Патофизиология печени. Презентация к лекции Доцент Караогланова Татьяна Эдуардовна уч.год Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра патофизиологии

План лекции 1. Определение понятия печеночно-клеточной недостаточности. 2. Типовые патогенетические пути нарушения функции печени. 3. Этиология и патогенез печеночно-клеточной недостаточности. 4. Типовые формы патологии печени. 5.Клинико-лабораторные синдромы печеночно- клеточной недостаточности. 6.Желтухи: причины, механизмы и проявления.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ патологическое состояние, характеризующееся нарушениями одной, нескольких или всех функций печени.

ТИПОВЫЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ЗВЕНЬЯ ТОТАЛЬНОЙ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ НАРУШЕНИЕ СИТЕМНОГО ИЛИ ВНУТРИПЕЧЕНОЧНОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ ПРЯМОЕ ПОРАЖЕНИЕ ГЕПАТОЦИТОВ НАРУШЕНИЕ ОТТОКА ЖЕЛЧИ

Виды печеночной недостаточности: Абсолютная (эндогенная) форма прямое поражение гепатоцитов (дистрофия или некроз) разрушение значительного количества гепатоцитов (острый или хронический гепатит, гепатоз, цирроз и т.д.) Относительная (экзогенная) форма кишечная аутоинтоксикация значительный транспорт токсичных продуктов полостного пищеварения, поступающих из портальной вены в общий кровоток, минуя печень при портальной гипертензии.

Этиологические факторы патологии печени Инфекционные агенты гепатотропные вирусы (A,B,C,D,E,F,G,TTV*…) Острая и хроническая алкогольная интоксикации Гепатотоксические вещества-ксенобиотики Повреждение при включении ИКС Паразитарные, опухолевые поражения печени Нарушение оттока желчи Нарушение кровоснабжения, длительный венозный застой в печени (гипоксия гепатоцитов) Наследственные нарушения метаболизма TTV* - transfusion-transmitted-virus

Патогенез повреждения гепатоцитов Вирусное поражение печени Прямое повреждение лимфоцитами цитолитическое действие цитопатическое действие Иммунопосредованное повреждение активация резидентских макрофагов, индукция специфическогоТ- и/или В-иммунного ответа активация цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ-CD8+) и Т гзт - CD4+ активация гуморального иммунного ответа (Ig M,G) высвобождение мембранного липопротеина при воздействии вируса + генетический дефект ИКС ( Тs) Ig M,G – маркеры аутоиммунного гепатита Индукция избыточного апоптоза гепатоцитов цитотоксическими лимфоцитами инфицированных клеток вирусными белками (Х-белок гепатита В, core-белок вируса гепатита С) повышение чувствительности инфицированных гепатоцитов к цитокинам

Патогенез повреждения гепатоцитов Повреждение гепатоцитов токсическими агентами Прямое повреждение (яд бледной поганки) Повреждение метаболитами ксенобиотиков (тетрациклин, салицилаты, этанол) Повреждающее действие этанола Задержка ацетальдегидом белка и воды (баллонная дистрофия) Усиление перекисного окисления липидов Нарушение функции митохондрий Подавление репарации ДНК и активация апоптоза Активация системы комплемента и стимуляция продукции супероксида нейтрофилами Повреждение при включении ИКС (ЛС и метаболиты как гаптены)

Типовые формы патологии печени Гепатиты по этиологии Вирусные Алкогольные Лекарственные Аутоиммунные по течению Фульминантные Острые Хронические клинико-морфологические формы Острый вирусный гепатит Циклическая желтушная Безжелтушная (80% гепатит С, 70% гепатит В) Субклиническая Молниеносная (с массивным некрозом) Хронический гепатит -Вирусный - Метаболический -Неспецифический -Лекарственный - Алкогольный -Вторичный билиарный -Токсический - Идиопатический (аутоимм.) Циррозы печени по этиологии Вирусные Алкогольные Лекарственные Аутоиммунные Токсические Кардиальные Вследствие внутрипеченочного холестаза по происхождению приобретенный - Токсический (алкогольный) - Инфекционный -Билиарный (с поражением внутри-и внепеченочных желчных протоков) -Обменно-алиментарный -Дисциркуляторный (при застойной сердечной нед-сти) -Смешанный наследственный -Гемохроматоз -Болезнь Вильсона-Коновалова -Недостаточность α -антитрипсина

