этические принципы для медицинских исследований с привлечением человека в качестве субъекта испытания (2004).

49