Задержка полового созревания к.м.н., доцент М.И. Базина

Задержка полового созревания - - отсутствие увеличения мо­лочных желез до стадии Ма 2 по Таннеру к 13 годам и менархе к 15,5-16 годам жизни девочки, а также остановка развития вторичных половых признаков более чем на 18 мес или запаздывание менархе на 5 лет и более после своевременного начала роста молочных желез.

Эпидемиология В популяции белого населения около 2-3% девочек в возрасте 12 лет и 0,4% девочек в возрасте 13 лет не имеют признаков полового созре­вания.

Этиология Конституциональная ЗПС, как правило, имеет наследственный ха­ рактер. В основе ЗПС при гипогонадотропном гипогонадизме лежит дефицит секреции гонадотропных гормонов в результате врожденных или приоб­ ретенных нарушений центральной нервной системы (ЦНС). ЗПС отмечена у больных с кистами и опухолями ЦНС. ЗПС возникает у больных с аномалиями развития мозговых сосудов

Этиология ЗПС сопровождает тяжелые хронические системные заболевания ЗПС может возникнуть у девочек при неполноценном питании ЗПС под воздействием отрицательных экологи­ческих факторов

Этиология ЗПС при гипергонадотропном гипогонадизме Гонадная недостаточность приводит к ослаблению блокирующего влияния яичниковых стероидов на гипоталамо- гипофизарную область репродуктивной системы и к ответному повышению секреции гонадотропинов. Наиболее частая причина развития ЗПС при гипергонадотропном гипогонадизме агенезия или дисгенезия гонад или' тестикул в крити­ческие периоды онтогенеза человека (первичный гипергонадотропный гипогонадизм).

Классификация Конституциональная форма ЗПС Гипергонадотропный гипогонадизм Гипогонадотропный гипогонадизм

Классификация Функциональная ЗПС на фоне различных генетических аномалий ЗПС у детей с хроническими соматическими заболеваниями

Диагноз устанавливается на основании: отсутствие телархе после 13 лет отсутствие менархе после 15 лет; развитие вторичных половых признаков начинается в сроки, превыша­ющие на 2,5 стандартных отклонения; остановка развития вторичных половых признаков более чем на 18 мес и отсутствие менархе через 5 лет после начала увеличения до Ма 2 по Таннеру.

Диагноз Диагностическое обследование проводят в возрасте не ранее 13 лет. При врожденных синдромах диагноз можно поставить и в допубертатном возрасте по характерным стигмам. Случаи своевременного развития молочных желез при отсутствии менархе у девочек старше 15 лет классифицируются как первичная аме­ норея.

Диагноз

Лабораторная диагностика Определение уровня ФСГ, ЛГ, эстрадиола и ДГЭАС (по показаниям тестостерона, кортизола, 17- гидроксипрогестерона, прегненолона, прогестерона, СТГ, пролактина, ТТГ, свободного тироксина, антител к тиреопероксидазе) позволяет уточнить гормональные нарушения, лежащие в основе ЗПС.

Лабораторная диагностика Проведение пробы с агонистами (аналогами) ГнРГ Определение уровня эстрадиола в венозной крови через 15 дней после введения аналога ГнРГ. Определение уровня ЛГ каждые 2030 мин в ночные часы или суммар­ной суточной экскреции ЛГ с мочой.

Инструментальная диагностика Эхография органов малого таза позволяет оценить исходную степень развития матки и яичников, в том числе выявить увеличение диаметра полостных фолликулов в ответ на пробу с агонистами ГнРГ у девочек с функциональной ЗПС Эхография щитовидной железы и внутренних органов Рентгенография левой кисти и зазапястья для определения костного возраста и прогноза роста.

Инструментальная диагностика МРТ головного мозга Рентгенография черепа

Дополнительные методы Цитогенетическое исследование (определение кариотипа). Денситометрия (рентгеновская абсорбциометрия) с определением ми­ неральной плотности костной ткани показана всем девочкам с ЗПС с целью ранней диагностики остеопении и остеопороза.

Дополнительные методы Офтальмоскопия имеет диагностическую ценность для диагностики специфического пигментного ретинита у больных с синдромом Ло­ренса Муна Барде Бидля, дефектов цветового зрения и колобомы сетчатки у больных с синдромом Каллманна, ретинопатии у больных с ЗПС при сахарном диабете, хронической печеночной и почечной недостаточности, а определение полей зрения степени повреждения перекреста зрительных нервов опухолями головного мозга.

Дополнительные методы Проверка слуха при подозрении на изолированный дефицит гона­ дотропинов или синдром Тернера с минимальными клиническими проявлениями. Проверка обоняния при подозрении на синдром Каллманна у больных с гипогонадотропным гипоагонадизмом. Определение аутоантител к антигенам яичников при подозрении на аутоиммунную природу яичниковой недостаточности.

