1 1 Лекция 6 для студентов 1 курса, обучающихся по специальности Медицинская кибернетика Лектор : ст. преподаватель Руковец Татьяна Анатольевна Красноярск 2014 Кафедра биологической химии с курсами медицинской, фармакологической и токсикологической химии Тема : Реакционная способность соединений с одной одновалентной функцией

Цель лекции 2 На основе знаний электронного строения атомов и химических связей в органических молекулах, их реакционных центров сформировать знания : О кислотности и основности как одном из видов взаимодействия между большинством молекул. О закономерностях химического поведения соединений типа С - Х, где Х – одновалентная функция (Hal, ОН, О R, SH, SR, NH 2 )

План 3 1. Актуальность темы 2. Классы органических соединений с одновалентной функцией типа С Х 3. Кислоты и основания Бренстеда, их классификация, сравнительная сила. 4. Другие реакционные центры соединений типа С Х и реакции с их участием ( написание схем и механизмов ). 5. Выводы.

Актуальность темы 4 Большинство видов взаимодействий между органическими молекулами можно рассматривать как кислотно - основные. Эти взаимодействия играют огромную роль в катализе органических реакций Знание кислотности и основности. позволяет по - новому понять природу некоторых связей, например, водородных.

Актуальность темы 5 Через реакции у тетрагонального атома углерода осуществляется взаимосвязь между различными классами соединений типа С - Х, а также между соединениями этого типа и алкенами. Спиртовые, тиольные и аминогруппы содержатся во многих биологически активных веществах ( в том числе, лекарственных ), а также энергетических и информационных субстратах и метаболитах организма.

Актуальность темы 6 Функционирование спиртовых, тиольных и аминогрупп лежит в основе процессов жизнедеятельности. Изучение данной темы поможет нам понять, как это возможно, для чего служат функциональные группы лекарственных веществ и метаболитов организма.

Классы органических соединений с одновалентной функцией типа С Х Группа Х Hal (Cl, Br, I) ОН ОR SH SR NH 2, NHR, NR 2 Классы соединений Галогенопроизводные Спирты Простые эфиры Тиолы Сульфиды Амины 7

Теории кислот и оснований 8 «Жесткие» занятые граничные орбитали близки к ядру (плохо поляризуемые). «Мягкие» занятые граничные орбитали имеют высокую энергию, относительно далеки от ядра (хорошо поляризуемые) «Жесткие» вакантные граничные орбитали близки к ядру (плохо поляризуемые). «Мягкие» вакантные граничные орбитали имеют высокую энергию, относительно далеки от ядра (хорошо поляризуемые) Пирсона Донор электронов (неподеленной пары или спаренных) Акцептор электронов за счет вакантной орбитали Электронная Льюиса Акцептор протона в любом растворителе Донор протона в любом растворителе Протолитическая Бренстеда-Лоури Диссоциирует в воде с образованием гидроксил-аниона Диссоциирует в воде с образованием протона Электролитичес- кой диссоциации Аррениуса Основание КислотаТеория

Кислотно - основное взаимодействие по Бренстеду 9 АН + В А + ВН Две формы одного и того же соединения, отличающиеся на один протон, называются сопряженной кислотно - основной парой. Силовой характеристикой сопряженной кислотно - основной пары является РККА ( рК ВН + ) Чем меньше РККА ( рК ВН + ), тем сильнее кислота и слабее сопряженное ей основание. + Сопряженная к / о пара АН / А Сопряженная к / о пара + ВН / В

10 Классификация кислот Бренстеда В зависимости от природы кислотного центра различают : СН – кислоты N Н – кислоты OH – кислоты S Н – кислоты H CN / CN H CHC H NH–CH 3 / – NH–CH 3 H O–CH 3 / O–CH 3 H S–CH 3 / S–CH 3 O R α

11 Классификация оснований Бренстеда π -основания (содержат π - электронные пары) n –основания (содержат неподеленные электронные пары) N - основания O - основания S - основания H 2 N–CH 3 HO–CH 3 HS–CH 3 С=СС=С С=O

