Клиническая фармация в пульмонологии. Клиническая фармакология лекарственных препаратов, используемых для лечения заболеваний бронхолегочной системы МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ НАЦИОНАЛЬНый ФАРМАЦЕВТИЧЕСКий университет КАФЕДРА КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАЦИИ

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой План лекции n Основные подходы к лечению бронхолегочных заболеваний n Противомикробная терапия инфекционных заболеваний ДС n Принципы и побочные эффекты антибактериальной терапии n Меры профилактики развития устойчивости микроорганизмов к антибактериальным препаратам n Клиническая фармакология препаратов, применяющихся при синдроме бронхиальной обструкции – бронходилятаторы n бета-2-агонисты n м-холинолитики n ксантины n Препараты, устраняющие отек слизистой оболочки бронхов – ингаляционные глюкокортикостероиды – стабилизаторы мембран тучных клеток n Системы доставки препаратов в дыхательные пути

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Основные подходы к лечению бронхолегочных заболеваний n Эрадикация возбудителя заболевания : антибактериальные средства (с учетом принципов рациональной антибиотикотерапии). n Ликвидация бронхообструкции : β 2 -адреномиметики, М-холинолитики, метилксантины. n Улучшение дренажной функции бронхов : муколитики, отхаркивающие средства рефлекторного и резорбтивного действия. n Профилактика приступов удушья: глюкокортикоиды (ингаляционные), стабилизаторы мембран тучных клеток.

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Противомикробная терапия инфекционных заболеваний ДС n Полусинтетические пенициллины + ингибиторы -лактамаз: амоксициллин+ клавулановая кислота, ампициллин+сульбактам (Уназин, Сульбацин). n Цефалоспорины: цефалексин, цефазолин, цефаклор, цефуроксим (Зиннат), цефтриаксон (Роцефин), цефепим. n Макролиды: азитромицин, кларитромицин, мидекамицин, спирамицин, эритромицин. n Респираторные фторхинолоны: ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин.

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Эмпирическая терапия – назначение антибиотиков по предполагаемой флоре Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis n локализация очага инфекции n особенности клинического течения заболевания n возраст больного n эпидемическая обстановка n предшествующее лечение

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Принципы антибактериальной терапии n Антибактериальная терапия должна начинаться как можно раньше. n Антибактериальная терапия должна проводиться с учетом вида возбудителя и его чувствительности к антибактериальному препарату. n Предпочтение следует отдавать бактерицидным средствам, а не бактериостатическим. n При выборе антибактериального препарата необходимо учитывать его фармакокинетические особенности - способность проникать в бронхи и легкие в достаточных концентрациях, путь выведения, период полувыведения. n При выборе препарата необходимо учитывать состояние печени, почек, возраст больного, анамнестические данные об аллергических реакциях или непереносимости АБ-средств.

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Принципы антибактериальной терапии n До начала активного антибактериального лечения не применять бактериостатические препараты, а также анальгетики-антипиретики. n Эффективность антибиотиков оценивают через 2-3 дня их применения. При отсутствии эффекта в течение 1-2 дней необходима смена антибиотика. При эффективности АБ-терапии ее продолжают лишь до ликвидации клинических признаков интоксикации, не дожидаясь полной нормализации R -картины и СОЭ. n Не следует назначать антибиотики более 5 дней после нормализации температуры. n Даже при высокой эффективности препарата, его не должно применять более дней.

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Принципы антибактериальной терапии n Если в процессе лечения развивается какое-либо побочное действие, препарат следует отменить, а не назначать дополнительные средства лечения. n Никогда не возобновлять лечение антибактериальным препаратом, который был по каким-либо причинам отменен. n Следует учитывать экономическую доступность препарата. Новые лекарственные средства обычно более дорогостоящи и по действию не всегда превосходят старые. n Не следует широко применять комбинированное лечение антибиотиками, так как это повышает риск развития аллергических реакций, дисбактериоза, появление поли резистентных микроорганизмов.

