Управление рисками для качества: материалы ICH, ВОЗ и PIC/S А.П. Мешковский ПМГМУ им. Сеченова

22 Промышленность в прошлом столетии Вторая мировая война, последующее восстановление промышленного потенциала и научно-техническая революция изменили мировую экономику Это затронуло и сферу обеспечения качества Появились новые подходы к управлению качеством промышленной продукции

33 ХХ век: подходы к управлению качеством товаров (и услуг) Статистическое управление процессами Шухарта (1924) Статистический контроль качества Доджа и Ромига (30-е и 40-е годы) 10 шагов к повышению качества Джурана (1974) 14 пунктов Деминга (1982) «Кайзен» Имаи (1986) Системы качества (Спайкернел) – ИСО 9000 (50-е годы– 1987 год)

44 К концу ХХ века Статистические методы и системы качества получили дальнейшее развитие и стали признанными документами ИСО Идеи Джурана, Деминга и Имаи начали устаревать Появились другие подходы: - управление рисками качества (HACCP, FMEA и др.) - «6 сигм» (6 Sigma) Усилилась глобализация

55 Фармсектор: революция регуляторной культуры В фарм секторе формируется интегрированная регуляторная культура От качества через контроль к качеству через разработку продуктов и процессов От «слепого» выполнения официальных требований к политике качества и стандартам, основанным на научных данных; к тому, что нужно потребителю От разобщения этапов разработки и производства к управлению качеством в течение жизненного цикла продукта От общих правил GMP к системе качества конкретного предприятия От боязни перемен к учету рисков и управлению рисками От традиционной валидации к непрерывной верификации и улучшению От множества правил GMP (ВОЗ, ЕС, США, Япония, Канада, Австралия, Китай) к единому руководству

6 Основные виды рисков в отрасли Для здоровья пациента (медицинские) Для бизнеса - экономические, политические и т.п. Для бизнеса – регуляторные Для окружающей среды (экологические)

77 Виды медицинских рисков связанны с: побочными действиями ошибками назначения, отпуска и применения, качеством ЛС

88 Что такое качество ЛС? Качество: «степень, в которой совокупность основополагающих свойств продукта, системы или процесса удовлетворяет требованиям». ICH Q9 Управление рисками качества, ноябрь 2005 Требования: «выраженные или подразумеваемые нужды или ожидания пациентов или их суррогатов (представителей): профессионалов здравоохранения, регуляторных органов». ICH: Q6A, 1999

99 Начало XXI века риски в фарм секторе – модная тема 2003 г. Конгресс FIP в Сиднее: «Новый контракт между фармацией и обществом. Управление рисками и улучшение результатов» 2005 г. Документы ЕС: риски при регистрации, фармаконадзор.

10 Американская инициатива в сфере GMP г. Сближение регистрации, производства по GMP и инспектирования по GMP Качество через дизайн, пространство дизайна, РАТ Управление рисками Системы качества Совершенствование практики инспектирования по GMP Международная гармонизация требований GMP Международное сотрудничество по всем направлениям

11 Ответ ЕС и Японии: новые документы ICH Q8, Q9 и Q10 Компоненты Американской инициативы Ответ международных организаций Качество через дизайн Фармацевтическая разработка (ICH Q8) Управление рисками Управление рисками качества (ICH Q9) По предложению ВОЗ включен НАССР Системы качества Системы качества (ICH Q10) Пространство дизайна Элемент Фармацевтической разработки (ICH Q8) РАТ (Технология анализа процессов) Рабочие группы в ЕС Совершенствование практики инспектирования по GMP Вступление США в PIC/S Все основные компоненты Обсуждение в рамках FIP (Нордвайк, Каир, Лондон)

12 Гармонизированные трехсторонние руководства по качеству ICH Q8(R1) Фармацевтическая разработка ( ) ICH Q9 Управление рисками качества (2005) ICH Q10 Фармацевтическая система качества (2008) ICH Q11 Разработка и производство субстанций (2012) ICH Q12 Концепция Руководства по управлению препаратами в течение всего жизненного цикла (сентябрь 2014)

13 Фармацевтическая система качества Разработать гармонизированную (отраслевую) систему качества, применимую в течение всего жизненного цикла лекарственного продукта, основанную на интегрированном подходе к управлению рисками и к научным данным. ICH – «Видение» (новая парадигма) Выработано в Брюсселе в июне 2003 г.

