Биофармацевтические исследования in vivo и in vitro в разработке воспроизведенных ЛС: оценка причин возможной неэквивалентности препаратов сентября 2014 г Шохин И.Е., к.фарм.н, зав. отделом разработки ЛС НИИ Фармации, гл. ред. научно-производственного журнала «Разработка и регистрация лекарственных средств», ГБОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России Научно-исследовательский институт фармации 3-й международный аналитический симпозиум "Аналитическая оценка активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов: от молекулы до готового продукта"

15 апреля 2014 г Список Стратегически значимых ЛС ГБОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России Научно-исследовательский институт фармации утвержден Распоряжением Правительства Российской Федерации от 6 июля 2010 г. N 1141-р 57 лекарственных средств химико-фармацевтические и биотехнологические препараты для лечения социально значимых заболеваний производство должно быть налажено к 2014 г

15 апреля 2014 г Руководство по экспертизе лекарственных средств ГБОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России Научно-исследовательский институт фармации Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том I. М.: Гриф и К, с. Рекомендовано ученым советом ФГБУ «НЦ ЭСМП» Минздрава России 20 декабря 2012 г Начало официальной продажи издания – апрель 2013 г Основной рекомендательный документ по экспертизе ЛС в России

15 апреля 2014 г Руководство по экспертизе лекарственных средств ГБОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России Научно-исследовательский институт фармации Глава 7 «Изучение биоэквивалентности воспроизведенных лекарственных средств» Рекомендации по проведению биоэквивалентности сходны с таковыми, предъявляемые действующим Руководством ЕМА Впервые в России в официальном документе, регламентирующем исследования БЭ, появился термин «валидация»

15 апреля 2014 г Руководство по экспертизе лекарственных средств ГБОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России Научно-исследовательский институт фармации Впервые в России в официальном документе Минздрава регламентируется проведение ТСКР в нескольких средах растворения 3 среды растворения (1,2, 4,5, 6,8) + среда растворения согласно НД на препарат Фактически, объединены требования ЕМА к проведению ТСКР и Методических указаний 2008 г

15 апреля 2014 г Руководство по экспертизе лекарственных средств ГБОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России Научно-исследовательский институт фармации Исследуется 12 единиц лекарственных средств вместо 6 – более достоверные результаты для высоковариабельных препаратов (клопидогрель и т.д.) Объем работ лаборатории при проведении ТСКР по новым требованиям возрастает в 6 (если среда согласно НД совпадает с одной из трех сред) или 8 раз (если среда не совпадает)

15 апреля 2014 г Биофармацевтические исследования на стадии разработки ЛС ГБОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России Научно-исследовательский институт фармации Фармацевтическая разработка дженериков в твердых дозированных ЛФ должна включать в себя: оценка класса АФС по БКС разработка методики для теста «Растворение» по принципам QbD детальное изучения профиля растворения в различных средах предиктивное/био релевантное растворение PBPK-моделирование …

15 апреля 2014 г Биофармацевтические исследования на стадии разработки ЛС ГБОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России Научно-исследовательский институт фармации В то же время, иногда среди биофармацевтических исследований на стадии разработки дженериков в твердых ЛФ включены только: разработка методики для теста «Растворение» основана преимущественно на методике для оригинального ЛС изучение профиля растворения проводится формально, в среде контроля качества не проводится предиктивное/био релевантное растворение/PBPK-моделирование …

15 апреля 2014 г Современные биофармацевтические исследования НИИ Фармации ГБОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России Научно-исследовательский институт фармации Пример 1: Выполнение НИР с использованием методов in vitro и in vivo на стадии разработки ЛС Пример 2: исследование сравнительной кинетики растворения двухкомпонентного ЛС с последующим определением методом UPLC (трансфер методики HPLC – UPLC)

15 апреля 2014 г Современные биофармацевтические исследования НИИ Фармации ГБОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России Научно-исследовательский институт фармации Никакая конфиденциальная информация (фирмы- производители ЛС, торговые название препаратов, МНН) не приводится в примерах данной презентации

15 апреля 2014 г Пример 1 ГБОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России Научно-исследовательский институт фармации разработан препарат-дженерик, ЛФ – суппозитории АФС – НПВС, 2 класс БКС, включен в Перечень ЖПВЛП соответствует нормам НД, но в НД (согласно действующим требованиям) отсутствует показатель «Растворение» пилотное перекрестное исследование БЭ аналитический метод – ВЭЖХ-УФ (Agilent 1290, ПКО 40 нг/мл)

15 апреля 2014 г ВЭЖХ Agilent Infinity 1290 ГБОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России Научно-исследовательский институт фармации

15 апреля 2014 г Типичная хроматограмма, 800 нг/мл ГБОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России Научно-исследовательский институт фармации

15 апреля 2014 г ГБОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России Научно-исследовательский институт фармации результаты исследования – препараты неэквивалентны по основным фармакокинетическим параметрам (С max и AUC), различия в средних значениях данных параметров для препарата сравнения выше в 2 раза Пример 1