Нежелательные эффекты антибактериальных препаратов

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой n каждый третий пациент в стационаре получает антибиотики n каждый второй пациент получает антибиотики необоснованно

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Прямое токсическое действие антибиотиков на ткани Антибиотики широкого дозирования – пенициллины (кроме карбокси- и уреидопенициллинов) Антибиотики ограниченного дозирования – цефалоспорины, карбапенемы, макролиды, монобактамы Антибиотики строгого дозирования – аминогликозиды, тетрациклины, левомицетин, полимиксины, полиены, гликопептиды, линкозамиды

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Нежелательные эффекты АБ-терапии n Дисбактериоз n Суперинфекция n Развитие вторичной резистентности микроорганизмов n Полигиповитаминоз

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Меры профилактики развития устойчивости микроорганизмов к антибактериальным препаратам n Не прибегать к необоснованному назначению антибиотиков n Ограничить применение антибиотиков с профилактической целью n Проводить АБ-терапию до полного преодоления инфекции n Проводить циклическую замену антибактериальных препаратов n При устойчивости «стрептомицинового» типа назначать препараты короткими курсами, не использовать в виде монотерапии n При замене препаратов учитывать перекрестную устойчивость n Отдавать предпочтение системному применению антибактериальных препаратов

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Меры профилактики развития устойчивости микроорганизмов к антибактериальным препаратам n Для местного применения использовать препараты с низким риском развития устойчивости n Не реже 1 раза в год проводить анализ АБ-терапии n С учетом специфики лечебно-профилактического учреждения выделять антибиотики «резерва» и «глубокого резерва» n Ежегодно проводить оценку возбудителей в ЛПУ n Ограничить применение в пищевой промышленности и ветеринарии тех антибиотиков, которые используются для лечения людей n Отдавать предпочтение препаратам с «узким» спектром действия

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Критерии оценки эффективности АБ-терапии n Динамика клинических симптомов заболевания – лихорадка, интоксикация, характерные признаки органного поражения n Динамика лабораторно-инструментальных показателей активности инфекционно- воспалительного процесса n Динамика иммунологических показателей – определение титров специфических антител n Динамика бактериологических показателей – посевы патологического материала с определением чувствительности флоры к антибиотикам

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Наиболее распространенные ошибки и причины неэффективности АБ-терапии n необоснованное назначение антибиотиков n применение бактериостатических антибиотиков при тяжелых инфекциях у ослабленных больных n необоснованное применение антибиотиков «резерва» n позднее начало АБ-терапии n применение неадекватных доз n несоблюдение режима введения препаратов n преждевременное прекращение АБ-терапии n выбор препаратов без учета параметров фармакокинетики n лекарственная несовместимость антибиотиков с другими препаратами при комплексной терапии

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Клиническая фармакология препаратов, применяющихся при синдроме бронхиальной обструкции

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой спазм гладкой мускулатуры бронхов бронходилятаторы Патогенетические механизмы синдрома бронхиальной обструкции воспалительный (аллергический) отек слизистой бронхов повышение секреции бронхиальных желез изменения качества бронхиального секрета препараты, уменьшающие обтурацию дыхательных путей секретом препараты, устраняющие отек слизистой бронхов

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Основные направления лечения СБО при бронхиальной астме Контакт с антигеном Антиген и Ig на тучных клетках Бета-агонисты М-холинолитики Теофиллин Стероиды Ранний ответ бронхоспазм Поздний ответ воспаление Клинические симптомы Гиперреактивность бронхов Медиаторы (лейкотриены, гистамин) Кромолин Стероиды Избегать контакта с антигеном

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой n n Максимальная плотность 2 -адренорецепторов определяется на уровне средних и мелких бронхов Бронходилятаторы n n Максимальная плотность М-холинорецепторов определяется на уровне крупных и средних бронхов n Плотность -адренорецепторов в бронхиальном дереве значительно превышает плотность -рецепторов

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Бронходилятаторы Стимуляция 2 -адренорецепторов: – – бронходилятация – – уменьшение продукции секрета в бронхах – – снижение отека слизистой – – подавление секреции медиаторов тучными клетками Стимуляция М-холинорецепторов: – – бронхоспазм – – повышение продукции секрета в бронхах – – повышение освобождения медиаторов тучными клетками – – повышение двигательной активности ресничек мерцательного эпителия бронхов