Виды печеночно-клеточной недостаточности Острая печеночная недостаточность – синдром, связанный с массивным некрозом гепатоцитов: фульминантная форма острого вирусного или токсического гепатита острый гепатоз беременных синдром Рея (энцефалопатия с отеком мозга и жировой инфильтрацией печени) Хроническая печеночная недостаточность – синдром, развивающийся при хронических заболеваниях инфекционной и неинфекционной этиологии: малая печеночная недостаточность – гепато депрессивный синдром большая печеночная недостаточность – гепатаргия (+ печеночная энцефалопатия)

Некоторые клинические формы парциальной печеночной недостаточности обусловленные мембранопатиями : * III тип гиперлипидемии (АР дефект апо-Е рецепторов) * синдром Жильбера I (АД ) * синдром Дабина-Джонсона, Ротора (АР) обусловленные ферментопатиями: * гликогеноз I типа ( болезнь Гирке) (АР) * IIа тип гиперлипидемии (АД дефицит/дефект апо - В100) * синдром дефицита -антитрипсина (АР) * синдром Криглера-Найяра (АР) * гемофилии (Х-рец) * фенилпировиноградная олигофрения (АР) АР - аутосомно-рецессивный тип наследования АД -аутосомно-доминантный тип наследования

Основные клинико-лабораторные синдромы печеночно- клеточной недостаточности Астеновегетативный синдром Синдром лихорадки Синдром желтухи (при билиарном циррозе всегда!) Синдром эндокринных расстройств снижение либидо, атрофия тести, бесплодие, гинекомастия атрофия молочных желез, матки, нарушение менструального цикла сахарный диабет вторичный альдостеронизм Синдром нарушения гемодинамики (отечно-асцитический синдром) Fetor hepaticis (метилмеркаптан) Кожный зуд «Печеночные знаки» гиперпигментация печеночные пигментные пятна Гиперкератоз, ксантоматоз слайдеры пальмарная эритема Синдром геморрагического диатеза дефицит I, II, V, VII, IX, X неадекватная абсорбция вит.К фибринолитической системы тромбоцитопения Лабораторные показатели содержания альбумина ! уровень холестерина содержание билирубина активности аминотрансфераз накопление фенола, аммиака Портальная гипертензия Надпеченочная - затруднение венозного оттока от печени Внутрипеченочная Подпеченочные спленомегалия, гиперспленизм, асцит, портокавальный шунт

Основные механизмы развития асцита при циррозе печени ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ УМЕНЬШЕНИЕ ДЕСТРУКЦИИ АЛЬДОСТЕРОНА В ПЕЧЕНИ СНИЖЕНИЕ СИНТЕЗА АЛЬБУМИНОВ НАРУШЕНИЕ ПОРТАЛЬНОГО ОТТОКА КРОВИ УСИЛЕНИЕ ЛИМФООБРАЗО- ВАНИЯ ПОРТАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ СНИЖЕНИЕ ОНКОТИЧЕСКО ГО ДАВЛЕНИЯ КРОВИ ГИПЕРАЛЬДОСТЕРО- НИЗМ ДЕПОНИРОВАНИЕ КРОВИ В ПОРТАЛЬНОЙ СИСТЕМЕ ВЫХОД ЛИМФЫ ЧЕРЕЗ ГЛИССОНОВУ КАПСУЛУ В БРЮШНУЮ ПОЛОСТЬ АСЦИТ СНИЖЕНИЕ ОЦК: АКТИВАЦИЯ РААС ЗАДЕРЖКА Na и Н О