15 апреля 2014 г ГБОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России Научно-исследовательский институт фармации препараты неэквивалентны по C max, AUC 0-t, и C max / AUC 0-t

15 апреля 2014 г Корректирующие действия ГБОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России Научно-исследовательский институт фармации ТСКР для исследуемых препаратов (ERWEKA DT 700) «суппозиторная корзинка», 80 об/мин среда растворения – фосфатный буферный раствор pH 7,5, 500 мл (моделируется rectum). временные точки отбора проб: 5 мин, 15 мин, 30 мин, 45 мин, 60 мин, 75 мин, 90 мин, 105 мин, 120 мин Количественное определение: УФ- спектрофотометрия, 360 нм (Cary 60)

15 апреля 2014 г Прибор для теста «Растворение» ERWEKA DT 700 ГБОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России Научно-исследовательский институт фармации

15 апреля 2014 г УФ-ВИД спектрофотометр Cary 60 ГБОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России Научно-исследовательский институт фармации

15 апреля 2014 г УФ-спектр действующего вещества ГБОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России Научно-исследовательский институт фармации

15 апреля 2014 г Результаты исследования ГБОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России Научно-исследовательский институт фармации профиль растворения исследуемых ЛС неэквивалентен для препарата-оригинатора наблюдается профиль растворения, исследуемый препарат не высвобождается в среду растворения

15 апреля 2014 г ГБОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России Научно-исследовательский институт фармации

15 апреля 2014 г Корректирующие действия ГБОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России Научно-исследовательский институт фармации рекомендации разработчику – «переделать» препарат (технология производства, смена суппозиторной основы и т.д.) было разработано 4 различных состава лекарственной формы и передано на исследование сравнительной кинетики растворения

15 апреля 2014 г ГБОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России Научно-исследовательский институт фармации

15 апреля 2014 г Результаты ТСКР – новый состав ГБОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России Научно-исследовательский институт фармации f2 = 63, кинетика эквивалентна

15 апреля 2014 г Исследование БЭ – новый состав ГБОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России Научно-исследовательский институт фармации Препараты био эквивалентны по C max, AUC 0-t, C max / AUC 0-t

15 апреля 2014 г Пример 2 ГБОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России Научно-исследовательский институт фармации ТСКР для комбинированного антиретровирусного препарата согласно «Руководству по экспертизе ЛС» 3 среды растворения: 0,1 M HCl; pH 4,5; pH 6,8 среда по НД: 0,1 M HCl Объем среды растворения – 900 мл Временные точки отбора проб: 10 мин, 15 мин, 20 мин, 30 мин, 45 мин Количественное определение: ВЭЖХ

15 апреля 2014 г Хроматографические условия: ВЭЖХ ГБОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России Научно-исследовательский институт фармации Колонка: 150 х 4,6 мм Waters C18 Atlantis ® T3 5 мкм, температура колонки: 35 ± 2 °С Объем пробы: 10 мкл Скорость потока: 2,1 мл/мин Подвижная фаза: буферный раствор pH 3,5: метанол, градиентное элюирование Детектор: УФ, 275 нм Время хроматографирования: 15 мин. Время удерживания компонента 1: около 5 мин. Время удерживания пика компонента 2: около 9 мин.

15 апреля 2014 г ВЭЖХ Agilent Infinity 1260 ГБОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России Научно-исследовательский институт фармации

15 апреля 2014 г Типичная хроматограмма ГБОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России Научно-исследовательский институт фармации

15 апреля 2014 г Пример 2 ГБОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России Научно-исследовательский институт фармации ТСКР для комбинированного антиретровирусного препарата согласно «Руководству по экспертизе ЛС»: исследования препаратов Т и R проводятся параллельно Общее кол-во проб для 1 среды растворения: 12 х 2 х 5 = 120 проб, время анализа 120 х 15 / 60 = 30 ч Пробы стабильны в течение суток

15 апреля 2014 г Хроматографические условия: трансфер на UPLC ГБОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России Научно-исследовательский институт фармации Колонка: 75 х 4,6 мм Zorbax Eclipse Plus C18, 3,5 мкм, температура колонки: 30 °С Объем пробы: 1 мкл Скорость потока: 1,5 мл/мин Подвижная фаза: буферный раствор pH 3,5: метанол 1:1 (изократическое элюирование) Детектор: УФ, 275 нм Время хроматографирования: 6 мин. Время удерживания компонента 1: около 1,3 мин. Время удерживания пика компонента 2: около 4 мин.

15 апреля 2014 г Типичная хроматограмма ГБОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России Научно-исследовательский институт фармации

15 апреля 2014 г Пример 2 ГБОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России Научно-исследовательский институт фармации Общее кол-во проб для 1 среды растворения: 12 х 2 х 5 = 120 проб, время анализа 120 х 6 / 60 = 12 ч Требования к стабильности и дизайну исследования соблюдаются

15 апреля 2014 г Отдел разработки ЛС НИИ Фармации – лаборатория фармакокинетики

15 апреля 2014 г Отдел разработки ЛС НИИ Фармации – лаборатория фармакокинетики

15 апреля 2014 г СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ! ГБОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России Научно- исследовательский институт фармации