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Бронходилятаторы Симпатомиметики – адреналин – эфедрин – бета 2 -адреномиметики М-холинолитики Ксантины Антагонисты лейкотриеновых рецепторов

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Бета 2 -адреномиметики Препараты : Изопротеренол (изадрин) Орципреналин (астмовент) Сальбутамол (вентолин) Фенотерол (беротек) Тербуталин (айронил) Формотерол (оксис турбухайлер) Сальметерол (серевент, сальметер) Кленбутерол

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Препарат / 2 Изопреналин 111 Фенотерол 0,60, Формотерол 20,00,05400 Сальбутамол 0,550, Сальметерол 8,50, Селективность -адреномиметиков к адренорецепторам

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Бета-адреномиметики - Вводятся парентерально, перорально, ингаляционно - Оптимальный путь введения – ингаляционный - Биоусвояемость из ЖКТ % - Биоусвояемость со слизистой бронхов более 10% - Метаболиты обладают бета- стимулирующей или бета- блокирующей активностью Фармакокинетика

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Бета-адреномиметики Показания и особенности применения При умеренном бронхоспазме - ингаляционно Купирование бронхоспазма При выраженном бронхоспазме - парентерально ; эффект через мин (расширяются мелкие бронхи)

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Бета-адреномиметики Длительное курсовое лечение - ингаляционно; эффект через 3-5 мин (расширяются крупные бронхи), перорально - эффект через 1 час, менее продолжительный Показания и особенности применения

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой М-холинолитики «Старые» холинолитики (атропин, платифиллин) - большое количество побочных действий «Новые» холинолитики n n Ипратропиум бромид (атровент) n n Тиотропия бромид (спирива) - высокая холинолитическая активность - избирательное действие на М-холинорецепторы бронхов - быстрое развитие эффекта - минимальная степень всасывания

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой М-холинолитики Фармакокинетика n n практически не всасываются со слизистой бронхов (наличие четвертичного азота - плохо растворяются в липидах) n n биоусвояемость из ЖКТ 6-10% Фармакодинамика n дилятация гладкой мускулатуры бронхов n угнетение секреции бронхиальных желез n снижение двигательной активности ресничек мерцательного эпителия бронхов n n снижение мукоцилиарного клиренса n n уменьшение высвобождения медиаторов тучными клетками Показаны при: n n астме физического усилия n n бронхоспазме при вдыхании холодного воздуха Рационально: n n назначать на ночь, сочетать с бета-адреноблокаторами К М-холинолитикам медленно развивается привыкание

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Ксантины (ингибиторы фосфодиэстеразы) Доксофиллин (Аэрофиллин, табл.) Пролонгированные теофиллины (теотард, теопек) Теофиллин (эуфиллин)

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Ксантины Побочное действие: – кардиостимуляция – возможно развитие сердечной недостаточности с отеком легких – возбуждение ЦНС – увеличивается проницаемость сосудистой стенки – снижается агрегация тромбоцитов Пути введения: – внутривенно капельно (внутримышечно - до 25% выпадает в осадок !) – перорально (до еды) - биоусвоение 90%

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Ксантины Показания и особенности применения n Купирование астматического статуса, развившегося на фоне рефрактерности к бета-2-адреномиметикам n Профилактика приступов бронхоспазма при бронхиальной астме (назначают внутрь в дозе индивидуально подобранной по концентрации препарата в плазме крови) Обязательно проведение лекарственного мониторинга!

