9. Механизмы реакций алифатического нуклеофильного замещения 9.1. Ионные пары и влияние растворителя 9.2. Карбокатионы и их перегруппировки 9.3. Нуклеофильность 9.4. Уходящие группы (нуклеофуги) 9.5. Стереохимия влияние пространственных факторов и соседних групп 9.6. Амбидентные нуклеофилы S N 1 и S N 2

9.1. Ионные пары и влияние растворителя Общая схема процесса ионизации и диссоциации субстрата в растворителях ионизация диссоциация тесная ионная пара сольватной- разделенная ионная пара (рыхлая) диссоциированные ионы обращение конфигурации обращение конфигурации, сохранение конфигурации рацемизация

через тесную ионную пару через рыхлую ионную пару 80%-ный водный ацетон При 100 о С k/k rac = 2.3. Добавки постороннего нуклеофила N 3 - не влияют на k, но снижают k rac. Goering, H.L.; Levy, J.F. J.Am.Chem.Soc., 1964, 86, 120 Оптически активный рацемат

Влияние увеличения полярности растворителей на скорости S N реакций Механизм РеагентыПереходное состояние Изменение заряда в переходном состоянии Изменение скорости с возрастанием полярности а) S N 1 R-XR + ……X - Разделение зарядов увеличение б) S N 1 R-X+R-X+ R + ……X + Распределение заряда в большем объеме уменьшение в) S N 2 Y: + R-XY - …….R…..X - Разделение зарядов увеличение г) S N 2 Y: - + R-XY - …….R…..X - Распределение заряда в большем объеме уменьшение д) S N 2 Y: + R-X + Y + …….R…..X + Распределение заряда в большем объеме уменьшение е) S N 2 Y: - + R-X + Y - …….R…..X + Нейтрализация зарядов уменьшение

9.2. Карбокатионы и их перегруппировки R + + H 2 OROH + H + Количественная мера устойчивости pK R+ pK R+ = log ([R + ]/[ROH]) + H R (карбкатион и спирт присутствуют в равных концентрациях) (метод анализа – ЭС) H R – функция кислотности среды. В разбавленных водных растворах H R ~ рН. Содержание H 2 SO 4, %HRHR HRHR

КарбокатионpK R+ КарбокатионpK R+ Триарилметильные Диарилметильные Ph 3 C Ph 2 CH (4-MeC 6 H 4 ) 3 C (4-MeC 6 H 4 ) 2 CH метокситрифенилметан-3.40(4-MeOC 6 H 4 ) 2 CH ,4'-диметокситрифенилметан-1.242,2',4.4',6.6'-гексаметилдифенилметан-6.6 (4-MeOC 6 H 4 ) 3 C (4-ClC 6 H 4 ) 2 CH (4-ClC 6 H 4 ) 3 C Другие 4-нитротрифенилметан-9.15 трициклопропилметильный-2.2 (4-NO 2 C 6 H 4 ) 3 C трифенилциклопропенильный+3.1 (4-NH 2 C 6 H 4 ) 3 C тропилиевый (циклогептатриенильный)+4.7 Существуют линейные зависимости между pK R+ и константами скоростей S N 1 реакций

Для алкильных карбкатионов методы через определение величин pK R+ не подходят Наилучший метод наблюдения алкильных катионов – супер кислотные среды, ЯМР и низкие температуры

Установлено, что третичные карбкатионы на ~ ккал/моль стабильней вторичных

Перегруппировки 1,2-гибридный сдвиг (аналогично алкильный сдвиг)

пента координационный углерод 1,2-гибридный сдвиг

трансаннулярный гибридный сдвиг

9.3. Нуклеофильность

Количественная оценка нуклеофильности N + = lg k – lgk 0 N + - параметр нуклеофильности; lg k – константа скорости реакции CH 3 Br или CH 3 I, или катионов (Ph 3 C +, ArN 2 +, тропилиевый катион и др.) с определенным нуклеофилом в данном растворителе; lgk 0 – константа скорости реакции того же субстрата в стандартной системе анион-растворитель (например HO - в H 2 O). Параметр N + является собственной характеристикой системы нуклеофил- растворитель. Результаты похожи на боле старое уравнение Свена-Скотта (1953) (Ritchi, P.O.I., Virtanen, J.Am.Chem.Soc., 1972, 94,4966)