12 Примеры сопряженных кислотно - основных пар АН / А – pK a HCl / Cl -7,0 HCOOH / HCOO 3,7 C 6 H 5 COOH / C 6 H 5 COO 4,2 C 6 H 5 OH / C 6 H 5 O 10,0 HOH / HO 15,7 C 2 H 5 OH / C 2 H 5 O 18,0 Увеличивается сила кислот, уменьшается сила сопряженных им оснований

pK BH RSH 2 / RSH - 7,0 ArOH 2 / ArOH - 6,0 ROH 2 / ROH - 2,0 H 3 O / H 2 O - 1,7 NH 4 / NH 3 9,2 CH 3 NH 3 / CH 3 NH 2 10, Сильной кислоте соответствует слабое сопряженное основание и наоборот. Примеры сопряженных кислотно- основных пар ВН + /В.. Увеличивается сила кислот

14 Знание кислотности и основности позволяет объяснить путь поступления лекарственного препарата или токсического вещества в организм.

15 Чем стабильнее сопряженный анион, тем сильнее кислота Чем больше делокализован заряд, тем стабильнее анион Факторы делокализации заряда Качественная оценка сравнения силы кислот вида АН Сила кислот Стабильность сопряженных анионов Делокализация заряда Природа атома в активном центре ( его электроотрицательность и поляризуемость ) Участие активного центра в сопряжении Участие АЦ в образовании водородной связи Природа заместителя у активного центра Природа растворителя

16 Природа атома в активном центре Для атомов, стоящих в одном периоде, большее значение имеет электроотрицательность, которая растет слева направо : С < N < O В этом же ряду будет увеличиваться делокализация заряда : С < N < O, а значит и стабильность соответствующих анионов.

17 Для атомов, стоящих в одной группе, большее значение имеет поляризуемость, которая растет сверху вниз: O < S В этом же ряду будет увеличиваться делокализация заряда: O < S, а значит и стабильность соответствующих анионов. Отсюда вывод: SH-кислоты сильнее ОН- кислот, а ОН-кислоты сильнее NH-кислот. Природа атома в активном центре

18 Задачи Расположить в ряд по усилению кислотности метанол, метантиол, метиламин. Решение CH 3 OH/ CH 3 O CH 3 SH/ CH 3 S CH 3 NH 2 / CH 3 NH Стабильность сопряженных анионов будет увеличиваться в ряду: CH 3 NH < CH 3 O < CH 3 S В этом же ряду усиливается и кислотность: CH 3 NH 2 < CH 3 OН < CH 3 SН Сопряженные кислотно-основные пары ЭО ПФакторы делокализации

19 Участие активного центра в сопряжении С 2 Н 5 О О Не участвует в сопряжении Участвует в сопряжении заряд делокализован анион более стабилен и сопряженная ему кислота – фенол является более сильной кислотой по сравнению с этиловым спиртом. ОН > С 2 Н 5 ОН

20 Участие активного центра ( АЦ ) в образовании водородной связи АЦ участвует в образовании Н - связи : АЦ не участвует в образовании Н - связи О С О Н О О Заряд делокализован за счет участия этой пары электронов в образовании водородной связи салицилат анион устойчив О С О Н Эта электронная пара не может быть акцептором водорода ОН-группы

21 Природа заместителя у активного центра Электроноакцепторные заместители у активного центра усиливают делокализацию заряда и тем самым стабилизируют анион. Электронодонорные заместители, наоборот, способствуют локализации заряда и дестабилизируют анион.

Влияние заместителя 22 О NО2NО2 О 2 N NО2NО2 3 ЭА-группы О NО2NО2 1 ЭА-группа О О СН 3 1 ЭД-группа О NН2NН2 Уменьшается стабильность сопряженного аниона ОН NН2NН2 10,1 ОН NО2NО2 О 2 N NО2NО2 ОН NО2NО2 СН 3 Уменьшается ОН - кислотность pK a 0,8 7,1 10,0 10,5

23 Природа растворителя Полярный сольватирующий растворитель способствует гашению ( делокализации ) заряда аниона и тем самым стабилизирует анион. Поэтому, чем лучше сольватируется анион, тем он более стабилен. СН 3 –О > СН 3 –СН–О > СН 3 –С–О СН 3 Уменьшается сольватируемость аниона и делокализация заряда

24 Качественная оценка сравнения силы оснований вида В Принцип: силу оснований Бренстеда принято оценивать по локализации электронной пары в активном центре. Чем больше локализована электронная пара, тем сильнее основание. Факторы локализации те же, что и делокализации, только действуют в противоположном направлении.