Дифференциальная диагностика Конституциональная форма ЗПС Диагностические критерии Аналогичные темпы полового созревания и роста у родителей, в 2 раза чаще у матери. Отставание роста и массы тела с 3 до 6 мес жизни, что приводит к умеренной задержке физического развития в возрасте 23 лет. Рост соответствует 325-центильным показателям здоровых сверстниц.

Дифференциальная диагностика Конституциональная форма ЗПС Возможно уменьшение соотношения верхнего и нижнего сегментов тела за счет более длительного роста нижних конечностей при замед­ленном окостенении эпифизов трубчатых костей. Скорость линейного роста не менее 3,7 см/год. Пубертатный скачок роста менее выражен и приходится на возраст от 14 до 18 лет.

Дифференциальная диагностика Масса тела соответствует возрастным нормативам, но фигура остает­ся инфантильной за счет слабого накопления подкожного жира на бедрах и ягодицах. Костный возраст отстает от хронологического на 1,64 года. Отсутствуют соматические аномалии, развитие всех органов и систем отстает на равное количество лет (ретардация).

Дифференциальная диагностика Гипогонадотропный гипогонадизм В клинической картине признаки значительной ЗПС сочетаются с симптомами хромосомных заболеваний (при синдромах Каллманна, Прадера Вилли, Лоренса МунаБарде Бидля, Расселла Сильвера и Хенда Шюллера- Крисчена), неврологической симптоматикой, характерными изменениями психического статуса (нервная анорексия и булимия), специфическими признаками эндокринных и тяжелых хронических соматических заболеваний.

Синдром Каллманна ЗПС имеет выраженный характер. Наиболее частым признаком синдрома является аносмия или гипосмия. Возможны тугоухость, церебральная атаксия, нистагм, эпи­лепсия, а также пороки развития (расщелина губы или твердого неба, непарный резец верхней челюсти, аплазия или гипоплазия луковицы зрительного нерва и почки, укорочение костей запястья)

Синдром Прадера-Вилли С раннего детства обнару­живают такие признаки, как мышечная гипотония новорожденных, приступы летаргии, гиперфагия, карликовость, уменьшение размеров рук и ног и укорочение пальцев, булимия и патологическое ожирение, Умеренная умственная отсталость, выраженное упрямство и занудство. Девочки имеют характерные черты лица (миндалевидный разрез близко Посаженных глаз, узкое лицо, треугольный рот).

Синдром Лоренса-Муна-Барде- Бидля карликовость и раннее ожирение, пиг­ментный ретинит и колобома сетчатки глаз. В числе других признаков заболевания присутствуют спастическая параплегия новорожденных полидактилия, кистозная дисплазия почек, умственная отсталость сахарный диабет.

Синдром Хенда Шюллера Крисчена проявляется отставанием роста и ЗПС, несахарным диабетом и симптомами поражения соответствующих органов и тканей. При ин­фильтрации орбиты наблюдают экзофтальм; костей челюсти потерю зубов; височных и сосцевидных костей хронические средние отиты и снижение слуха; костей конечностей и ребер эозинофильные грану­лемы и переломы; во внутренних органах симптомы множественного опухолевого роста.

Синдром Расселла выраженное отставание физического развития с детства (карликовость) и отсутствие полового созревания. Осмотр девочек с ЗПС при синдроме Расселла позволяет выявить асимметрию развития скелета, в том числе лицевых костей черепа, характерное треугольное лицо за счет недоразвития нижней челюсти (гипогнатии) и пигментные пятна кофейного цвета на коже туловища.

Врожденная мутации гена рецептора ГнРГ может быть предположен у девочек, не имеющих никаких других причин ЗПС, при обследовании которых определяют выраженные проявления дефицита эстрогенных влияний, нормальные или умеренно сниженные (обычно ниже 5 МЕ/л) уровни ЛГ и ФСГ, нормальные уровни других гормонов гипофиза, отсутствие аномалий развития.

Гипергонадотропный гипогонадизм При синдроме Тернера и его вариантах наиболее «нагруженными» патологическими признаками являются больные с так называемой ти­пичной формой дисгенезии гонад со структурными аномалиями единст­венной Х-хромосомы (Х-моносомией), особенно ее короткого плеча. У больных с синдромом Тернера часты отиты и снижение слуха, дальтонизм, врожденные пороки сердца, аорты и мочевыделительных органов.

Лечение Показания к госпитализации Необходимость хирургического лечения. Неотложные состояния, связанные с декомпенсацией хронических соматических и эндокринных заболеваний, угрожаемое жизни исто­ щение у длительно голодающих девочек.

Лечение Немедикаментозное лечение Отсутствуют данные, подтверждающие целесообразность немедика­ментозной терапии ЗПС. Коррекция пищевого поведения, соблюдение диеты, коррекция физической нагрузки имеют вспомогательное значение и эффективны у девочек с функциональной ЗПС

Лечение Медикаментозное лечение Основные цели медикаментозного лечения после установления при­чины ЗПС: стимуляция пубертатного ростового скачка у больных с задержкой роста; восполнение дефицита женских половых гормонов; стимуляция и поддержание развития вторичных половых призна­ков; активизация процессов остеосинтеза;

Лечение Медикаментозное лечение предупреждение возможных острых и хронических психологических, личных и социальных проблем; профилактика бесплодия и подготовка к деторождению.