Параметры нуклеофильности различных систем Нуклеофил (растворитель)N+N+ Нуклеофил (растворитель)N+N+ 1H 2 O (H 2 O)0.7311H 2 N-NH 2 (DMS)8.17 2NH 3 (H 2 O)3.8912HOO - (H 2 O)8.52 3CN - (H 2 O)4.1213CN - (DMS)8.64 4HO - (H 2 O)4.7514N 3 - (MeOH)8.78 5HONH 2 (H 2 O)5.0515HOCH 2 CH 2 S - (H 2 O)8.87 6H 2 N-NH 2 (H 2 O)6.0116PhS - (H 2 O)9.10 7H 2 N-NH 2 (MeOH)6.8917CN - (ДМФА)9.44 8BH 4 - (H 2 O)6.9518PhS - (MeOH) MeO - (MeOH)7.5119HOCH 2 CH 2 S - (DMS) N 3 - (H 2 O)7.54

Уравнение Майра ( Mayr, H.; Platz, M. Angew.Chem.Int.Ed., 1994, 33,938 ) lg k = s(N + E). k - константа скорости 2-го порядка при 20 о С реакции нуклеофилов с серией Ar 2 CH + с различными параметрами электрофильности (Е) (Е = 0 для 4,4-диметоксидифенил- метильного катиона); s - фактор чувствительности E ~ lg k w – 5.8; kw – конст. псевдо первого порядка для реакции Ar 2 CH + с H 2 O при 20 о С. Объединенное уравнение Майра ( Phan, T.B.; Breugst,M.; Mayr, H. Angew.Chem. Int.Ed., 2006, 45,3869 ) lg k = s E s N (N + E); s E – параметр чувствительности электрофила; s N – параметр чувствительности нуклеофила. При s E = 1 (для карбкатионов) это ур-е эквивалентно оригинальному уравнению Майра; при s E = 0.6 (для n- нуклеофилов). При s E = 1 и s N = 0.6 получается lg k = 0.6N + 0.6E, что эквивалентно ур-ю Ритчи. Самая широкая сводка значений нуклеофильности и электрофильности есть в базе данных Майра (

Закономерности изменения силы нуклеофила (нуклеофильности) 1. Заряд – отрицательно заряженные частицы более сильные нуклеофилы, чем сходные по строению нейтральные молекулы (OH - > H 2 O, NH 2 - > NH 3 ) 2. Для нуклеофилов, атакующие атомы которых находятся в одном периоде периодической системы, изменения нуклеофильности примерно совпадают с изменением основности (NH 2 - > RO - > OH - > R 2 NH > ArO - > NH 3 > пиридин > F - > H 2 O > ClO 4 - ; R 3 C - > R 2 N - > RO - > F - ) 3. В группах периодической таблицы нуклеофильность возрастает сверху вниз I - > Br - > Cl - > F - в протонных растворителях, хотя основность в том же ряду падает. В апротонных биполярных растворителях нуклеофильность падает в обратном ряду ряду: Cl - > Br - > I -. В газовой фазе порядок сходный: HO - > F - ~ MeO - > MeS - >> Cl - > CN - > Br -. Объяснения. Сольватация Электроотрицательность Поляризуемость и принцип ЖМКО 4. « -эффект» : Нуклеофильность выше, если у нуклеофильного центра есть атомы с р-электронами: HOO - > HO -, NH 2 NH 2 > RNH 2

Нуклеофильность некоторых распространенных реагентов НуклеофилNНуклеофил (растворитель)N 1H2OH2O0.011Пиридин NO N3-N F-F HO Cl PhNH AcO I-I PhO CN Br HS - 5.1

Нуклеофильность солей можно увеличить используя краун-эфиры, криптанды, ПЭГ и т.п. агенты, связывающие катионы. «Голые» нуклеофилы наиболее активны CH 3 Br + HO - (газ фаза) CH 3 Br + HO - (H 2 O) CH 3 OH + Br - k solv = 2.3x cm 3 /mol CH 3 OH + Br - k = 1.0x10 -9 cm 3 /mol Влияние структурных факторов на нуклеофильность. Me 3 CO - более сильное основание, чем MeO - или EtO -, но значительно более слабый нуклеофил из-за стерических препятствий атаки субстрата Наиболее сильно нуклеофилы сольватируются в протонных растворителях за счет Н-связей, поэтому реакции S N 2 типа обычно идут быстрее в полярных апротонных растворителях