25 Основные центры в молекуле новокаина # n-основания сильнее, чем π-основания Среди n-основных центров самым сильным является (в диэтиламин о группе в большей степени локализована ē-пара) n-Основные центры π-Основные центры N –Н 2 С– СН 2 – О – С– Н5С2Н5С2 О NH 2 Н5С2Н5С2..

Локализация ē-пары уменьшается 26 Влияние заместителей на основность H+H+ + NH 2.. NH 3 +I- M ЭА pK BH + 4,6 Основность тоже уменьшается: анилин является более слабым основанием, чем алкиламин Alk NH 2 AlK–NH 3 H+H+ + + I ЭД pK BH + 9 –11..

Структура и реакционные центры соединений типа С - Х 1. Электрофильный ( атакуется нуклеофилом ) 2. β - СН - кислотный ( атакуется основанием ) 3. Основный ( атакуется кислотой ) 4. Нуклеофильный ( сам атакует электрофил ) 27 С Х H С Y.. B δ+δ+ δ+δ α β

Общие принципы химического поведения – два варианта 28 I. Группа Х покидает С δ + самопроизвольно ( до атаки Y). Тогда скорость реакции будет зависеть от концентрации только одного субстрата, и реакция называется мономолекулярной ( не зависит от концентрации реагента )..

Группа Х уходит под давлением Группа Х уходит под давлением а ) со стороны нуклеофильной группы Y по С δ + ( и будет реакция S N ) или б ) со стороны основания В по β - СН - кислотному центру ( и будет реакция элиминирования ). В каждом случае скорость реакции зависит от концентраций двух веществ ( субстрата и реагента ) Такие реакции называется бимолекулярными..

Мономолекулярные реакции 30 протекают при наличии следующих признаков : Связь С Х легко ионизируется ( в полярном растворителе с легко поляризуемой группой Х ). При этом образуются карбкатион и Х – ( или Х ) Образующиеся карбкатион и группа Х – устойчивы ( например, третичныйые субстраты : алкилгалогениды или алкилониевые соли дадут третичный. КК ) С – С ОН 2 НSO 4 С С + С – С Cl С С..

Другие условия для мономолекулярных реакций 31 Высокие температуры Высокие температуры ( все связи хорошо рвутся ) Атакующая группа Y – слабый нуклеофил или слабое основание ( например, Cl в водном растворе гидратирован, и его заряд за счет этого будет делокализован, частица неактивна )..

32 Механизм мономолекулярных реакций 1) медленно Х С+С+ H С Карбокатион 2) быстро Н+Н+ Y С Х H С Субстрат С Y H С Продукт S N 1 С С Продукт Е1 (алкен) δ+δ+ δ+δ+ а) б) δ+δ+.. а) стаб. Y б) стаб. а) б) Таким образом, реакции S N 1 и E1 конкурируют на уровне стабилизации карбкатиона

Пример реакции S N 1 33 Гидролиз трет - бутилбромида. Схема р - ции. HO–H, кипячение BrH HO–C – CH 3 CH 3 Трет - бутиловый спирт Добавка в водный раствор щелочи ( более сильного нуклеофила ) и увеличение её концентрации не приведет к ускорению реакции. Следовательно, скорость реакции в этом случае зависит только от концентрации субстрата, и реакция протекает через КК.. BrC – CH 3 CH 3 δ+δ+ SN1SN1 Трет - бутилбромид δ+δ+

34 Механизм гидролиза трет - бутилбромида. BrC – CH 3 CH 3 Трет - бутилбромид 1) Ионизация (медленно) Br –.. + C – CH 3 CH 3 2) НОН Стабилизация КК (быстро) + О–C – CH 3 CH 3 H H H+H+ НО–C – CH 3 CH 3..