Лечение У низкорослых больных с гипо- и гипергонадотропным агонадизмом применяется соматропин (рекомбинантный гормон роста). Препарат назначают больным с ростовыми показателями ниже 5-й перцентили нормальной ростовой кривой. Препарат вводят ежедневно однократно подкожно на ночь.

Лечение При подтвержденном дефиците эндогенного гормона роста суточная доза вводимого препарата составляет 0,070,1 МЕ/кг, или 2-3 МЕ/м 2, что соответствует недельной дозе 0,50,7 МЕ/кг, или МЕ/м 2. По мере роста девочки необходимо регулярно изменять дозу с учетом массы или площади поверхности тела.

Лечение В целях улучшения ростового прогноза у низкорослых девочек с синдромом Тернера на фоне применения гормона роста можно на­значить на 3-6 мес оксандролон (неароматизирующййся анаболичес­кий стероид), входящий в список сильнодействующих веществ, в дозе 0,05 мг/(кгхсут). Тиреоидная недостаточность эффективно устраняется левотирокси- ном натрия, который назначается детям в возрасте старше 12 лет по мкг/сут) (чаще по 150 мкг/сут).

Лечение В целях устранения кортикотропной недостаточности при ЗПС на Фоне множественного дефицита тропных гормонов гипофиза показана заместительная терапия глюкокортикоидами короткого действия (гидрокортизон) в дозе 8-12 мг/(м 2 хсут) в 2 приема ( 2 / 3 суточной дозы утром и 1/3 суточной дозы вечером).

Лечение При выявлении гиперпролактинемии следует применять агонисты дофамина (каберголин, бромокриптин, хинаголид). Доза препаратов и длительность терапии зависят от уровня пролактина в венозной крови.

Лечение Терапию половыми стероидами, направленную на восполнение эстрогенного дефицита, начинают в возрасте 1415 лет (костный воз­раст не менее 12 лет) по нарастающей схеме. Используют препараты, в состав которых входят синтетические, конъюгированные или натуральные эстрогены. В настоящее время принято использовать препараты, аналогичные натуральным эстрогенам.

Лечение Начальная доза эстрогенов: эстрадиол в форме пластыря 0,975 мг/нед или геля 0,25 мг/сут, ЭЭ 5 (6,25) мкг/сут; конъюгированные эстрогены 0,3 мг/сут, назначают на 36 мес При отсутствии ответного кро­вотечения по типу менструации на протяжении первых 6 мес приема эстрогенов исходную дозу препарата увеличивают в 2 раза и дополни­тельно назначают прогестерон на 1012 дней.

Лечение При появлении ответного кровотечения следует перейти к моделированию менструального цикла назначением эстрогенов эстрадиол в форме пластыря 0,1 мг/нед или геля 0,5 мг/сут, ЭЭ 10 (12,5) мкг/сут, эстрогены конъюгированные 0,625 мг/сут с добавлением препаратов, содержащих прогестерон, по сле­дующей схеме: эстрогены принимаются 21 день с 7-дневным перерывом, а прогестерон с 12-го по 21-й день приема эстрогенов.

Лечение Хирургическое лечение Хирургическое вмешательство производят у больных с растущими устами и опухолями гипофиза, гипоталамической области и III желу­ дочка мозга. Обязательное оперативное удаление гонад показано всем больным с гипергонадотропным гипоагонадизмом при наличии Y-хромосомы в кариотипе.

Показания к консультации других специалистов Консультация генетика при гипергонадотропной форме ЗПС для генеалогического и цитогенетического обследования. Консультация эндокринолога для уточнения диагноза, особенностей течения и терапии сахарного диабета, синдрома гиперкортицизма, патологии щитовидной железы, ожирения, а также для уточнения причин низкорослости и решения вопроса о возможности терапии рекомбинантным гормоном роста у больных с ЗПС.

Показания к консультации других специалистов Консультация нейрохирурга для решения вопроса об оперативном лечении при выявлении объемных образований в головном мозге Консультация узких специалистов- педиатров Консультация психотерапевта для лечения нервной и психогенной анорексии и булимии. Консультация психолога для улучшения психосоциальной адаптации девочек с ЗПС.

Дальнейшее ведение Все девочки с конституциональной ЗПС должны быть включены в группу риска по развитию дефицита минеральной плотности костной ткани и нуждаются в динамическом наблюдении до завершения периода полового созревания и раннего репродуктивного периода Больные с гипо- и гипергонадотропным гипоагонадизмом нужда­ются в пожизненной заместительной терапии половыми стероидами.

Благодарю за внимание