14 Риск: определение Риск - комбинация (произведение) вероятности причинения ущерба и серьезности этого ущерба (Руководство ИСО/МЭК 51). Иногда к этому добавляется третий параметр: трудность детектирования ущерба. При этом оценка вероятности связана с прошлым, оценка ущерба лежит в области будущего, а оценка трудности детектирования относится к настоящему. ICH Q9 касается только рисков для потребителя лекарственных средств, связанных с их качеством

15 Управление рисками – не новое требование В отраслевых нормативах уже содержатся требования учитывать риски для потребителей, связанные с качеством продукции. Так, в Руководстве ЕС по GMP риск для пациента упоминается в преамбуле, во вступлении к разделу 3, в подразделах 3.1; 3.6; 3.8; 3.17; 3.38 и т.п.

16 Необходимы все три элемента: Q8, Q9 и Q10

17 Без одного элемента – неудача (2003)

18 Связь ICH Q8, Q9 и Q10 (2012)

19 Q9: содержание Основные принципы управления рисками Общая схема процесса управления рисками Терминология Некоторые методики Примеры того, как методики могут применяться на практике

А.Мешковский - Новая регуляторная культура 20А.Мешковский - Новая регуляторная культура 20 Q9: основные принципы Оценка риска должна быть в конечном итоге направлена на защиту пациента Уровень усилий, степень формализации и документирования в процессе управления рисками в сфере качества должны соответствовать уровню риска.

21 Q9 - Общая схема процесса управления рисками Инструменты управления рисками Информация о риске Начало процесса управления рисками качества Идентификация риска Анализ риска Оценка риска Снижение риска Принятие риска Результат процесса управления рисками Мониторинг ситуации Обзор результатов ПУР Систематическая оценка риска Контроль риска неприемлемый

22 Q9 - Инструменты управления рисками Простые методы (схемы, диаграммы: Ишикава) FMEA – Анализ видов и последствий отказа FMECA - Анализ критичности отказов FTA – Анализ дерева ошибок HACCP (ХАССП) – Критические контрольные точки HAZOP - Исследования опасностей и пригодности к эксплуатации PHA – Предварительное исследование опасностей Ранжирование рисков Статистические методы (карты Шухарта и др.) Другие (матрицы рисков, дерево событий и др.)

23 FDA - Классификация рисков качества (для пациента) Вероятность ущерба Тяжесть ущерба Высокий (госпитализация) Средний (остр. заболев.) Низкий (беспокойство) Низкая Средняя Высокая 1 уровень риска 2 уровень риска 3 уровень риска Очень высокий (Смерть) Очень высокая Очень низкая

24 Фирма AstraZeneca: риск отступления от требований Вероятность отказа (P) Тяжесть последствий (S) Сложность выявления (D) Бальная оценка риска = P·S·D

25 Бальная оценка компонентов риска Вероятность Баллы 0, ,0012 0,013 0,14 >0,15

26 Серьезность Баллы Отклонение 1 Повторный анализ с положительным результатом 2 Брак серии/части 3 Остановка производства 4 Отзыв 5 Бальная оценка компонентов риска 2

27 Выявляемость Баллы До начала операции 1 Во время операции 2 В ходе последующих операций 3 На этапе анализа готового продукта 4 Выявлено потребителем 5 Бальная оценка компонентов риска 3

28 Ранжирование рисков Бальная оценка Ранг Управление риском >23Высокий Требуется дальнейшее снижение риска 16-23Средний Контролируется системой качества (GMP) + контроль производства и готовой продукции

29 Управление рисками: применение в производстве классификация дефектов продукции: критические, существенные и прочие (канадская система) определение приоритетов в планах валидации, само инспектирования Определение объема работы по расследованию отклонений и корректирующим действиям (САРА)

30 Необходимо уточнить, что: Практика управления рисками не дает оснований для отступления от установленных требований в отношении качества продукции. Однако она может с успехом использоваться при пересмотре этих требований с тем, чтобы они отражали реальный риск для пациента, а не достижения технологии или аналитической химии.

