Профессор Карина Янц-Розык Военный медицинский институт, Варшава, Польша

1. Сложность биопрепаратов 2. Моноклональные антитела (МАТы) 3. Биоаналог – главные темы 4. Доступ к МАТам в Польше Повестка дня

Биопрепараты имеют происхождение от живых организмов Химически синтезируемые ЛЕКАРСТВА - низкомолекулярные структуры, сделанные посредством объединения определенных химических компонентов БИОПРЕПАРАТЫБИОПРЕПАРАТЫ

Иммуно-обусловленные эффекты характерны для своей активности, но гиперчувствительности редки и главным образом из-за иммуноглобулинов (ИгЕ, ИгG) БИОПРЕПАРАТЫБИОПРЕПАРАТЫ Структурно подобен аутологичным белкам, крупным пептидам/белкам Перевариваются и перерабатываются, но не метаболизируются Рекомендуется парентеральное применение

Цены на биопрепараты увеличились быстрее, чем цены на низкомолекулярные препараты ОСНОВНЫЕ ОТЛИЧИЯ между БИОПРЕПАРАТАМИ и НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ Усовершенствованный биопрепарат не может быть точно идентичен своим референтным препаратам из- за большого размера и сложности молекул У биопрепаратов есть определенный риск безопасности, включающий иммуногенность Биопрепараты имеют тенденцию быть более дорогими, чем низкомолекулярные препараты

Вакцины Вакцины КРОВЬ И КОМПОНЕНТЫ КРОВИ КРОВЬ И КОМПОНЕНТЫ КРОВИ АЛЛЕРГЕННЫЕ АЛЛЕРГЕННЫЕ СОМАТИЧЕСКИЕ КЛЕТКИ СОМАТИЧЕСКИЕ КЛЕТКИ ОБЩАЯ ТЕРАПИЯ ОБЩАЯ ТЕРАПИЯ ТКАНИ ТКАНИ РЕКОМБИНАНТНЫЕ ЛЕЧЕБНЫЕ БЕЛКИ РЕКОМБИНАНТНЫЕ ЛЕЧЕБНЫЕ БЕЛКИ

ИСТОЩЕНИЕ КЛЕТОК АНТИТЕЛАМИ Биопрепараты – способы влияния на воспалительные или малигнативные клетки ЦИТОКИНЫ АНТИ-ЦИТОКИНЫ БЛОКИРОВАНИЕ ЛИГАНДОВ

Келер/Милштейн/Ерне 1975 (Нобелевская премия 1984) Сплав B-лимфоцитов (иммуноциты мыши) с миеломой (раковая клетка) Новое предприятие (Гибридома) - обладает бессмертием раковой клетки и определенным производством антитела B-лимфоцита Поскольку все клетки гибридомы получены из продукта сплава, они все производят то же самое антитело. Эти антитела называют моноклональными Моноклональные антитела (МАТы) Моноклональные антитела (МАТы)

Биопрепараты - большие молекулы сложного строения, отличные от более простых низкомолекулярных агентов Моноклональные антитела (например, ритуксимаб) 4 ~150 kDa Моноклональные антитела (например, ритуксимаб) 4 ~150 kDa Филграстим 3 ~19 kDa Филграстим 3 ~19 kDa Пэгфилграстим 3 ~39 kDa Пэгфилграстим 3 ~39 kDa Иматиниба 1 ~0.5 kDa Иматиниба 1 ~0.5 kDa 1x 79x 38x300x Биопрепараты Инсулин 2 ~6 kDa Инсулин 2 ~6 kDa 12x Биопрепараты более крупные и более сложные, чем низкомолекулярные Биопрепараты более крупные и более сложные, чем низкомолекулярные 1. Иматиниба - Составной доклад. Доступен на: cid=5291. Доступ к которому осуществляется с 01 июля 2013 года. 2. Харви Дж. Открытый журнал нейробиологии 2007:1: Информация о продукте Neulasta. Доступен на: Доступ к которому осуществляется с 01 июля 2013 года. 4. Информация по предписанию ритуксимаба. Доступен на: Доступ к которому осуществляется с 01 июля 2013 года.

Последовательность аминокислот Последовательность аминокислот Состав аминокислоты Состав аминокислоты Предельная последовательность аминокислот Предельная последовательность аминокислот Карта пептида Карта пептида Почта - переводные модификации Почта - переводные модификации Группы СУЛЬФИДРИЛА и двусернистые мосты Группы СУЛЬФИДРИЛА и двусернистые мосты Структура углевода Структура углевода Гликоформа - молекулы гликопротеина с тем же самым компонентом белка, но имеет различное множество сахарных цепей Более чем 66% биопрепаратов - гликированные

Предшествующие стадии процесса Последующие стадии процесса Полный цикл производства Процесс и контроль продукта «У линии» Биоаналитиков включая Гликоаналитики NIBRT Оснащение

гуманизированное антитело иммунная реакция на терапевтическое антитело Антитело мыши Химерное антитело полностью гуманизированное антитело Развитие терапевтического моноклонального антитела

