GMP: новые подходы к валидации процессов Мешковский А.П. Кафедра промышленной фармации ПМГМУ им. И.М. Сеченова

Кратко об истории вопроса Термин «валидация» применительно к GMP появился в 1976 г. в проекте новой версии правил GMP FDA США (принята в 1978 г.) без разъяснений, вызвав обеспокоенность отрасли и недоумение на тему: А что это такое?

Широкое обсуждение, руководства 1980 г. - FIP: Руководство по надлежащей практике валидации 1982 и 1994 гг. - PIC: семинары 1986 г. - фармпромышленность Швеции: методические рекомендации по валидации 1993 г. - ВОЗ: Руководство WHO/PHARM/ г. – PIC/S: документ РН 1/96 – Принципы квалификации и валидации в фармпроизводстве ЕС: приложение 15 к Руководству по GMP, принято в декабре 1999 г.

Первое определение валидации Установление систематическими методами того, что процесс производства надежен и воспроизводим Источник: FIP, 1980 г. Комментарии: Речь о процессе производства Не упомянуто документирование Не упомянута разработка

Руководство FDA США «Руководство по общим принципам валидации» появилось в 1987 г. (11 лет после появления термина) Обобщило и сделало обязательным всё, что было сказано другими Реакция промышленности: «мы построили стенку, к которой нас и поставили»

Развитие концепции ВАЛИДАЦИЯ 80-ые и начало 90-ых годов – энтузиазм и внедрение за пределами разумного (перегнули палку) Возникла индустрия валидаторов Производители оборудования стали использовать концепцию для рекламы: «наше оборудование валидировано» Путаница в понятиях: проверка пригодности оборудования и валидация процессов

ЕС – два типа нормативов по валидации На этапе регистрации новых препаратов – сокращенный объем Признано, что на этом этапе полная валидация, как правило, невозможна На этапе функционирующего производства – полный объем

90-ые годы – эпоха квалификации Возникла необходимость «развести» понятия: пригодность оборудования (квалификация) надежность процессов (валидация) Введено понятие «квалификация оборудования (и инженерных систем)» Этапы квалификации: DQ, IQ, OQ, PQ Большой вклад PIC - PIC/S

Одновременно По умолчанию достигнут консенсус о том, что важность валидации была раздута сверх меры По умолчанию достигнута договоренность в дальнейшем не допускать аналогичных ошибок в отношении других новых концепций Позже применена к управлению рисками для качества

2000 – 2010: период консенсуса в терминологии Приложение 15 к GMP Евросоюза: Квалификация и валидация (в силе с 2000 г.) Включено в GMP РФ: Приказ 916 (2013 г.) Терминология устоялась: Оборудование (и системы) – квалифицируются Процессы (технологические, вспомогательные) и методики (анализа) валидируются

Валидация процесса – определения в РФ Приказ Минпромторга 916: Валидация процесса – документально оформленное подтверждение того, что процесс, выполняемый в рамках установленных параметров, осуществляется эффективно, воспроизводимо и приводит к производству лекарственного препарата, соответствующего заранее установленным спецификациям и характеристикам качества ОСТ : "Валидация заключается в документированном подтверждении соответствия оборудования, условий производства, технологического процесса, качества полупродукта и готового продукта действующим регламентам и/или требованиям нормативной документации». Акцент на документирование – основание для критики: «бумажная гора» Отсутствие упоминания этапа разработки

В тот же период появились новые идеи 2002 г. - Американская инициатива «Правила GMP для XXI века» В её рамках – концепция «Качество через дизайн (проект, разработку)» А также понятие Процессно-аналитическая технология (РАТ) 2005 г. Руководство ICH Q8 «Фармацевтическая разработка» В которой, среди прочего, говорится о создании базы для валидации надо производственных этапах

Из Руководства ICH Q8 «Фармацевтическая разработка» 2.3 Разработка производственного процесса «Исследования по разработке производственного процесса должны обеспечить основание для усовершенствования процесса, его валидации, непрерывной верификации процесса (где это применимо) и любых требований в отношении контроля процесса».

Кроме того, понятие Процессно-аналитическая технология (РАТ) привело к появлению концепции «непрерывной верификации процесса», которая стала рассматриваться как часть понятия «валидация технологических процессов»

В результате в понятии валидация за счет переноса акцента на этап разработки продукта, а также признания концепции «непрерывной верификации процесса», значение перспективной валидации сократилось

Исходя из этого После 2005 г. в практике ведущих предприятий отрасли акцент в отношении валидации процессов начал переноситься из сферы производства в область разработки продукта: включая лабораторный уровень, масштабирование, перенос технологии, опытно-промышленное производство, производство био серий и «первичных» серий

При этом Перспективную валидацию в серийном (полномасштабном) производстве стали рассматривать как завершающий этап, а не основной Появилась тенденция проводить перспективную валидацию на 2-х сериях (не на 3-х) так называемых «верификационных» сериях

Новые руководства по валидации 2011 г. - Новое руководство по валидации FDA США 2014 г. – норматив ЕМА ЕС, касающийся регистрационных требований (не для инспекторов по GMP) 2014 г. – проект нового Приложения 15 к GMP (Комиссия ЕС, принятие ожидается в т. г.) 2014 г. - проект документа ВОЗ (принятие ожидается в т. г.)