35 Карбокатион, полученный на первой стадии, мог стабилизироваться не только водой, но и выбросом протона Н +. Br – H+H+ HBr C – CH 3 CH 3 CH 2 2-метилпропен продукт элиминирования Однако, под действием Н 2 О в присутствии Н Br, как кислотного катализатора, продукт реакции элиминирования может гидратироваться с образованием того же трет - бутилового спирта. Т. о., продукта элиминирования нет. + C – CH 3 CH 3 CH 2 H δ+δ+

36 Запись схемы конкурирующих реакций.. HO–H, RO–H, 65 °C.. HO–C – CH 3 CH 3 Трет - бутиловый спирт (64 %) HCl (S N ) C – CH 3 CH 2 CH 3 2-метилпропен (36 %) SN1SN1 Е1Е1 ClC – CH 3 CH 3 δ+δ+ SN1SN1 Трет - бутилхлорид δ+δ+ Е1Е1 [ROH 2 ]Cl (Е) + – Более слабая кислота, чем Н Cl

37 КCl (СН 3 ) 3 С–СН 2 – С – СН 2 – С(СН 3 ) 3 Cl CН3CН3 2,2,4,6,6-пентаметил-4-хлорогептан (СН 3 ) 3 С–СН 2 – С = СН–С(СН 3 ) 3 CН3CН3 2,2,4,6,6-пентаметилгептен-3 (100 %) Правило Зайцева # В мономолекулярных реакциях могут происходить перегруппировки углеродного скелета, что может сказаться на результате этих реакций. НОН КOH, С 2 Н 5 ОН.. δ+δ+ δ+δ+ δ+δ+

Бимолекулярные реакции 38 имеют место тогда, когда отсутствуют признаки для мономолекулярных, т. е. Связь С Х плохо ионизируется ( в неполярном растворителе с трудно поляризуемой группой Х ). Карбокатион и ( или ) группа Х – неустойчивы ( у первичных субстратов : алкилгалогенидов или алкилониевых солей ) При низких температурах При низких температурах ( когда все связи плохо рвутся ) Атакующая группа Y – сильный нуклеофил или сильное основание ( например, алкоксид - анион ).. R –CH 2 -Cl [R –CH 2 –OH 2 ] HSO 4 + -

Механизм бимолекулярной реакции 39 В общем виде S N 2: в одну стадию В общем виде Е2: в одну стадию Nu – … C… X δ+δ+ δ–δ– Переходное состояние Х–Х– Нуклеофуг Nu– C Продукт S N 2 В – … Н … С С … Х … δ–δ– δ+δ+ δ+δ+ ВН С=С Х–Х– Продукт Е2 В–В– НХ Переходное состояние

40 Легкость протекания реакций S N 2 обусловлена относительной стабильностью уходящей группы ( нуклеофуга ) – и входящей ( нуклеофила ). Для осуществления реакции S N 2 необходимо, чтобы уходящая нуклеофильная группа ( нуклеофуг ) была стабильнее входящей.

Реакции S N 2 у С sp 3 41 Примером реакции S N 2 у С sp 3 может служить взаимодействие алкилгалогенидов с алкоксидами, приводящее к образованию простых эфиров. Схема реакции S N 2: СН 3 – СН 2 Br+NaOCH 2 – CH 2 – CH 3 – + НОС 3 Н 7 СН 3 – СН 2 – ОСН 2 – СН 2 – СН 3 Здесь устойчивость Вr – > C 3 H 7 O – NaBr + – δ+δ+ В обратном направлении реакция будет невозможна

42 Однако в этой реакции алкоксид - анион может атаковать не только электрофильный С δ +, но и β - СН - кислотный центр, приводя к элиминированию по механизму Е -2. Схема реакции Е 2: СН 2 СН 2Br Нδ+Нδ+ + NaOCH 2 – CH 2 – CH 3 – + НОС 3 Н 7 NaBr, НОС 3 Н 7 СН 2 = СН 2 δ+δ+

43 Таким образом, во всех бимолекулярных реакциях конкуренция двух направлений S N 2 и Е 2 осуществляется на уровне субстрата : за какой центр субстрата будет « воевать » реагент. Схемы конкурирующих бимолекулярных реакций в принципе оформляются также, как и мономолекулярных : СН 2 СН 2Br Нδ+Нδ+ + NaOR – + НОR NaBr, НОR СН 2 = СН 2 δ+δ+ E2 SN2SN2 NaBr + – E2 СН 3 – СН 2 – ОR SN2SN2

Хорошие уходящие группы 44 Хорошими уходящими группами являются : Cl -, Br -, I - N N группы, стабилизированные сопряжением - О – СН = СН, - О – С 6 Н 5, OSO 2 R Эти группы уходят под натиском любых нуклеофилов и сильных оснований без использования каких - либо особых приемов.