Chung et al. NEJM 2008

Химерический (n=3) (n=9) Гуманизированный (n=9) Ритуксимаб (1997) Инфликсимаб (1998) Цетуксимаб (2004) Палвизумаб (1998) Трастузумаб (1998) Омализумаб (2003) Бевацизумаб (2004) Ранибизумаб (2006) Эуклизимаб (2007) –Солярис Цетролизумаб (2008) Цимзиа Могамулизумаб (2012) Пертузумаб (2012)

Энтенарецепт (1998) Адалимумаб (2002) Алефацепт (2003) Абатацепт (2005) Панитумумаб (2006) Рилонецепт 2008 Ромипластин 2008 Устекимумаб 2009 Стелара Офатумомаб 2009 Арзерра Голимумаб 2009 Симпони Канакимумаб 2009 Иларис Деносумаб 2010 Белимумаб 2011

Тип α - синдром выброса цитокинов и цитокинов высокого уровня Тип α - синдром выброса цитокинов и цитокинов высокого уровня Тип β – гиперчувствительность (немедленная и отсроченная) Тип β – гиперчувствительность (немедленная и отсроченная) Тип γ – неуязвимый или синдромы неустойчивости цитокина (например, аутоиммунитет, аллергические реакции) Тип γ – неуязвимый или синдромы неустойчивости цитокина (например, аутоиммунитет, аллергические реакции) Тип δ – поперечный реагент Тип δ – поперечный реагент Тип ε – не - иммунологические побочные эффекты Тип ε – не - иммунологические побочные эффекты PicPiPPPPhler, Allergy 2006

Аллергия (острое вливание SSLR) Аллергия (острое вливание SSLR) Аутоиммунитет (панцитопения, демиелинизирующее заболевание) Аутоиммунитет (панцитопения, демиелинизирующее заболевание) Иммунная недостаточность (например, потеря контроля внутриклеточных бактерий - Микобактериоз) Иммунная недостаточность (например, потеря контроля внутриклеточных бактерий - Микобактериоз) Кожный (васкулит) Кожный (васкулит) Злокачественная лимфома Злокачественная лимфома Эпилепсия Эпилепсия Ухудшение сердечной недостаточности Ухудшение сердечной недостаточности

Европейское валютное соглашение: биоподобный лекарственный препарат - лекарственный препарат, который аналогичен биологическому лекарственному препарату, который был уже разрешен (биологический стандартный лекарственный препарат). Активная сущность био подобного лекарственного препарата аналогична биологическому стандартному лекарственному препарату. Европейское валютное соглашение: биоподобный лекарственный препарат - лекарственный препарат, который аналогичен биологическому лекарственному препарату, который был уже разрешен (биологический стандартный лекарственный препарат). Активная сущность био подобного лекарственного препарата аналогична биологическому стандартному лекарственному препарату. Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (BPCIA): воспроизведённое биологически активное лекарственное средство означает Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (BPCIA): воспроизведённое биологически активное лекарственное средство означает - Биологический продукт подобен стандартному продукту, несмотря на незначительные различия в клинически бездействующих компонентах; - Биологический продукт подобен стандартному продукту, несмотря на незначительные различия в клинически бездействующих компонентах; - Никакие клинически значащие различия не существуют между биологическим продуктом и стандартным продуктом с точки зрения безопасности, чистоты и активности - Никакие клинически значащие различия не существуют между биологическим продуктом и стандартным продуктом с точки зрения безопасности, чистоты и активности Министерство здравоохранения Канады: Биоэквивалентное лекарственное средство (SEB) - биологический препарат, который выходит на рынок, последующий за версией, ранее разрешенной в Канаде, и с продемонстрированным аналогом стандартного биопрепарата. SEB полагается частично на предшествующую информацию относительно безопасности и эффективности, которую считают релевантной из-за демонстрации подобия стандартному биологическому препарату и которая влияет на стоимость и тип оригинальных требуемых данных. Министерство здравоохранения Канады: Биоэквивалентное лекарственное средство (SEB) - биологический препарат, который выходит на рынок, последующий за версией, ранее разрешенной в Канаде, и с продемонстрированным аналогом стандартного биопрепарата. SEB полагается частично на предшествующую информацию относительно безопасности и эффективности, которую считают релевантной из-за демонстрации подобия стандартному биологическому препарату и которая влияет на стоимость и тип оригинальных требуемых данных.