Сравнение документов FDA США, ЕС и ВОЗ Документ США содержит новые подходы Проект документа ЕС содержит некоторые изменения Проект документа ВОЗ ближе к американскому

Определение валидации процесса Определение валидации процесса - США, 2011 г. «сбор и оценка данных, начиная с этапа разработки процесса и в ходе серийного производства, которые устанавливают научные доказательства того, что процесс способен устойчиво вырабатывать качественный продукт. Валидация процесса включает ряд действий, выполняемых на протяжении жизненного цикла процесса и продукта» Для сравнения: определение ВОЗ – 1993 г. «сбор и оценка данных, начатые на стадии разработки процесса и продолжающиеся в ходе получения продукции, которые дают уверенность, что производственный процесс (включая оборудование, здания, персонал, и материалы) способен достичь намеченных результатов на постоянной и последовательной основе. Валидация – это установление документированного доказательство того, что система работает так, как предполагалось»

Что нового в документах США и ВОЗ? Появился термин «квалификация процесса» На первый взгляд - полный отход от консенсуса конца 90-х годов, в соответствии с которыми: оборудование квалифицируется, а процессы валидируются

На самом деле Новизна терминологии не столь значительна «квалификация процесса» - небольшая часть общего объема работ, то, что в н. вр. обозначается как перспективная валидация. Относится к началу серийного производства Ориентировочно: 3 первые серии подряд

Из материалов семинара PIC по валидации – 1994 г.

Новое в подходах к валидации Валидация – не одномоментный акт Валидация - 3 фазы (этапа) I фаза – (по мнению экспертов д о 90% данных по валидации) относится к дизайну (проекту, разработке) процесса II фаза – квалификация процесса (3 серии) III фаза – продолжающаяся верификация процесса

I фаза: дизайн процесса Разработка прописи и процесса Масштабирование: полупромышленные серии, био серии, первичные серии Оценка рисков для выявления критических характеристик материалов и параметров процесса Технологический регламент Исследование возможности процесса (Cpk)

II фаза: квалификация процесса Подготовлено полномасштабное (коммерческое) производство: помещения, оборудование, кадры и т.п Ориентировочно 3 первых серии подряд Проверка критических параметров в худшем случае

III фаза: верификация процесса Периодический обзор тенденций Периодический анализ изменений, отклонений, брака Периодический отбор и анализ проб Мониторинг процесса на линии (РАТ)

Из новых рабочих документов ВОЗ

Изменения – ЕС (проект) Решения о характере и объеме работ по квалификации и валидации являются частью управления рисками для качества, осуществляемого на протяжении жизненного цикла препарата Они должны базироваться на обоснованной и документированной оценке риска в отношении помещений, оборудования, инженерных систем и процессов

Идеология проекта документа ЕС Применяется подход жизненного цикла препарата, связывающий разработку продукта и процесса с валидацией полномасштабного производства и с поддержанием процесса в состоянии контроля в ходе серийного производства

Изменения – ЕС (2) Подчиненность персонала, занятого валидацией, определяется фармацевтической системой качества Он необязательно должен подчиняться руководству службы качества последнее, однако, должно осуществлять общий контроль и управление валидационными работами

Изменения – ЕС (3): этапы квалификации Спецификации требований пользователя (URS) Квалификация проекта (DQ) Испытания поставщика (FAT) и испытания пользователя (SAT) Квалификация монтажа (IQ) Квалификация функционирования (OQ) Квалификация эксплуатации (PQ)

Общий новый элемент (США, ЕС, ВОЗ) Ретроспективную валидацию похоронили

Практическое значение для России Коль скоро до 90% валидационных данных относится к этапу разработки препарата, на производственной площадке должен иметься отчет о разработке, включающий данные о масштабировании, переносе технологии, производстве «первичных» серий и «био серий» Соответственно производственники должны получить эти документы от разработчиков вместе с технологическим регламентом

Более общий вывод Целесообразно отслеживать новые мировые тенденции в «регуляторике» И своевременно на них реагировать, а не ждать, пока они устареют, после чего начинать игру в догонялки