31 Ситуация в развитых странах В 2008 г. ICH Q9 включен в руководства по GMP Евросоюза и PIC/S (Приложение 20) в качестве добровольного документа (информационно- справочного) Однако ведущие производители начали работу по его внедрению Инспекторы начали интересоваться ходом внедрения

Конференция FIP (2005) 32

33 Семинар PIC/S 2006

34 Конгресс FIP Базель ( симпозиум по GMP)

35 Конгресс FIP Стамбул

36 Ситуация в России В ГОСТ Р «Система обеспечения качества» включена своя собственная интерпретация анализа рисков (см. след. слайд) Однако в ГОСТ Р документ ICH Q9 не включен со ссылкой на негативное мнение неких «специалистов»

37 Из ГОСТ Р Система обеспечения качества

38 GMP EC – перевод АСИНКОМа

39 АСИНКОМ не признает «В последнюю редакцию правил GMP ЕС введено приложение 20 об анализе рисков, являющееся текстом руководства ICН 09 «Анализ рисков для качества» (Quality Risk Management). Этот текст изложен неконкретно и непригоден к практическому применению. В связи с этим приложение 20 в текст нового стандарта не включено»

40 Новые документы по рискам для качества (2012)

41 Ссылки на ICH Q9 и Q10

42 Риски, связанные с площадкой Критичность Сложность

43 Риски, связанные с нарушениями GMP

44 Матрица оценки рисков

45 Зависимость частоты инспекций от ранга риска

46 Признание роли новых документов ICH Гармонизированные трехсторонние руководства по качеству ICH Q8(R1) Фармацевтическая разработка, ICH Q9 Управление исками качества и ICH Q10 Система фармацевтического качества образуют пакет из 3-х документов, представляющих собой новый подход к разработке, производству и распределению ЛС, часто обозначаемый как изменение парадигмы, инициированное ICH.

47 Управление рисками – часть GMP Аспекты управления рисками в сфере качества должны быть неотъемлемой частью планирования и содержания любых инспекций по GMP, как для готовых продуктов, так и для АФИ. Существование этой памятной записки не означает необходимости проведения специальных инспекций по управлению рисками качества.

48 Как проверяет инспектор? В ходе обследования необходимо предусмотреть время для оценки системы управления рисками качества. Во время общего обследования инспектор должен суметь определить, каким образом компания интегрировала систему управления рисками качества, не выделяя специально такую проверку в самостоятельный раздел обследования.

49 Что проверяет инспектор? Имеется ли официальный контролируемый документ с изложением политики и подходов фирмы к УРК? Есть ли свидетельства того, что высшее руководство привержено этой программе? Определены ли функции и ответственность лиц, участвующих в этой программе? Организовано ли планирование действий по УРК? Осуществляется ли мониторинг и оценка действий по УРК? Действия по УРК утверждаются и доводятся до сотрудников? Включаются ли действия по УРК в программы обучения? Методы управления рисками качества отобраны и применяются?

50 Рекомендации документ ВОЗ по управлению рисками качества

51 Комитет экспертов ВОЗ по спецификациям для фармацевтических препаратов 47-ой доклад Серия технических докладов г. Приложение 2

52 Общие соображения Все эксперты признали, что управление рисками для качества в будущем станет критическим элементом системы обеспечения качества УРК – процесс, важный для всех стран Должен содействовать пониманию и снижению уровня риска с помощью соответствующих эффективных методов Относится к исследованиям, разработке, получению сырья, производству, упаковке, контролю, хранению и распределению

53 Разъяснения Руководства ICH Q9 Следует поддерживать корпоративную культуру, направленную на производство затратноэффективных ЛС УРК позволяет вводить изменения в систему обеспечения качества В перспективе может содействовать переходу к выпуску продукции в реальном времени

54 Примеры оценки вероятности Балл ВероятностьПример 1 редко Раз в лет 2Мало вероятно Раз в 5-10 лет 3Возможно Раз в год -5 лет 4Вероятно Чаще, чем раз в год 5Почти наверняка Несколько раз в год

55 Примеры оценки тяжести последствий Балл ПоследствияУщерб 1 Можно пренебречь Нет претензий рег.органов Нет или незаметен ущерб для пациентов 2 Незначительные Может потребоваться уведомление об изменениях в рег. досье Не влияет на решение о выпуске серии 3 Существенные Гос.инспекторы могут сделать замечание; легко устраняемое Возможен ограниченный отзыв с рынка 4 Критические Возможно заключение инспекторов о серьезном несоответствии. Вероятен отзыв с рынка 5 Катастрофические Регуляторные санкции: штраф, конфискация и др. Массовый отзыв с рынка