Два био аналога Инфликсимаба МАТы одобрили в ЕС в 2013 году: Инфлектра (Хоспира) и Ремсима (Селтрион) Рост, стареющее население, высокий спрос на предназначенные методы лечения при хронических заболеваниях Допустимость (установлено 30% понижение стоимости) К 2020 патенты истекут на крупнейшую ценность биопрепаратов приблизительно 58 миллиардов ЕВРО на ежегодных распродажах (например, трастузумаб, адалимумаб)

сложность и изменчивость биологического производства нормативно-правовое регулирование клиническое тестирование и одобрение био аналогов, включая признаки экстраполяции взаимозаменяемость и автоматическая замена фармакологический надзор и наименования

Безопасность сигнализирует во время развития био аналогов Известные проблемы безопасности со стандартным продуктом Риск иммуногенности (частота, интенсивность, антитела, вызывающие ослабление или нейтрализацию действия препарата) Безопасность и эффективность в различных признаках, особенно когда произошла экстраполяция Поднаселение с отличной эффективностью или проблемами безопасности (например, педиатрический) Статистическая мощность продемонстрировать эквивалентную безопасность и эффективность Чувствительность населения или препарата к незначительным изменениям (например, узкий терапевтический диапазон препаратов) Клинические доказательства должны способствовать всему количеству доказательств и быть основаны на строгой оценке степени риска

Анти-ФОНы - Многократные (до 9) одобренные признаки - Различные слои населения среди пациентов в целом и в пределах признаков - С различными профилями эффективности и безопасности С точки зрения признаков экстраполяции необходимо рассмотреть: - Эффективность - Безопасность - Иммуногенность

ЕВРОПЕЙСКОЕ ВАЛЮТНОЕ СОГЛАШЕНИЕ Орган, который выдает наименования и маркировки, взаимодействуют с отдельными Государствами-членами. Фирменный знак и серийный номер должны быть зарегистрированы для любого биологического лекарственного препарата. МНН не рассматривается. Адалимумаб: Ада – нет детальной информации - ли - иммуномодулятор - му - полностью гуманизированный Маб - моноклональное антитело

Законные и соответствующие правила (МЗ/НГА) Действует в соответствии с компенсации за лекарственные средства, продуктов питания в специальных диетических целях и медицинских устройствах Инструкции в соответствующей форме заявлений на Медицинские устройства Рекомендации ОМТ AOTM (Польское агентство ОМТ)

Анализ Проверки Агентства ОМТ Положение Совета по Прозрачности (независимый орган в агентстве ОМТ) Рекомендация Президента Агентства ОМТ переговоры Польское агентство ОМТ Экономическая комиссия МЗ

Адалимумаб – B32, B33, B35, B37 Адалимумаб – B32, B33, B35, B37 Бевацизумаб – B4, B50 Бевацизумаб – B4, B50 Цетролизумабум пегол (Цимзиа) – B45 Цетролизумабум пегол (Цимзиа) – B45 Цетуксимабум (Эрбитукс) – B4, B5 Цетуксимабум (Эрбитукс) – B4, B5 Энтанерцептум (Энбрел) – B33, B35, B36 Энтанерцептум (Энбрел) – B33, B35, B36 Голимумабум (Симпони) – B33, B35, B36 Голимумабум (Симпони) – B33, B35, B36 Инфликсимабум (Инфлектра, Ремикейд, Ремсима) – B33, B35, B36, B55 Инфликсимабум (Инфлектра, Ремикейд, Ремсима) – B33, B35, B36, B55 Имплимумабум (Йервой) – B59 Имплимумабум (Йервой) – B59 Наталимумабум (Тысабри) – B46 Наталимумабум (Тысабри) – B46 Омализумабум (Ксолаир) - B44 Омализумабум (Ксолаир) - B44 Палвизумабум (Сынагис) – B40 Палвизумабум (Сынагис) – B40 Пантимумабум (Вектибикс) – B4 Пантимумабум (Вектибикс) – B4 Ритуксимабум (Маб Терра) – B12, B33 Ритуксимабум (Маб Терра) – B12, B33 Устекимумабум (Стелара) - B47 Устекимумабум (Стелара) - B47

B4 Колоректальный рак B4 Колоректальный рак B5 Гепатоцеллюлярный рак B5 Гепатоцеллюлярный рак B12 Лимфома B12 Лимфома B32 Болезнь Крона B32 Болезнь Крона B33, B34, B35 Ревматоидный артрит B33, B34, B35 Ревматоидный артрит B35,B36, B47 Псориаз B35,B36, B47 Псориаз B36 Анкилозирующий спондилит B36 Анкилозирующий спондилит B40 Инфекции РСВ B40 Инфекции РСВ B44 Тяжелая аллергическая астма (омализумабум ) B44 Тяжелая аллергическая астма (омализумабум ) B46 Множественный склероз B46 Множественный склероз B50 Рак яичников B50 Рак яичников B55 Язвенный колит B55 Язвенный колит B59 Меланома B59 Меланома

В 2013 году стартуют два анти-ФНО био аналога: Инфлектра, Ремсима были одобрены Европейским валютным соглашением В 2013 году стартуют два анти-ФНО био аналога: Инфлектра, Ремсима были одобрены Европейским валютным соглашением С 2014 Инфлектра и Ремсима были включены в систему компенсации в Польше С 2014 Инфлектра и Ремсима были включены в систему компенсации в Польше Основные проблемы, связанные с обработкой био аналогов и вопросов, являющихся их результатом, в настоящее время являются объектом яркого обсуждения в Польше Основные проблемы, связанные с обработкой био аналогов и вопросов, являющихся их результатом, в настоящее время являются объектом яркого обсуждения в Польше