Плохие уходящие группы 45 Плохими уходящими группами являются : - ОН, - О R - NH 2, - NHR, - NR 2 Их удается вывести из субстратов только при использовании катализаторов ( Н +, ZnCl 2 ), которые превращают плохие уходящие группы в хорошие. SH, SR группы не удается вытеснить в обычных условиях из - за прочности связи C–S.

Подвижность ОН групп в реакциях S N у спиртов – на ЛЗ 46 Проба Лукаса. Суть : действуют НС l на спирты в присутствии кислоты Льюиса ZnCl 2. Это позволяет различать первичные, вторичные и третичныйые спирты. У третичныйых спиртов нуклеофильная ОН группа легче замещается на С l –, чем у вторичных спиртов ( в первом случае реакция протекает моментально, а во втором случае продукт обнаружится только через 5 минут ). У первичных спиртов эта реакция не идет без нагревания.

Подвижность ОН групп в реакциях Е у спиртов 47 Реакции элиминирования у первичных, вторичных и третичныйых спиртов протекают в присутствии Н 2 SO 4 конц, но у третичныйых спиртов они протекают в более мягких условиях ( меньше температура, меньше концентрация кислоты ), чем у вторичных и первичных. Серная кислота необходима для превращения плохой уходящей группы ОН в хорошую НОН и используется как водоотнимающее средство.

Пример реакции Е у спиртов ( т. е. это реакция дегидратации ) 48 меньше Механизм Н+Н+ СН 3 – СН 2 – СН – СН 3 ОН.. СН 3 – СН 2 – СН – СН 3 НОН + - НОН..СН 3 – СН – СН – СН 3 + Н СН 3 –СН=СН–СН 3 СН 3 – СН 2 – СН – СН 3 ОН Н 2 SO 4 конц - НОН СН 3 – СН = СН – СН 3 СН 3 – СН – СН = СН 2 больше 140 ° С Схема -Н +

Выбор направления и механизма реакции 49 Выбор преимущественного направления реакции (S N или Е ) у С sp 3 в спиртах и их механизм определяются не только строением спирта и реагента, но и : Соотношением спирта и Н 2 SO 4. При избытке спирта образуется простой эфир по механизму S N 2 ( у перв. спиртов ) или по механизму S N 1 ( у трет. спиртов ). При избытке Н 2 SO 4 конц. произойдет дегидратация спирта с образованием алкена по механизму Е 1 Температурой. Высокие температуры также способствуют дегидратации спирта ( даже первичного при 170 ° С ) с образованием алкена по механизму Е 1.

Основные выводы 50 Соединения типа С – Х могут проявлять кислотные, основные и нуклеофильные свойства Соединения типа С – Х могут вступать в реакции нуклеофильного замещения и элиминирования. Механизм и направление реакций зависит от природы субстрата и реагента, температуры, природы растворителя.

Литература 51 Основная : Слесарев В. И. – Химия : Основы химии живого : Учебник для вузов. – 3- е изд., испр. – СПб : Химиздат. – – 784 с. Тюкавкина Н. А., Бауков Ю. И. – Биоорганическая химия : Учебник. – М.: ДРОФА. – – С. 100 – 115,, 149 – 159, 167 – 181.

Литература 52 дополнительная : Грандберг И. И. – Органическая химия : Учеб. Для студ. вузов, обучающихся по агроном. спец. – 5- е изд. – М.: Дрофа, – 672 с. Пузаков С. А. – Химия : Учебник, 2- е изд. испр. и доп. М.: ГЭОТАР - Медиа Медицина, – 630 с.

Литература 53 электронные ресурсы : Электронная библиотека Т.12. Органическая химия. / гл. ред. М. А. Пальцев.- М.: Русский врач, 2005 Электронная библиотека Colibris Электронный каталог Крас ГМУ Ресурсы Интернет