Желтуха (icterus) Симптомокомплекс, характеризующийся желтой окраской кожи, склер, более глубоко расположенных тканей и сопровождающийся повышенной концентрацией желчных компонентов в сыворотке крови и в некоторых биологических жидкостях

Виды желтух 1. НАДПЕЧЕНОЧНЫЕ /гемолитические/ формы: наследственная, приобретенная 2. ПЕЧЕНОЧНЫЕ формы: печеночно-клеточная, энзимопатическая 3. ПОДПЕЧЕНОЧНЫЕ /обтурационные/

Печеночноклеточная желтуха I II III IV Захват непрямого билирубина гепатоцитами Инактивация уробилиногена, поступающего в гепатоцит по v. porta Экскреция прямого билирубина из гепатоцита в желчные протоки Образование прямого билирубина в ЭПР Конъюгация (глюкуронизация) билирубина в гепатоците IV III I II Последовательность расстройств пигментного обмена в гепатоците

Энзимопатические желтухи

Виды синдрома холестаза По первичному патогенетическому звену: o Нарушение желчеобразования o Нарушение секреции желчи всех ее компонентов только желчных кислот (диссоциированная форма, без желтухи) o Нарушение дуктулярного тока желчи o Нарушение каникулярного тока желчи o Нарушение поступления желчи в дуоденум По степени нарушения оттока желчи: o Частичный холестаз Функциональный – снижение канальцевого тока желчи Накопление желчи в дуктуло-канакулярном секторе o Полный холестаз По уровню первичного поражения печени: o Внепеченочный холестаз o Внутрипеченочный холестаз

Проявления печеночной недостаточности при холестазе Нарушение поступления желчи в дуоденум (синдром ахолии) Нарушение полостного пищеварения, прежде всего – расщепления жиров Нарушение всасывания жирных кислот и жирорастворимых витаминов Стеаторея Авитаминоз АДЕК Нарушение моторики кишечника Дисбактериоз Метеоризм Ахоличный стул Диффузия желчи в кровь (синдром холемии) Желтуха Кожный зуд Гиперхолестеринемия Сердечно-сосудистые нарушения Артериальная гипотензия Брадикардия Нарушение проводимости Анемия Геморрагии Неврологические нарушения Заторможенность Снижение сухожильных рефлексов Энцефалопатии (особенно при гепатоцеллюлярной форме)

Основные причины и механизмы развития клинических проявлений печеночно-клеточной недостаточности и комы Дефицит про- и антикоагулянтов Повышение проницаемости мембраны Повреждение гепатоцитов Метаболический ацидоз Ослабление биоокисления Острый вирусный гепатит, гепатотропные яды, шоковая почка и др. ДВС-синдром Отек мозга Церебральная интоксикация Падение мозгового кровотока Респираторный алкалоз Энергетическая необеспеченность мозга Интоксикация: производными аммония; низкомолекулярными жирными кислотами; ложными медиаторами; непрямым билирубином; лактатом, пируватом Гипоксия мозга Расход АТФ на связывание аммонийных соединений Снижение потребления мозгом глюкозы и О Гипогликемия Печеночная кома Нарушение системной гемодинамики

Патогенез печеночной энцефалопатии и комы I Теория токсического действия аммиака Несостоятельность орнитинового цикла (85%) Несостоятельность глютаматсинтетазы Повышенная проницаемость гематоэнцефалического барьера для NH II Теория ложных нейротрансмиттеров концентрации а/к с разветвленной цепью (валин, лейцин,изолейцин) концентрации ароматических а/к усиленный транспорт в мозг синтеза дофамина и норадреналина + ложные нейромедиаторы (октопамин, β-фенилэтиламин..) III Теория усиленной ГАМКергической передачи Нарушение клиренса ингибирующее действие на нейроны