9.4. Уходящие группы (нуклеофуги) Уходящая группа отщепляется тем легче, чем стабильней она как свободная молекула или ион. Обычно это находится в обратной зависимости от основности, поэтому наилучшие уходящие группы – это самые слабые основания. HO - и RO - не могут отщепляться самостоятельно, но хорошо уходят в форме H 2 O и ROH (становятся нуклеофугами) после протонирования спиртов и эфиров. Такие реакции классифицируют как S N 1cA или S N 2cA (cA – сопряженная кислота conjigate acid, иногда сокращают до А1 и А2). Хорошие уходящие группы (нуклеофуги): N 2, O 3 ClO -, TsO -, FSO 3 -, CH 3 SO 2 O - (MsO), CF 3 SO 2 O - (TfO)

Как сделать плохие уходящие группы NH 2, NHR хорошими нуклеофугами ? R-NH 2 + TsCl RNTs 2 R-NH 2 + HONOR-N 2 + Katrizky, A. 1983

9.5. Стереохимия, влияние пространственных факторов и соседних групп Аллильная и бензольная группы ускоряют S N 2 реакции за счет дополнительной стабилизации переходных состояний через «сопряжение»:

На практике очень часто реальные стереохимические результаты S N 1 и особенно S N 2 реакций отличаются от идеальной рацемизации и обращения конфигурации 15% обращение 65% обращение 33% обращение 38% сохранение конфигурации Объяснение: участие различных ионных пар (см. 9.1) и обратимая рацемизация субстратов и (или) продуктов

k отн сольволиза (1) (2) (3) Атака с «тыла» S N 2 для соед. (2) и (3) невозможна по стерическим причинам, а карбкатионы из них не могут быть плоскими и потому неустойчивы (высокая свободная энергия)

Как правило, электроноакцепторные группы в b-положении к уходящей группе замедляют S N 2 реакции. Исключением являются b-карбонильные группы в RCOCH 2 X и нитрильная группа в NCCH 2 X, которые сильно ускоряют эти реакции

Сходное ускорение наблюдается и для R 2 NCH 2 CH 2 Cl (анхимерное содействие)

Механизм S N i реакций Обращение конфигурации ионная пара

9.6. Амбидентные нуклеофилы Региоспецифичная реакция

Правила, позволяющие иногда предсказать направление атаки амбидентными нуклеофилами 1. Если образование продукта R-X + Nu: R-Nu + X: контролируется термодинамикой, то это соответствует обычно атаке атома с большей основностью: C > N > O > S. Однако большинство S N реакций контролируется кинетикой. 2. Применение принципа ЖМКО: более электроотрицательный атом амбидентного нуклеофила – более «жесткое основание».

S N 1 реакции проходят через образование карбкатионов R 3 C +, а S N 2 нейтральных субстратов R 3 C-X. R 3 C + сравнительно с R 3 C-X более «жесткая кислота». Поэтому в S N 1 процессах амбидентный нуклеофил будет преимущественно реагировать по «жесткому», наиболее электроотрицательному атому, а в S N 2 - по более «мягкому». Следовательно, переход реакций от условий S N 1 к S N 2 должен способствовать атаке атома С в CN -, атома N в NO 2 -, атома С в еноляте C=C-O - и Ph-O -.

3. Ag + в отличие от Na +, K + сильнее связывает галогены в алкилгалогенидах, повышает их нуклеофугность и, следовательно, сдвигает реакции в S N 1 направлении. Поэтому преимущественно: R-Hal + AgCN R-NC R-Hal + NaCN RCN 4. В протонных растворителях степень сольватации более электроотрицательного атома сильнее, чем менее электроотрицательного (O > N > C) (взаимодействие жесткий-жесткий). В полярных апротонных растворителях более электроотрицательная часть нуклеофила свободней как от взаимодействия с растворителем, так и с катионом. Поэтому возрастает роль атаки более электроотрицательным атомом