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Критерии оценки эффективности и безопасности применения бронходилятаторов Клинические: - изменение симптомов выраженности бронхообструкции - величина АД, ЧСС, диуреза - изучение психического статуса - глазные симптомы (величина зрачка, его реакция на свет) Лабораторные: - определение концентрации ксантинов в крови - определение рН крови, оксигемоглобина

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Параклинические : определение показателей спирометрии n Бронхолитики эффективны, если через мин после введения препарата объем форсированного выдоха (ОФВ) увеличивается более, чем на 20% n Бронхолитики неэффективны, если через мин после введения препарата ОФВ увеличивается менее, чем на 10% Критерии оценки эффективности и безопасности применения бронходилятаторов

Препараты, устраняющие отек слизистой оболочки бронхов n Глюкокортикостероиды n Стабилизаторы мембран тучных клеток

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Ингаляционные глюкокортикостероиды n n Уменьшают количество рецепторов на клеточной мембране, связывающих медиаторы воспаления n n Стимулирую синтез 2 - адренорецепторов n n Уменьшают отек слизистой n n Предупреждают бронхоспазм n n Снижают продукцию и улучшают эвакуацию мокроты n n Уменьшают количество рецепторов на клеточной мембране, связывающих медиаторы воспаления n n Стимулирую синтез 2 - адренорецепторов n n Уменьшают отек слизистой n n Предупреждают бронхоспазм n n Снижают продукцию и улучшают эвакуацию мокроты

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Ингаляционные глюкокортикостероиды Требования к ингаляционным ГК n n Хорошо проникать внутрь клетки через липидную клеточную мембрану n n Плохо всасываться в ЖКТ n n Плохо всасываться в системный кровоток со слизистой бронхов n n Оказывать местное сосудосуживающее действие n n Максимально метаболизироваться в печени при первом прохождении

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Ингаляционные глюкокортикостероиды Побочные эффекты ингаляционных ГК n n Кандидоз полости рта и глотки n n Осиплость голоса n n Горечь во рту n n Раздражение дыхательных путей n n Кашель n n При всасывании – системное действие

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Ингаляционные глюкокортикостероиды Риск развития кандидоза полости рта повышает: n n неправильное пользование ингалятором n n пожилой возраст n n ингаляции более 2 раз в сутки n n одновременное назначение АБ n n одновременное назначение ГКС внутрь

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Ингаляционные глюкокортикостероиды Следует назначать в первую половину дня! n n астматическом статусе на фоне рефрактерности к симпатомиметикам n n для ликвидации приступов при гормонально-зависимой астме Не оказывают быстрого эффекта, поэтому применяются только при:

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Стабилизаторы мембран тучных клеток Препятствуют раскрытию кальциевых каналов, предупреждают попадание кальция внутрь тучных клеток, что ограничивает выход медиаторов. Повышают чувствительность -адренорецепторов Препятствуют раскрытию кальциевых каналов, предупреждают попадание кальция внутрь тучных клеток, что ограничивает выход медиаторов. Повышают чувствительность -адренорецепторов

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Стабилизаторы мембран тучных клеток n n Предупреждают отек слизистой бронхов n n Ликвидируют отек бронхов n n Не устраняют бронхоспазм n n Эффект увеличивается, если бронхоспазм предварительно снят бета-миметиками n n Можно сочетать со всеми препаратами для лечения СБО n n Предупреждают отек слизистой бронхов n n Ликвидируют отек бронхов n n Не устраняют бронхоспазм n n Эффект увеличивается, если бронхоспазм предварительно снят бета-миметиками n n Можно сочетать со всеми препаратами для лечения СБО

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Стабилизаторы мембран тучных клеток Недокромил натрия (тайлед) Кетотифен (задитен) - обладает гистаминолитической активностью Кислота кромоглициевая – Кромитал, аэр.

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Стабилизаторы мембран тучных клеток n n Обладает антигистаминной активностью n n Оказывает седативное действие n n Усиливает эффект седативных средств n n Обладает антигистаминной активностью n n Оказывает седативное действие n n Усиливает эффект седативных средств n n В 10 раз выше противовоспалительная активность n n Эффективен во всех возрастных группах n n Эффект более быстрый (через 5-7 дней) n n Снижает потребность в ГК n n В 10 раз выше противовоспалительная активность n n Эффективен во всех возрастных группах n n Эффект более быстрый (через 5-7 дней) n n Снижает потребность в ГК

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Стабилизаторы мембран тучных клеток Эффект следует оценивать через 6-10 недель Критерии эффективности n n Общее состояние больного n n Частота приступов n n Требуемая доза ГК Эффект следует оценивать через 6-10 недель Критерии эффективности n n Общее состояние больного n n Частота приступов n n Требуемая доза ГК Нежелательные эффекты n n Кашель, осиплость голоса (после ингаляции выпить молоко) n n Бронхоспазм (до ингаляции – бета-миметики) n n Аллергические реакции Нежелательные эффекты n n Кашель, осиплость голоса (после ингаляции выпить молоко) n n Бронхоспазм (до ингаляции – бета-миметики) n n Аллергические реакции

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Системы доставки препаратов в дыхательные пути Дозированные аэрозольные ингаляторы Со спейсером, камерой «Легкое дыхание» (наличие пустотелой емкости между ингалятором и полостью рта) (синхронизация нажатия клапана и вдоха)

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Системы доставки препаратов в дыхательные пути Порошковые ингаляторы Спинхайлер, турбохайлер, дискхайлер (наличие пустотелой емкости между ингалятором и полостью рта; распыление порошка)

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Системы доставки препаратов в дыхательные пути Небулайзер (устройство, преобразующее раствор или суспензию в аэрозоль) Ультразвуковой ингалятор

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Литература Клиническая фармакология n Антибактериальные средства ( пенициллины, цефало- спорины, макролиды, карбапенемы, респираторные фтор- хинолоны). Том II. - С , , , n Ликвидация бронхообструкции : β-адреномиметики, М-холинолитики, метилксантины. Том I. - С , n Улучшение дренажной функции бронхов : муколитики, отхаркивающие средства рефлекторного и резорбтивного действия. Том I. - С n Профилактика приступов удушья: глюкокортикоиды (ингаляционные), стабилизаторы мембран тучных клеток. Том I. - С ,

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой Литература n Основная – Державний формуляр лікарських засобів. Вип. третій. К с. – Клиническая фармакология : учеб. для студ. вузов : в 2 т. / С.В. Налетов, И.А. Зупанец, Т.Д. Бахтеева и др. ; под ред. И.А. Зупанца, С.В. Налетова, А.П. Викторова. Харьков : Изд-во НФаУ : Золотые страницы, Т.1. С. 390–441; Т.2. С. 163–440. – Клінічна фармакологія : підручник / за ред. О.Я. Бабака, О.М. Біловола, І.С. Чекмана. К. : Медицина, С. 395–432, 443–461, 568–572, 708–721. – ОТС ТМ : ответственное самолечение / Под ред. И.А. Зупанца, И.С. Чекмана. 6-е изд., перераб. и доп. Киев : Фармацевт Практик, С. 39–61. – Фармацевтическая опека : атлас / И.А. Зупанец, В.П. Черных, С.Б. Попов и др. ; под ред. И.А. Зупанца, В.П. Черныха. 2-е изд., перераб. Киев : Фармацевт Практик, С. 31–34, 67-70, – Фармацевтическая опека : курс лекций для провизоров и семейных врачей / И.А. Зупанец, В.П. Черных, С.Б. Попов и др. ; под ред. В.П. Черных, И.А. Зупанца. Харьков : Фармитэк, С. 55–136. n Дополнительная – Деримедведь Л.В., Перцев И.М., Шуванова Е.В., Зупанец И.А. Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии. Х.: Мегаполис, с. – Клиническая фармакология : учеб. / под ред. В.Г. Кукеса. – 4-е изд., перераб. и доп. – М. : ГЭОТАР-Медиа, – 1056 с. – Михайлов И.Б. Клиническая фармакология. – С.-Пб.: Фолиант, – 520 с. – Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания: Рук. для практикующих врачей // А.Г. Чучалин, С.Н. Авдеев, В.В. Архипов, С.Л. Бабак и др.; Под общ. ред. А.Г. Чучалина. М. : Литтерра, с. (Рациональная фармакотерапия: Сер. рук. для практикующих врачей; Т. 5). – Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств /Под ред. И.М. Перцева, И.А. Зупанца. – Х.: Изд- во НФАУ, – Т.1. – 464 с.; Т.2. – 448 с.

Национальный фармацевтический университет Кафедра клинической фармакологии с фармацевтической опекой